許　恒，童皖寧，卓安山，曹玉書，徐世林

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伽瑪?shù)堵?lián)合培美曲塞/卡鉑同步與序貫治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

許恒，童皖寧，卓安山，曹玉書，徐世林

目的觀察體部伽瑪?shù)堵?lián)合培美曲塞/卡鉑同步與序貫治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)。方法125例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)患者治療方法分為3組。同步組30例，給予體部伽瑪?shù)斗暖?，同步?lián)合培美曲塞/卡鉑方案化療；序貫組31例，先給予培美曲塞/卡鉑方案2周期化療，后序貫體部伽瑪?shù)斗暖?，再?周期相同方案化療；放療組64例，單純給予體部伽瑪?shù)斗暖煛Ｔu價各組的臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果近期有效率同步組為83.33%、序貫組為77.42%、放療組為73.44%，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；1、2年生存率及中位生存期：同步組分別為73.33%、43.33%和17.5個月，序貫組分別為64.52%、35.48%和15.4個月，放療組分別為46.88%、23.44%和10.6個月；同步組優(yōu)于序貫組，序貫組優(yōu)于放療組，提示有生存優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；同步組與放療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅲ級，未出現(xiàn)Ⅳ級，并以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)為主要表現(xiàn)。放射性食管炎和放射性肺炎發(fā)生率方面,3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);骨髓抑制和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率方面，同步組、序貫組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組分別與放療組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論體部伽瑪?shù)堵?lián)合培美曲塞/卡鉑方案同步治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于單純伽瑪?shù)斗暖?，并具有良好的安全性和可耐受性?/p>

局部晚期非小細(xì)胞肺癌；體部伽瑪?shù)?；培美曲塞；卡鉑；同步放化療；序貫放化療

80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌，由于缺乏有效的早期診斷及治療手段，初診為Ⅲ期病變的患者約占30%，其患者的總體療效及生存期不能令人滿意，5年生存率不足15%[1]。ⅢA和ⅢB期的患者手術(shù)預(yù)后并不理想，此類患者采取放化療聯(lián)合治療的方式是目前國際腫瘤學(xué)界的共識，而聯(lián)合方式又分為同步治療及序貫治療兩種。本研究探討關(guān)于體部伽瑪?shù)堵?lián)合培美曲塞/卡鉑同步或序貫治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer，LANSCLC)的有效性及安全性，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2012年1月至2014年1月間LANSCLC患者125例,根據(jù)患者治療方法分為3組。其中同步組30例，其中男性16例,女性14例;年齡45～68歲，中位年齡62歲；腺癌23例，鱗癌5例，大細(xì)胞肺癌2例。序貫組31例，其中男性17例，女性14例；年齡50～69歲，中位年齡59歲；腺癌23例，鱗癌6例，大細(xì)胞肺癌2例。放療組64例，其中男性43例,女性21例；年齡43～68歲，中位年齡60歲；腺癌37例,鱗癌22例,大細(xì)胞肺癌5例。各組間一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)為所有年齡≤70歲的初治患者，經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確為LANSCLC，經(jīng)胸部CT確定有可測量的病灶ⅢA、ⅢB期，體力狀況(PS)評分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)期生存期<6個月，伴有心、肺、肝、腎臟等臟器重大疾病者，輔助檢查血尿常規(guī)、生化肝腎功能、心電圖明顯異常者。本研究所有入組患者均經(jīng)過知情同意告知并簽署治療同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)。

