邱傳龍, 李春芳, 李東祥, 侯萬國

(1. 青島科技大學化學與分子工程學院, 生態(tài)化工國家重點實驗室培育基地, 青島 266042;2. 山東大學膠體與界面化學教育部重點實驗室, 濟南 250100)

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聚乙二醇偶聯(lián)羥基喜樹堿的合成、表征及聚集行為

邱傳龍1, 李春芳1, 李東祥1, 侯萬國2

(1. 青島科技大學化學與分子工程學院, 生態(tài)化工國家重點實驗室培育基地, 青島 266042;2. 山東大學膠體與界面化學教育部重點實驗室, 濟南 250100)

通過羥基喜樹堿(HCPT)的10位羥基與聚乙二醇單甲醚(MPEG)之間的成醚反應, 制備了MPEG化學偶聯(lián)的HCPT(MPEG-HCPT); 采用1HNMR和FTIR等進行了結構表征. 考察了MPEG偶聯(lián)后對HCPT藥物的水溶性和內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性的影響, 研究了MPEG-HCPT在水溶液中的聚集行為. 結果表明,MPEG-HCPT中HCPT原藥的質(zhì)量分數(shù)約為33%, 在37 ℃,pH=4.8和7.2的緩沖溶液中的溶解度分別為5.23和7.90mmol/L, 明顯高于HCPT原藥(0.0026和0.035mmol/L). 該偶聯(lián)藥物在37 ℃下的pKah=7.12(Kah為表觀水解反應平衡常數(shù)), 高于HCPT原藥(6.67), 說明MPEG的偶聯(lián)對HCPT內(nèi)酯環(huán)結構具有一定的穩(wěn)定作用. 研究還發(fā)現(xiàn), 該偶聯(lián)藥物具有明顯的表面活性, 在水溶液中可形成疏水藥物為內(nèi)核、親水聚乙二醇為外殼的聚集體, 其臨界聚集濃度約為0.46mmol/L.

羥基喜樹堿; 聚乙二醇; 溶解度; 內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性

羥基喜樹堿(HCPT)是一種吲哚生物堿類抗腫瘤藥物, 能抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ繁殖從而阻止腫瘤細胞的生長, 對胃癌、肝癌和胰腺癌等均有良好療效[1～3]. 但其存在2個缺點限制了臨床應用[2～7]: 一是其在體液中溶解度極低, 難以達到有效治療濃度; 二是其具有生物活性的內(nèi)酯環(huán)(E環(huán))結構(Lactoneform)不穩(wěn)定, 在堿性(pH> 8)條件下可發(fā)生水解反應[8]而轉(zhuǎn)變?yōu)榉巧锘钚郧揖哂卸靖弊饔玫聂人猁}結構(Carboxylateform, 圖1). 為提高HCPT的溶解度并穩(wěn)定其內(nèi)酯環(huán)結構, 已開展了包括HCPT分子修飾[9～13]和新劑型研制[4,5,14～21]等工作. 用水溶性聚合物對HCPT進行化學鍵合修飾, 可提高藥物的水溶性和生物利用度, 降低免疫原性和抗原活性, 延長循環(huán)時間和半衰期及賦予藥物被動靶向能力等, 進而提高藥效[9,10]. 已研究的水溶性聚合物修飾劑包括聚乙二醇(PEG)、環(huán)糊精和聚谷氨酸等.PEG是美國食品藥品管理局(FDA)批準的幾種可藥用合成聚合物之一, 具有良好的生物相容性[9～13,22～24]. 本文選取聚乙二醇單甲醚(MPEG)為修飾劑, 通過與HCPT的10位羥基成醚反應, 制備了MPEG偶聯(lián)HCPT(MPEG-HCPT); 考察了MPEG的偶聯(lián)對HCPT藥物的水溶性和內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性的影響; 還對其在水溶液中的表面活性進行了初步研究.

Fig.1　Hydrolysis reaction of HCPT

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

羥基喜樹堿(HCPT, 純度≥99%, 湖北浩博化工藥物有限公司); 聚乙二醇單甲醚(分子量750, 純度≥99%,Sigma-Aldrich公司); 其它試劑均為分析純.

