梅玉華，李杰，任澎

·論著·

第二代冷凍球囊消融治療心房顫動的有效性與安全性的Meta分析

梅玉華1，李杰2，任澎2

目的 系統(tǒng)評價第二代冷凍球囊消融（G2）治療心房顫動的有效性和安全性。方法 在中國學術期刊全文數據庫（CNKI，1997～2015.4）、萬方數據庫（1989～2015.4）、EMBASE （1974～2015.4）、PUBMED（1966～2015.4）、MEDLINE（1966～2015.4）及The Cochrane Library （1989～2015.4）檢索有關第二代冷凍球囊與射頻消融治療心房顫動的病例對照研究，觀察組即G2組應用第二代冷凍球囊消融，對照組即射頻消融（RF）組應用冷鹽水灌注導管射頻消融。G2組相對于RF組在肺靜脈隔離成功率、術后12個月房顫未復發(fā)率比值比（OR）為有效性及兩組手術X線曝光時間（min）、手術時間（min）2個方面的加權均數差（WMD）、手術主要并發(fā)癥發(fā)生率的比值比（OR）為安全性指標進行Meta 分析。結果 共納入5項臨床對照試驗，包括2049例患者，其中G2組1117例，RF組932例。分析結果顯示，在心房顫動消融治療中，G2組相對于RF組在肺靜脈隔離成功率更高（OR=2.54，95％CI：1.31～4.89，P=0.005，I2=0％），G2組術后12個月房顫未復發(fā)率與RF組無顯著差異（OR=0.71，95％CI：0.44～1.16，P=0.17，I2=67％），G2組手術主要并發(fā)癥發(fā)生率與RF組無顯著差異（OR=2.73，95％CI：1.00～7.46，P=0.05，I2=72％），G2組手術X線曝光時間與RF組無顯著差異（WMD=0.72，95％CI：-4.50～5.95，P=0.79，I2=96％），G2組手術時間與RF組無顯著差異（WMD=-20.37，95％CI：-48.92～8.18，P=0.16，I2=97％）。結論 第二代冷凍球囊和冷鹽水灌注導管射頻消融治療心房顫動有效性與安全性相似。

心房顫動；第二代冷凍球囊消融；射頻消融；Meta分析

1　材料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究設計類型 納入回顧性病例對照研究，以英文或中文發(fā)表，排除綜述、個案報道、病例系列。

1.1.2研究對象 至少口服Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物其中一種治療效果不佳的房顫患者，符合2014美國房顫管理指南［5］規(guī)定的診斷標準及房顫介入治療指征。排除對象：診斷不明者、動物試驗、交叉試驗、有房顫消融手術病史者。對研究樣本重疊者納入信息最全面的研究，避免重復分析。

1.1.3干預措施 ①第二代冷凍球囊組（為觀察組）：采用冷凍球囊技術進行房顫消融。②射頻消融組（RF組為對照組）：采用在三維電生理標測系統(tǒng)（Carto，強生公司）指導下應用冷鹽水灌注消融行雙側肺靜脈消融。

1.1.4指標 至少觀察記錄以下指標中的一項：①肺靜脈隔離成功率；②術后12個月房顫未復發(fā)率（設置3個月空白期）；③手術X線曝光時間；④手術時間；⑤主要并發(fā)癥的發(fā)生率（包括膈神經麻痹、心包積液、心房食管瘺、血栓栓塞、肺靜脈狹窄、腹股溝并發(fā)癥等）。

1.2文獻檢索策略 包括電子數據庫檢索和手工檢索，檢索年限自創(chuàng)刊～2015年4月。使用的外文電子數據庫包括 Pubmed，EMBASE，the Cochrane Library。檢索式包括：①Cryoballoon AND （Radiofrequency OR Radio-frequency）， ②"Balloon Cryoablation" AND （Radiofrequency OR Radiofrequency）， ③Cryothermal AND （Radiofrequency OR Radio-frequency）， ④Second-Generation Cryoballoon AND （"Randomized Controlled Trail" OR "Controlled Clinical Trail"）， ⑤Cryoballoon AND （Comparison OR Comparing）等。使用的中文電子數據庫包括中文科技期刊全文數據庫、中文生物醫(yī)學文獻數據庫、中國知網、萬方數據，中文檢索詞包括：冷凍球囊、第二代冷凍球囊、冷凍消融、射頻消融等。手工檢索：在石河子大學圖書館手工檢索相關期刊及會議記錄，中文文獻中關于第二代冷凍球囊僅有少數個案報道及綜述。