1.2治療方法

1.2.1立體定向體部伽瑪?shù)斗暖?組患者均采用放療，治療前用真空負(fù)壓袋固定患者治療體位，平靜呼吸下用層厚3～5 mm螺旋CT對病灶進(jìn)行薄層掃描，核準(zhǔn)N線值及患者體表標(biāo)記點的X、Y、Z坐標(biāo)參數(shù)，將獲得的圖象資料和相關(guān)數(shù)據(jù)輸入治療計劃系統(tǒng)，進(jìn)行三維立體重建，以確定各個靶區(qū)和靶體積(GTV)，在GTV周邊外放10～15 mm確定計劃靶區(qū)(PTV)，以PTV的中心靶區(qū)部位及范圍、并結(jié)合病人的身體狀況與治療目的，制定放射治療計劃及調(diào)整劑量分布。一般放射劑量處方為： 病灶<3 cm，70%～80%劑量線覆蓋100%PTV，8～10 Gy/次，照射5～6次，累計劑量48～50 Gy；3 cm≤病灶≤5 cm，50%劑量線覆蓋100%PTV，60%劑量線覆蓋90%CTV,70%劑量線覆蓋80%以上PTV，50%劑量線處5 Gy/次，5次/周，照射2周，共10次，累計劑量50 Gy；病灶>5cm,根據(jù)實際情況相應(yīng)調(diào)整，適當(dāng)降低分次劑量[2]。

1.2.2培美曲塞/卡鉑方案化療以培美曲塞500 mg/m2+卡鉑[血藥濃度-時間曲線下面積(area under the curve, AUC)=5]；每3周為1周期。首次化療前7 d肌注維生素B121 000 μg，并每天口服葉酸400 mg。化療開始前1 d、當(dāng)天、后1 d口服地塞米松8 mg。同步治療組，第1周期化療第1天即給予體部伽瑪?shù)斗暖?，?周期；序貫治療組，先培美曲塞/卡鉑方案化療2個周期，后給予體部伽瑪?shù)斗暖?，再?個周期相同方案化療[2]。

1.3療效評定標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

近期療效采用實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1版本),以治療結(jié)束4周開始進(jìn)行評價，分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，有效率=(完全緩解+部分緩解)/例數(shù)×100%，穩(wěn)定和進(jìn)展為無效；遠(yuǎn)期療效：采用定期隨訪，包括病史、體格檢查、血液常規(guī)、生化檢查以及胸部CT，了解患者的復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)，并按照CTC AE(4.0版)標(biāo)準(zhǔn)評價急性毒性反應(yīng)分級[2]，同時記錄1、2年生存率及中位生存期。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，率的比較采用χ2檢驗；生存分析用Kaplan-Meier法，對多組生存時間分布進(jìn)行兩兩比較，其顯著性檢驗用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1隨訪情況

存活病例末次隨訪時間為2016年1月31日，隨訪時間為5～40個月，中位隨訪時間20個月，5例失訪，隨訪率96%。

2.2近期療效

各組間有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　治療后3組患者近期療效比較(例)

2.3遠(yuǎn)期療效

1、2年生存率及中位生存期，同步組分別為73.33%(22/30)、43.33%(13/30)和17.5個月，序貫組分別為64.52%(20/31)、35.48%(11/31)和15.4個月，放療組分別為46.88%(30/64)、23.44%(15/64)和10.6個月； 同步組與序貫組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.513，P=0.474)；序貫組與放療組比較，有生存優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.641，P=0.104)； 同步組與放療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.194，P=0.013)；中位生存期，同步組較放療組延長6.9個月。見圖1。

注：+表示失訪圖1　治療后3組患者生存率

2.4不良反應(yīng)

各組不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅲ級，未出現(xiàn)Ⅳ級，并以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)為主要表現(xiàn)。其中發(fā)生Ⅲ級白細(xì)胞下降同步組4例(13.33%)、序貫組2例(6.45%)。骨髓抑制和胃腸反應(yīng)發(fā)生率方面，同步組、序貫組分別與放療組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　3組患者主要不良反應(yīng)比較[例(%)]

注：與放療組比較aP<0.05

3　討論

LANSCLC患者發(fā)現(xiàn)時多已喪失手術(shù)指征，由于其體內(nèi)惡性腫瘤組織并未被手術(shù)切除，其負(fù)荷過重，所以往往導(dǎo)致單純化療或者放療的療效不夠理想。近年來國內(nèi)外的多中心隨機(jī)研究和薈萃分析顯示聯(lián)合放化療對于局部晚期非小細(xì)胞肺癌的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的化療、放療等單一治療[3]。