德國Bruker公司AV-500型核磁共振儀; 美國Nicolet公司IS10型傅里葉變換紅外光譜儀; 北京普析通用公司TH-1901型紫外-可見分光光度計; 日本Hitachi公司F-2700型熒光光譜儀; 上海中晨公司JK99C型全自動表面張力儀; 英國Malvern公司NanoZS90型粒度分布分析儀.

1.2實驗過程

1.2.1MPEG-HCPT的合成如圖2所示,MPEG-HCPT的合成分3步進行. 首先制備末端氯代MPEG(MPEG-Cl)[25], 再通過鹵素互換制備末端碘代MPEG(MPEG-Ⅰ)[26], 最后MPEG-Ⅰ與HCPT的10位羥基反應生成醚, 得到目標產(chǎn)物MPEG-HCPT.

MPEG-Cl的合成: 向100mL三口燒瓶中加入11.4gMPEG, 在氮氣保護下加入90mL二氯亞砜(SOCl2), 于75 ℃攪拌回流反應24h; 旋蒸除去過量的SOCl2, 將所得產(chǎn)物溶于40mLCH2Cl2中, 用飽和食鹽水洗滌2次除去SOCl2水解產(chǎn)生的酸; 經(jīng)無水Na2SO4干燥后, 減壓旋蒸除去溶劑, 得淡黃色MPEG-Cl, 產(chǎn)率約為68.5%.

MPEG-I的合成: 將4.3gMPEG-Cl置于50mL三口燒瓶中, 加入30mL無水丙酮, 攪拌溶解, 加入1.19gKI, 于55 ℃攪拌回流反應3h后, 再加入0.086gKI, 繼續(xù)反應8h; 過濾除去沉淀物, 旋蒸除去溶劑; 將剩余物溶于20mLCH2Cl2中, 用飽和食鹽水洗滌2次, 經(jīng)無水Na2SO4干燥后旋蒸除去溶劑, 得黃色產(chǎn)物MPEG-I, 產(chǎn)率約為78.0%.

MPEG-HCPT的合成: 向250mL三口瓶中加入3.51gMPEG-Ⅰ, 1.45gHCPT, 0.274g碳酸鉀和150mLN,N-二甲基甲酰胺, 攪拌溶解后于75 ℃回流反應24h; 減壓蒸除DMF, 得深棕色膠狀混合物. 將混合物溶于30mL甲醇中, 超聲分散處理10min, 經(jīng)離心除去不溶無機鹽, 上層清液經(jīng)旋蒸除去溶劑, 得到固體混合物. 將該固體混合物超聲分散于乙酸乙酯中, 溶解未反應的MPEG, 離心收集底部沉淀得到固體粗產(chǎn)物. 將固體粗產(chǎn)物用2mL乙酸乙酯/甲醇(體積比3∶1)混合溶劑溶解, 采用干法裝柱以甲醇作洗脫劑進行柱色譜分離, 得棕色粉末狀目標產(chǎn)物MPEG-HCPT, 產(chǎn)率為33.8%.

1.2.2MPEG-HCPT溶解度的測定取一定量的MPEG-HCPT分別溶于pH為4.8和7.2的磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖溶液中, 逐漸稀釋得到不同濃度(c)的溶液, 測定其在波長λ=375nm處的吸光度(A), 繪制A-c標準工作曲線. 取足量的MPEG-HCPT加入定量緩沖溶液中, 在37 ℃下攪拌24h達到溶解平衡, 在10000r/min轉(zhuǎn)速下離心30min, 取上層清液測定其在波長λ=375nm處的吸光度(A), 依據(jù)A-c標準工作曲線計算溶解度.

1.2.3UV-Vis光譜的測定為研究不同條件下內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性, 分別在不同藥物濃度(cD)和不同pH值下測定了HCPT原藥和MPEG-HCPT的UV-Vis光譜, 分別用于制作標準曲線和考察pH值對內(nèi)酯環(huán)結構穩(wěn)定性的影響. 由于HCPT在低pH水中溶解度太低無法得到UV-Vis光譜, 故使用水-DMSO(體積比3∶1)混合溶劑.