1.3資料提取及文獻質量評價

1.3.1資料提取 由兩位研究者根據納入排除標準獨立進行文獻檢索、質量評價、資料提取，最后交叉核對，若遇到分歧則討論解決或引入第三位研究者的意見解決，提取的資料包括：第一作者、發(fā)表年份、國家、研究設計類型、兩組的病例數、平均年齡、男性患者比例、房顫病史、陣發(fā)房顫患者數、平均左室射血分數、平均左房內徑、冠心病患者數、高血壓患者數、糖尿病患者數、CHA2DS2-Vasc或CHADS2評分，肺靜脈隔離成功病例數、術后12個月房顫復發(fā)例數、主要并發(fā)癥的發(fā)生例數，若遇到資料不完整的情況則進一步聯(lián)系作者。

1.3.2文獻質量評價標準 采用Cochrane非隨機方法小組推薦的NOS評分量表進行評價，評價標準主要涉及研究人群的納入排除、組間可比性和結局的評估，最低為0☆，最高為9☆。

1.4統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析，二分類變量采用比值比（OR） 為療效分析統(tǒng)計量；連續(xù)變量如采用同一測量指標時計算加權均數差 （WMD），否則計算標準化均數差（SMD），各效應量均以95％可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結果間的異質性檢驗采用計算Q統(tǒng)計量及I2值。當各研究結果間有統(tǒng)計學同質性時（P＞0.10，I2＜50％），采用固定效應模型進行Meta分析。如各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性（P≤0.10，I2＞50％），并分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若影響因素過多，不宜用分層方法時，可采用Meta分析回歸。而研究間存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析；如兩組間異質性過大或無法找尋異質性來源時，采用描述性分析。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2　結果

2.1檢索結果 最終入選5篇文獻（文獻篩選流程見圖1），均為英文文獻，共納入研究對象2049例，其中觀察組（G2組，1117例）為應用第二代冷凍球囊導管進行房顫消融，對照組（RF組，932例）為應用冷鹽水灌注導管進行房顫射頻消融。

2.2納入文獻的基本特征及文獻質量評價 對納入的5篇文獻的基本特征如：第一作者、發(fā)表時間、發(fā)表國家、研究對象數量等記錄登記，同時對納入研究的5篇文獻按照采用 Cochrane非隨機方法小組推薦的NOS評分量表進行評價（表1）。

2.3研究對象的一般情況 房顫手術成功率和手術并發(fā)癥發(fā)生率與房顫的類型、房顫發(fā)病時間、心房內徑及是否患有高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭等指標有關，為此對納入的5項研究的研究對象的這些一般情況進行登記（表2）。

2.4統(tǒng)計分析結果

2.4.1肺靜脈隔離成功率的對比 共有5項研究［6-10］記錄了肺靜脈隔離結果，其中3項研究［6，7，9］中兩組的肺靜脈完全隔離率均為100％，無法進行統(tǒng)計量合并。對上述2項研究有統(tǒng)計學同質性，采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果提示，G2組與RF組之間有明顯統(tǒng)計學意義（OR=2.54，95％CI：1.31～4.89，P=0.005，I2=0％）（圖2），第二代冷凍球囊隔離肺靜脈成功率高。由于納入的研究僅有2個，故放棄進行漏斗圖檢測。

圖1　納入研究流程圖

2.4.2房顫術后12個月未復發(fā)率的對比 有5項研究［6-10］記錄了G2組與RF組房顫的復發(fā)率（設置3個月空白期），對上述5項研究有明顯統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果提示，G2組與RF組之間無明顯統(tǒng)計學意義（OR=0.71，95％CI：0.44～1.16，P=0.17，I2=67％）（圖3）。

2.4.3主要并發(fā)癥發(fā)生率的對比 有4項研究［6，7，9，10］記錄了主要并發(fā)癥的發(fā)生率。對上述4項研究有明顯統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果提示，G2組與RF組之間無明顯統(tǒng)計學意義（OR=2.73，95％CI：1.00～7.46，P=0.05，I2=72％）（圖4）。

2.4.4手術X線曝光時間的對比 4項研究［6，7，9，10］對比了G2組與RF組之間的手術X線照射時間（分鐘min），對上述4項研究有明顯統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果提示，G2組與RF組之間無明顯統(tǒng)計學意義（WMD=0.72，95％CI：-4.50～5.95，P=0.79，I2=96％）（圖5）。

2.4.5手術時間對比 4項研究［6，7，9，10］對比了G2組與RF組之間的手術時間（min）。上述4項研究有明顯統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果提示，G2組與RF組之間無明顯統(tǒng)計學意義（WMD=-20.37，95％CI：-48.92～8.18，P=0.16，I2=97％）（圖6）。