聯(lián)合放化療可分為序貫法和同步法[4]，而同步法可以進(jìn)一步加強兩種治療方式間的協(xié)同作用，彼此增加對腫瘤細(xì)胞的敏感性，同時兼顧控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的隱匿病灶；并且避免了腫瘤細(xì)胞在放療后的加速增殖。Curran等[5]2003年報道610例患者，同步組、序貫組中位生存期分別為17.0個月和14.6個月(P=0.04)，Zatloukal等[6]2004年報道102例患者，同步組、序貫組中位生存期分別為16.6個月和12.9個月(P=0.02)，Belani等[7]2005報道276例患者，同步組、序貫組中位生存期分別為16.3個月和13.0個月，雖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但亦提示同步放化療優(yōu)于序貫放化療。2009年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)指南中針對LANSCLC更是推薦采用同步放化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療，其推薦同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案有VP16/順鉑、長春花堿/順鉑、紫杉醇/卡鉑方案。當(dāng)然同步放化療同時也無可避免地增加了正常組織的毒性[8]。因此，隨著新一代抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用，傳統(tǒng)放療技術(shù)同步更加低毒的培美曲塞/卡鉑方案成為新的研究熱點。

培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸代謝類的抗腫瘤藥物，它主要通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的酶使細(xì)胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，因其良好的治療效果及較低的不良反應(yīng)已被廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌尤其是肺腺癌的一線治療之中。Bischof等[9]發(fā)現(xiàn)培美曲塞可能通過干擾放射性損傷修復(fù)，實現(xiàn)放射增敏作用。國外兩項培美曲塞+卡鉑聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究[10-11]顯示：總有效率分別為32%、24%，一年生存率達(dá)到44%、56%。 Chen等[12]還發(fā)現(xiàn)培美曲塞與抗過敏藥物及放射治療聯(lián)合使用，能夠進(jìn)一步提高臨床療效，降低不良反應(yīng)。Seiwert等[13]報道了30例患者放療同步培美曲塞/卡鉑的Ⅰ期臨床研究，同樣提示了低不良反應(yīng)的特點，Ⅲ～Ⅵ級白細(xì)胞減少發(fā)生率為20%。而近年國內(nèi)宋軼鵬等[14]報道34例LANSCLC采用放療聯(lián)合培美曲塞和順鉑同步治療，總有效率為79%，1年總生存率為65%，4級粒細(xì)胞減少僅2%，3級急性放射性食管炎、急性放射性肺炎分別為7%、5%，其余不良反應(yīng)均為2級以下；蔡勇等[15]報道23例老年非鱗型肺癌局部晚期患者接受培美曲塞化療聯(lián)合放療，局控率為73%，1年生存率為67%，不良反應(yīng)以II級以下反應(yīng)為主，未出現(xiàn)III級以上反應(yīng)。以上臨床研究結(jié)果表明培美曲塞+鉑類作為同步放化療的備選化療方案為臨床醫(yī)師提供更多選擇的可能。

本研究采用了體部伽瑪?shù)斗暖熂夹g(shù)聯(lián)合培美曲塞/卡鉑治療方法，同樣獲得了較為理想的臨床效果，其結(jié)果顯示:近期療效方面，同步組、序貫組及單純放療組相仿,分別達(dá)到83.33%、77.42%、73.44%，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而遠(yuǎn)期療效方面，同步組>序貫組>單純放療組, 但同步組與序貫組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，序貫組與單純放療組間具有良好生存優(yōu)勢，但亦差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究樣本數(shù)量較少有關(guān)；而同步組與單純放療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，從而進(jìn)一步證明了體部伽瑪?shù)锻脚嗝狼?卡鉑方案治療LANSCLC具有顯著的生存優(yōu)勢。不良反應(yīng)方面, 主要為白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、放射性肺炎，但多為Ⅰ～Ⅲ級，并未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療的情況。其中同步組白細(xì)胞下降53.33%，Ⅲ級白細(xì)胞下降僅為13.33%，與近年間國外內(nèi)相關(guān)報道相近[12-14]，但因未出現(xiàn)Ⅵ級反應(yīng)，似乎更具低毒優(yōu)勢，但因研究方法、樣本數(shù)量等限制，尚需進(jìn)一步研究證實；至于組間情況比較，同步組、序貫組在骨髓抑制和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率方面均與單純放療組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示聯(lián)合治療確實增加了不良反應(yīng)的發(fā)生，盡管程度較低，但在給患者進(jìn)行治療的過程中應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的足夠重視，臨床醫(yī)師需嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)指征；此外，放射性食管炎發(fā)生率方面，同步組為30%，稍高于序貫組(19.35%)及單純放療組(14.06%)，但各組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以上不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理，均可得到一定程度改善和緩解，基本屬于可控范圍。