HCPT原藥溶液的配制. 取11mgHCPT溶于DMSO中, 置于25mL容量瓶中定容, 得HCPT/DMSO母溶液(濃度0.44mg/mL). (1)用pH=4.0的鹽酸溶液與DMSO按體積比3:1混合, 配制酸性水-DMSO混合溶劑; 取適量HCPT/DMSO母溶液, 用酸性水-DMSO混合溶劑稀釋, 得到系列濃度(4.40～11.0μg/L)pH=4.0的內(nèi)酯型HCPT溶液. (2)用pH=10.0的NaOH溶液與DMSO按體積比3∶1混合, 配制堿性水-DMSO混合溶劑; 取適量HCPT/DMSO母溶液, 用堿性水-DMSO混合溶劑稀釋, 得到系列濃度(4.40～11.0μg/L)pH=10.0的羧酸鹽型HCPT溶液. (3)配制pH值=4～10的系列磷酸鹽緩沖溶液, 溶劑中水和DMSO的體積比為3∶1; 取80μLHCPT/DMSO母溶液, 分別加入到6mL該系列緩沖溶液中, 得到濃度為5.54μg/L而具有不同pH值(4～10)的HCPT溶液.

MPEG-HCPT樣品溶液的配制. 配制方法同HCPT原藥溶液, 在配制MPEG-HCPT/DMSO母溶液時按樣品中HCPT原藥的含量計算MPEG-HCPT用量, 以保持各溶液原藥濃度一致.

1.2.4表面活性的測定稱取一定量MPEG-HCPT和HCPT樣品, 溶于不同pH值(4.8, 7.2或11.0)的緩沖溶液中, 充分混合, 配制成具有不同濃度(c)和不同pH值的水溶液, 室溫下靜置1h后, 采用表面張力儀和動態(tài)光散射儀分別測定其表面張力(γ)和聚集體的平均水化半徑(Rh).

其實最關鍵的是，硝酸磷肥在解決磷營養(yǎng)的同時不會產(chǎn)生磷石膏。楊福旺告訴記者：“天脊硝酸磷肥的副產(chǎn)品是輕質(zhì)碳酸鈣，它是土壤調(diào)理最好的東西，它容易分解，在它分解的過程中釋放二氧化碳，提高土壤的pH值，同時釋放鈣離子、鎂離子，同時還有3-4個氮磷養(yǎng)分?！币簿褪钦f，天脊硝酸磷肥的副產(chǎn)品是非常好的鈣肥，不會對環(huán)境產(chǎn)生污染，這等于把資源吃干榨凈。

取50μLHCPT的甲醇/水(體積比為2∶1)飽和溶液, 加入到8mL設定pH值的緩沖溶液中, 靜置24h得到HCPT溶液. 取100μL預先配制的MPEG-HCPT水溶液(c=1mg/mL), 加入到8mL設定pH值的緩沖溶液中, 靜置24h得到MPEG-HCPT溶液. 在發(fā)射波長λem=375～700nm范圍內(nèi)測定HCPT和MPEG-HCPT溶液的熒光發(fā)射光譜, 激發(fā)波長λex=365nm.

將2mL3.96 × 10-6mol/L芘水溶液加入2mL設定濃度和pH值的HCPT或MPEG-HCPT溶液中, 超聲5min, 靜置30min, 在λem=370～400nm范圍內(nèi)測定芘的穩(wěn)態(tài)熒光發(fā)射光譜(λex=330nm).

1.2.5電勢滴定實驗取20mgMPEG-HCPT溶于20mL超純水中, 再加入20mLHCl溶液(pH=3.7), 搖勻, 調(diào)節(jié)溶液pH值至3.98; 將濃度為6.0mmol/L的NaOH溶液緩慢滴加入MPEG-HCPT溶液中, 記錄NaOH溶液用量與滴定體系的pH值; 以不含MPEG-HCPT的空白溶液為參比, 得出不同pH值時HCPT內(nèi)酯環(huán)水解所消耗的NaOH的量, 從而計算出內(nèi)酯環(huán)型和羧酸鹽型HCPT的相對含量.