表1　納入文獻的基本特征及文獻質量評價

表2　研究對象的一般情況

圖2　G2組與RF組治療心房顫動肺靜脈隔離成功率比較的Meta分析

圖3　G2組與RF組治療心房顫動術后12個月房顫未復發(fā)率比較的Meta分析

圖4　G2組與RF組治療心房顫動主要并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析

圖5　G2組與RF組治療心房顫動手術X線曝光時間比較的Meta分析

圖6　G2組與RF組治療心房顫動手術時間比較的Meta分析

3　討論

近十幾年來，隨著對房顫發(fā)病機制、維持竇性心律、預防血栓栓塞事件以及控制心室率等治療認識的逐漸深入，大量的新技術以及新型藥物應用臨床。目前國內外房顫導管消融有兩大類：射頻消融和冷凍球囊消融。射頻消融治療房顫在1998年應用于臨床，起步早，應用廣泛，然而其手術操作復雜、手術時間長，對手術醫(yī)生操作能力要求高，學習曲線長等特點。近期研究［11］提示，冷凍球囊導管消融是一種可選擇的、有效的房顫治療方法。冷凍球囊利用一氧化二氮在球囊內完成液-氣相轉變，依據Joule-Thompson效應可使內囊溫度下降至約-80℃，從而達到冷凍損傷的效應，隔離肺靜脈。目前冷凍球囊發(fā)展至第二代，自2012年第二代冷凍球囊上市后，國外一些研究［12-14］驗證了采用第二代球囊冷凍消融的有效性和安全性。第二代冷凍球囊比第一代冷凍球囊消融治療心房顫動中有其獨特的優(yōu)勢［12，13，15］：①第二代球囊提高了肺靜脈隔離成功率；②縮短了手術X線曝光時間及手術時間；③ 提高術后1年房顫未復發(fā)率。雖然第二代冷凍球囊技術在理論上有不少優(yōu)點，相關研究［16，17］也證實了冷凍球囊的有效性和安全性，但由于其臨床開展晚，大多數臨床工作者對其了解不深，但呼聲很高，理論優(yōu)勢很大。

通過數據處理，在兩者有效性指標方面：納入肺靜脈隔離成功率研究的5項研究， Meta分析結果提示G2組的房顫肺靜脈隔離成功率較RF組高，有統(tǒng)計學意義；納入房顫術后12個月未復發(fā)率的5項研究，Meta分析結果提示RF組的房顫未復發(fā)率較G2組有上升趨勢。

在兩者安全性指標方面：納入研究的手術X線曝光時間的4項研究間存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行合并后得出的結果顯示RF組的 X線照射時間較G2組有縮短趨勢；納入研究的手術時間4項研究間存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行合并后得出的結果顯示G2組的手術時間較RF組有縮短趨勢；納入房顫術后主要并發(fā)癥的發(fā)生率研究的4項研究， Meta分析結果提示G2組的房顫主要并發(fā)癥的發(fā)生率較RF組有上升趨勢。圓形的冷凍球囊可以與肺靜脈口形成環(huán)形貼合，肺靜脈消融可以在單一步驟內完成，理論上能在一定程度上降低手術耗時，減少X線照射量，同時對于新手來說更容易學習。研究［18］提示，與射頻消融相比，冷凍能量形成的疤痕有內膜面完整、血栓較少、纖維化邊界清晰等特點。但有些結果如手術時間和肺靜脈隔離成功率符合研究報道的理論優(yōu)勢，大部分結果如：手術X線曝光時間、主要并發(fā)癥發(fā)生率和術后12個月房顫未復發(fā)率與報道的理論優(yōu)勢不符。我們分析原因可能存在：①患者肺靜脈解剖變異、心房內徑大小、第二代冷凍球囊開展時間短，手術醫(yī)師手術熟練程度及納入的研究數與病例數較少有關。②由于并非所有入選的研究都對所有終點事件作了記錄，導致某些終點指標只有2個研究的數據能用于最后的分析，且由于樣本量的限制，其論證強度可能受到影響。由于提取了各入選的研究的原始數據進行分析，無法校正原始研究中存在的統(tǒng)計學不足和數據不合理以及潛在的混雜因素，如國家、年齡、性別等。③由于納入的研究均為非隨機對照試驗，選擇偏倚難以避免，納入的文獻均為英文文獻，可能存在語言偏倚，可能對結果的可靠性造成一定的影響。本次Meta 分析研究結果表明，在房顫治療中，第二代冷凍球囊技術和射頻消融術有效性、安全性相似，除肺靜脈隔離成功率外，其余指標無統(tǒng)計學意義，但仍存在一些問題，有待進一步研究和改進。此結論的可靠性受限于入選研究的數量和質量，未來仍需更多大樣本、高質量、長期隨訪的隨機對照試驗對其進行驗證。