綜上所述, 體部伽瑪?shù)堵?lián)合培美曲塞/卡鉑方案同步治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于單純伽瑪?shù)斗暖煟欢蜇炛委煹纳鎯?yōu)勢還有待進(jìn)一步大樣本研究；放化療的聯(lián)合方式具有良好的安全性和可耐受性。

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(本文編輯：莫琳芳)

Clinical effects of gamma knife combined with pemetrexed plus carboplatin in concurrent or sequential chemoradiotherapy of locally advanced non-small cell lung cancer

XuHeng，TongWanning，ZhuoAnshan，CaoYushu，XuShilin

(No.411HospitalofCPLA,Shanghai200081,China)

ObjectiveTo observe the clinical effects and adverse reactions of gamma knife combined with pemetrexed plus carboplatin in concurrent or sequential chemoradiotherapy of locally advanced non-small cell lung cancer(LANSCLC).Methods A total of 125 cases of LANSCLC were randomly divided into 3 groups, in accordance with different therapeutic methods. The concurrent group (or group A, 30 cases) received body gamma knife combined with pemetrexed plus carboplatin. The sequential group (or group B, 31 cases) was given 2 weeks of chemotherapy with pemetrexed and carboplatin, then sequential body gamma knife radiotherapy and finally underwent two cycles of chemotherapy with the same regimen. The radiotherapy group (or group C, 64 cases) was given just body gamma knife radiotherapy. Clinical therapeutic effects and adverse reactions were evaluated.ResultsThe short-term effects for group A, group B and group C were respectively 83.33%, 77.42% and 73.44%, and no statistical significance could be seen when comparisons were made between them(P<0.05). The 1-2-year survival rate and the median survival time for group A were respectively 73.33%, 43.33% and 17.5 months, those for group B were respectively 64.52%, 35.48% and 15.4 months, and those for group C were respectively 46.88%, 23.44% and 10.6 months. Analyses indicated that group A was superior to group B, and group B was superior to group C, with the former having a better survival rate, and no statistical significance could be noticed when comparisons were made between them(P>0.05). However, there was statistical significance when comparisons were made between group A and group C (P<0.05). With regard to toxic reactions, all the adverse reactions were from gradeⅠ-Ⅲ, with bone marrow suppression and gastrointestinal reactions as the main manifestations. Grade Ⅳ adverse reaction never occurred. There was no statistical significance in the incidence rates of radiation-induced esophagiti and pneumonitis, when comparisons were made between the 3 groups(P>0.05). With regard to the incidence rates of bone marrow suppression and adverse reactions of the digest system, there was no statistical significance, when comparisons were made between group A and group B(P>0.05). However, statistical significance could be noted, when comparisons were made between group A/B and group C(P>0.05).ConclusionBody gamma knife combined with pemetrexed and carboplatin in concurrent chemoradiotherapy was more superior to body gamma knife alone, furthermore it displayed better safety and higher tolerance.

Locally advanced non-small cell lung cancer; Body gamma knife; Pemetrexed; Carboplatin; Concurrent chemoradiotherapy; Sequential chemoradiotherapy

單位]200081上海，解放軍第四一一醫(yī)院

R563.9

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2016.04.007

2016-03-14)