2　結果與討論

2.1MPEG-HCPT的合成

HCPT分子中10位羥基為偶聯(lián)MPEG提供了結合點, 但MPEG端羥基活性低, 難以與HCPT的10位羥基直接成醚偶聯(lián). 如圖2所示, 首先制備末端氯代MPEG(MPEG-Cl)[25]; 再采用鹵素互換法制備末端碘代MPEG(MPEG-I)[26]; 最后用端基活性高的MPEG-I與HCPT的10位羥基進行成醚反應, 制備了MPEG-HCPT. 實驗中發(fā)現(xiàn), 所合成的MPEG-HCPT和MPEG在乙酸乙酯中的溶解性差異很大, 前者僅為微溶, 后者溶解性很好, 這是由于HCPT結構不溶于乙酸乙酯而降低了整個化合物的溶解性. 因此, 采用乙酸乙酯浸取未反應的MPEG, 獲得良好的分離效果, 使隨后的柱分離純化更為高效.

2.2MPEG-HCPT的表征

Fig.3　1H NMR(A) and FTIR(B) spectra of HCPT(a), MPEG-HCPT(b) and MPEG(c)

Fig.4　UV-Vis spectra of HCPT(A) and MPEG-HCPT(B) in buffer solutions with various pH values and variation of relative percentages of lactone form and carboxylate form vs. pH for HCPT(C) and MPEG-HCPT(D) pH: (A) a—k. 3.5, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9.5; (B) a—j. 4, 5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11.

2.3MPEG-HCPT的溶解度

研究發(fā)現(xiàn), 在pH=4.8和7.2的緩沖溶液中,MPEG-HCPT濃度在10～40mg/L范圍內(nèi), 其吸光度與濃度呈良好的線性關系, 線性相關系數(shù)R2≥0.999, 可用作標準工作曲線. 根據(jù)飽和溶液吸光度測定結果及標準工作曲線, 得出37 ℃下在pH=4.8(模擬細胞核pH)和7.2(模擬體液pH)的緩沖溶液中,MPEG-HCPT的溶解度分別為5.73和8.66g/L, 可分別對應5.23和7.90mmol/L, 而HCPT原藥的溶解度分別僅為0.0026和0.035mmol/L. 因此,MPEG-HCPT在不同pH值緩沖溶液中的摩爾溶解度分別為HCPT原藥的2011倍和225倍. 可見, 親水性MPEG的偶聯(lián)使HCPT在水中的溶解度大大提高, 這對其臨床應用具有重要意義.

2.4MPEG-HCPT內(nèi)酯環(huán)結構的穩(wěn)定性

采用UV-Vis吸收光譜法對比研究了pH值對MPEG-HCPT和HCPT內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性的影響. 圖4 為HCPT和MPEG-HCPT在不同pH緩沖溶液中的UV-Vis光譜圖. 由圖4(A)可見,HCPT的最大吸收波長(λmax)在pH<5時為384nm, 而當pH>7.5時為414nm; 隨著pH值增大, 384nm處的吸收強度逐漸減弱, 而414nm處的吸收強度逐漸增強, 這是由于HCPT由內(nèi)酯環(huán)結構逐漸水解轉(zhuǎn)化為羧酸鹽結構所致[29]. 與HCPT相比,MPEG-HCPT的UV-Vis吸收光譜發(fā)生了明顯變化[圖4(B)], 其λmax約為348nm; 隨著pH值增大, 348nm處的吸收峰強度降低, 而約425nm處的吸收峰強度增大.MPEG本身在300～600nm范圍內(nèi)無吸收,MPEG與HCPT物理混合也不影響HCPT的UV-Vis光譜. 因此,MPEG-HCPT與HCPT的UV-Vis吸收光譜的明顯差異表明,MPEG與HCPT的化學鍵合影響了HCPT結構單元的吸收特性.