本次研究的局限性：①納入文獻質量不高，均為非隨機對照試驗。②納入研究試驗數量少，部分研究樣本量少，5個試驗共納入患者2049例，得出的結果存在一定的不穩(wěn)定性。③納入研究的指標大部分存在異質性，由于試驗太少，未行亞組分析，可能影響系統(tǒng)評價的可靠性。

［1］ Prystowsky EN，Benson DW JR，Fuster V，et al. Management of patients with atrialfibrillationa statement for healthcare professionals， from the subcommittee on electrocardiography and electrophysiology［J］. Circulation，1996，93（6）：1262-77.

［2］ Haissagucrre M，Jais P，Shah D，et al. Spontaneous intiated by ectopic beats originating in the pulmonary veins［J］. N Earl J Med，1998，3（39）：659-66.

［3］ 黃從新，張澍，馬長生，等. 心房顫動：目前的認識和治療建議［J］.中華心律失常學雜志，2012，16（5）：246-89.

［4］ 李毅剛，歐陽非凡，陸尚彪，等. 電解剖系統(tǒng)引導下環(huán)肺靜脈線性消融隔離肺靜脈治療心房顫動［J］. 中華心律失常學雜志，2005，9（4）：277-82.

［5］ January CT，Samuel WL，Alpert JS，et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society： Executive summary［J］. J Am Coll Cardiol，2014，64（21）：2246-80.

［6］ Ciconte G，Baltogiannis G，Asmundis C，et al. Circumferential pulmonary vein isolation as index procedure for persistent atrial fibrillation： a comparison between radiofrequency catheter ablation and secondgeneration cryoballoon ablation［J］. Europace，2015，17（4）：559-65.

［7］ Jourda F，Providencia R，Marijon E，et al. Contact-force guided radiofrequency vs. second-generation balloon cryotherapy for pulmonary vein isolation in patients with paroxysmal atrial fibrillation-a prospective evaluation［J］. Europace，2015，17（2）：225-31.

［8］ Juliá J，Chierchia GB，de Asmundis C，et al. Regular atrial tachycardias following pulmonary vein isolation for paroxysmal atrial fibrillation： a retrospective comparison between the cryoballoon and conventional focal tip radiofrequency techniques［J］. Interv Card Electrophysiol，2015，42（2）：161-9.

［9］ Squara F，Zhao A，Marijon E，et al. Comparison between radiofrequency with contact force-sensing and second-generation cryoballoon for paroxysmal atrial fibrillation catheter ablation： a multicentre European evaluation［J］. Europace，2015，17（5）：718-24.

［10］ Aryana A，Singh SM，Kowalski M，et al. Acute and Long-Term Outcomes of Catheter Ablation of Atrial Fibrillation Using the Second-Generation Cryoballoon versus Open-Irrigated Radiofrequency： A Multicenter Experience［J］. J Cardiovasc Electrop hysiol，2013，52（52）： 2478-83.

［11］ Packer DL，Kowal RC，Wheelan KR，et al. Cryoballon ablation of pulmonary veins for paroxysmal atrial fibrillation：first results of the North American Arctic Front（STOF AF）pivotal trial ［J］. J Am Coll Cardiol，2013，61（16）：1713-23.

［12］ Furnkranz A，Bordignon S，Schmidt B，et al. Improved procedural efficacy of pulmonary vein isolation using the novel second-generation cryoballoon［J］. J Cardiovasc Electrophysiol，2012，24（5）：492-7.

［13］ Martins RP，Hamon D，Cesari O，et al. Safety and efficacy of a Second-generation cryoballoon in the ablation of paroxysmal atrial fibrillation［J］. Heart Rhythm，2014，11（3）：386-93.

［14］ Furnkranz A，Bordignon S，Dugo D，et al. Improved 1-Year clinical success rate of pulmonary vein isolation with the second-generation cryoballoon in patients with paroxysmal atrial fibrillation［J］. J Cardiovasc Electrophysiol，2014，25（8）：840-4.

［15］ Chierchia GB，Di Giovanni G，Sieira-Moret J，et al. Initial experience of three-minute freeze cycles using the second-generation cryoballoon ablation： acute and short-term procedural outcomes［J］. J Interv Card Electrophysiol，2014，39（2）：145-51.