文獻[30,31]報道的雙波長分光光度計法(簡稱TWS法)可以推算HCPT和MPEG-HCPT的pKah值.HCPT的2個波長選取為350和384nm,MPEG-HCPT的2個波長選取為316和400nm. 實驗分別在pH=4.0(對應內(nèi)酯環(huán)結構)和11.0(對應羧酸鹽結構)的緩沖溶液中測定了HCPT和MPEG-HCPT在不同濃度(c)下的UV-Vis光譜, 作為TWS法測定pKah值的標準曲線. 由HCPT的標準曲線擬合得到HCPT內(nèi)酯環(huán)型的濃度[cL-HC/(mg·L-1)]和羧酸鹽型的濃度[cH-HC/(mg·L-1)]與350nm處的吸光度(A350)和384nm處吸光度(A384)之間的關系式為

(1)

(2)

同樣, 由MPEG-HCPT的標準曲線擬合得到MPEG-HCPT內(nèi)酯環(huán)型和MPEG-HCPT羧酸鹽型的濃度[cL-MHC/(mg·L-1)和cH-MHC/(mg·L-1)]與316和400nm處吸光度(A316和A400)的關系式為

(3)

(4)

根據(jù)圖4(A)和(B)中的吸光度值, 由式(1)～(4)計算出HCPT和MPEG-HCPT在不同pH值下內(nèi)酯環(huán)型和羧酸鹽型的相對濃度, 結果如圖4(C)和(D)所示. 可見, 當pH<5時,HCPT和MPEG-HCPT主要以內(nèi)酯環(huán)形式存在, 當pH>9時,HCPT和MPEG-HCPT主要以羧酸鹽形式存在, 而當pH=7～9時, 內(nèi)酯環(huán)結構逐漸水解轉(zhuǎn)化為羧酸鹽結構[7]. 當內(nèi)酯環(huán)型和羧酸鹽型組分的相對摩爾分數(shù)均為50%(或內(nèi)酯環(huán)開環(huán)率為50%)時, 對應的pH值即為藥物的pKah值. 由圖4(C)和(D)結果可知,HCPT和MPEG-HCPT的pKah值分別為6.67和7.24. 另外, 采用電勢滴定法測定了MPEG-HCPT內(nèi)酯環(huán)型和羧酸鹽型相對含量隨pH值的變化, 得到pKah值為6.99, 與TWS法結果基本一致. 結合TWS法和電勢滴定法結果, 可得出MPEG-HCPT的平均pKah值為7.12. 因此, 從pKah值結果看,MPEG的偶聯(lián)對HCPT內(nèi)酯環(huán)結構具有一定的穩(wěn)定作用.

2.5MPEG-HCPT在水溶液中的表面活性

由于MPEG-HCPT分子中一端為親水PEG基團, 另一端為疏水HCPT藥物結構, 為雙親分子結構, 其在水溶液中的組裝聚集對藥物的應用具有重要意義. 因此, 采用表面張力、芘穩(wěn)態(tài)熒光發(fā)射光譜和動態(tài)光散射方法, 研究了MPEG-HCPT在水溶液中的聚集行為, 并與HCPT進行了對比. 圖5(A)為MPEG-HCPT水溶液在不同pH值時的表面張力γ曲線, 可見,MPEG-HCPT具有明顯的表面活性, 隨其濃度增大, γ先明顯下降, 后趨于平緩或平衡. 另外, 隨著pH值增大,MPEG-HCPT的表面活性降低, 這是由于HCPT內(nèi)酯環(huán)水解使其雙親性減弱所致; 當pH=11時,MPEG-HCPT仍具有表面活性, 表明羧酸鹽型的HCPT仍具有疏水性. 由圖5(A)結果可知,MPEG-HCPT的臨界膠束濃度約為0.5g/L(即0.46mmol/L). 作為對比, 測定了HCPT溶液的表面張力隨濃度的變化, 結果表明, γ值基本不變, 證明其無明顯表面活性.

Fig.5　　　　Variation of surface tension(A), I5/I1 value(B), and dynamic radius(Rh)(C) of 　　　MPEG-HCPT aggregates vs. concentration with different pH values