［16］ Kuhne M，Schaer B，Ammann P，et al. Cryoballoon ablation for pulmonary vein isolation in patients with paroxysmal atrial fibrillation［J］. Swiss Med Wkly，2010，140（15-16）：214-21.

［17］ Kojodjojo P，O'Neill MD，Lim PB，et al. Pulmonary venous isolation by antral ablation with a large cryoballoon for treatment of paroxysmal and persistent atrial fibrillation：medium-term outcomes and nonrandomised comparison with pulmonary venous insolation by radiofrequency ablation［J］. Heart，2010，96（17）：1379-84.

［18］ Khairy P，Chauvel P，Lehmann J，et al. Lower incidence of thrombus formation with cryoenergy versus radiofrequency catheter ablation［J］. Circulation，2003，107（15）：2045-50.

本文編輯：張超，姚雪莉

Efficacy and safety of second-generation of cryoballoon radiofrequency ablation in treatment of atrial fibrillation： a Meta-analysis

MEI Yu-hua*， LI Jie， REN Peng. *School of Medicine， Shihezi University， Shihezi 832000， China.

REN Peng， E-mail： renpengcvd@126.com

Objective To review systematically the efficacy and safety of second-generation of cryoballoon radiofrequency ablation （G2） in treatment of atrial fibrillation （AF）. Methods The databases of CNKI （1997～2015.4），WanFang Database （1989～2015.4）， EMbase （1974～2015.4）， PubMed （1966～2015.4）， MedLine （1966～2015.4）and Cochrane Library （1989～2015.4） were retrieved for collecting case control studies on treatment of AF with G2. The observation group was treated with G2 and control group was treated with cold saline water perfusion catheter radiofrequency ablation （RF）. The odds ratio （OR） of success rate of pulmonary vein isolation and AF non-recurrent rate 12 m after ablation between 2 groups were taken as effective indicators， weighted mean difference （WMD） of X-ray exposure time （min） and ablation procedure duration （min）， and OR of major complication incidence were taken as safety indexes for Meta-analysis. Results There were totally 5 clinical control studies included involved 2049 patients （1117 in G2 group and 932 in RF group）. The results of Meta-analysis showed that the success rate of pulmonary vein isolation was higher in G2 group than that in RF group （OR=2.54，95％CI：1.31～4.89，P=0.005，I2=0％）. The AF non-recurrent rate 12 m after ablation had no significant difference between both groups （OR=0.71，95％CI：0.44～1.16，P=0.17，I2=67％）. The incidence of major complications had no significant difference between both groups （OR=2.73，95％CI：1.00～7.46，P=0.05，I2=72％）. X-ray exposure time had no significant difference between both groups （WMD=0.72，95％CI：-4.50～5.95，P=0.79，I2=96％）， and ablation procedure duration had no significant difference between both groups （WMD=-20.37，95％CI：-48.92～8.18，P=0.16，I2=97％）. Conclusion The efficacy and safety of second-generation of cryoballoon radiofrequency ablation are similar to those of saline water perfusion catheter radiofrequency ablation.

Atrial fibrillation； Second-generation of cryoballoon radiofrequency ablation； Radiofrequency ablation； Meta-analysis

R541.75

A

1674-4055（2016）06-0661-05

1832000 石河子，石河子大學醫(yī)學院；2830000 新疆，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院

任澎，E-mail：renpengcvd@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.06

心房顫動（房顫），是一種常見的快速而嚴重的房性心律紊亂。心室律紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者的主要病理生理特點［1］。學者Haissaguerre等［2］研究發(fā)現，心房和肺靜脈內的異位興奮灶產生的異常電活動可以導致房顫的發(fā)生，而消融這些異位興奮灶可使房顫得到根治。當前房顫導管消融的基石是環(huán)肺靜脈隔離術，采取的主要能源是射頻電流［3，4］。近幾年，冷凍球囊導管消融治療心房顫動在我國陸續(xù)開展，這一新技術得到了廣泛認可。國內外已有冷凍球囊和射頻消融治療房顫的臨床對照試驗，但在安全性及有效性方面缺少系統(tǒng)評價，尤其缺乏關于第二代冷凍球囊治療心房顫動的在安全性及有效性方面系統(tǒng)的評價。本研究采用Meta分析，針對肺靜脈隔離成功率、房顫術后12個月未復發(fā)率、房顫消融的主要并發(fā)癥（心包填塞、肺靜脈狹窄、腹股溝血腫及膈神經麻痹等）以及手術X線曝光時間、手術操作時間，系統(tǒng)評價兩者在房顫消融中的有效性及安全性，旨在為房顫的消融方式選擇提供一定的指導依據。