芘是研究雙親分子聚集行為和微環(huán)境極性的常用熒光探針, 芘分子在370～400nm范圍內(nèi)有5個熒光發(fā)射峰, 其第5峰(約為392nm)熒光強度(I5)與第1峰(約為372nm)熒光強度(I1)的比值(I5/I1)與微環(huán)境極性有關, 其隨著環(huán)境極性減弱而增大[32]. 圖5(B)為MPEG-HCPT溶液的I5/I1值隨MPEG-HCPT的濃度c和pH值的變化. 可以看出, 在pH=4.8和7.2溶液中, 芘的I5/I1值隨著c增大而逐漸增大, 表明由于MPEG-HCPT的聚集產(chǎn)生了疏水性微區(qū). 隨著MPEG-HCPT濃度的增大, 逐步有聚集體形成. 然而, 在pH=11時,MPEG-HCPT結果與HCPT基本一致, 均不存在疏水區(qū). 這是因為堿性條件下HCPT羧酸鹽結構周圍吸附了大量水分子,MPEG-HCPT分子聚集形成HCPT內(nèi)核的疏水性不強, 極性與水接近.

圖5(C)為動態(tài)光散射法測定的MPEG-HCPT溶液在不同pH值時, 聚集體的動態(tài)力學半徑(水化半徑)Rh值隨濃度的變化曲線. 可見, 在很低的MPEG-HCPT濃度(30mg/L)時, 溶液中即存在水化半徑為130～150nm的聚集體, 表明MPEG-HCPT在溶液中很容易發(fā)生預膠束過程; 當溶液濃度達到0.5g/L時, 溶液中聚集體的尺寸基本穩(wěn)定, 不同pH值下的水化半徑均在210～250nm之間, 對應的臨界膠束濃度也是0.50g/L(0.46mmol/L), 這與表面張力研究結果一致. 在測定HCPT溶液的Rh值時, 發(fā)現(xiàn)HCPT溶液無粒度響應, 不存在組裝結構. 這些結果與表面張力、芘熒光光譜結果一致, 證明MPEG-HCPT分子在水溶液中容易形成以疏水HCPT為內(nèi)核、親水MPEG為外殼的聚集體. 由于PEG分子的生物兼容性, 這種MPEG-HCPT組裝聚集形成的結構具備在生物體內(nèi)的偽裝隱形能力.

3　結　　論

通過HCPT的10位羥基成醚反應, 制備了MPEG偶聯(lián)HCPT, 其中HCPT藥物的質(zhì)量分數(shù)約為33%, 在37 ℃,pH=4.8和7.2的緩沖溶液中的溶解度分別為5.23和7.90mmol/L, 分別為HCPT原藥溶解度的2011和225倍. 研究表明,MPEG-HCPT在37 ℃下pKah≈7.12, 高于HCPT原藥的pKah值(約為6.67), 表明MPEG偶聯(lián)對HCPT內(nèi)酯環(huán)結構有一定的穩(wěn)定作用. 此外,MPEG-HCPT具有明顯的表面活性, 在水溶液中可形成聚集體, 其臨界聚集濃度約為0.46mmol/L. 本文研究結果對HCPT劑型研制和臨床應用具有重要的參考價值.

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(Ed.:V,Z,K)

Synthesis,CharacterizationandAggregationBehaviorofPolyethyleneGlycol-conjugatedHydroxycamptothecin?

QIUChuanlong1,LIChunfang1,LIDongxiang1,HOUWanguo2*

(1. College of Chemistry and Molecular Engineering, State Key Laboratory Base of Eco-chemical Engineering,Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China;2. Key Laboratory of Colloid and Interface Chemistry(Ministry of Education), Shandong University, Jinan 250100, China)

Methoxypolyethyleneglycol(MPEG)-conjugatedhydroxycamptothecin(HCPT),denotedasMPEG-HCPT,wassynthesizedviaetherificationreactionbetweenterminalhydroxylofMPEGand10-hydroxyofHCPT,andtheywerecharacterizedvia1HNMRandFTIR.TheeffectofMPEGconjugationonthesolubilityandlactone-ringstabilityofHCPTwasinvestigated,aswellasitsaggregationbehavior.ThemassfractionofHCPTinthederivativewasapproximately33%andthesolubilityoftheMPEG-HCPTinbuffersolutionsofpH4.8and7.2at37 ℃wererespectively5.23and7.90mmol/L,significantlyhigherthanthoseofpristineHCPT(0.0026and0.035mmol/L).ThepKah(Kah,theapparenthydrolysisequilibriumconstant)ofMPEG-HCPTat37 ℃wasdeterminedtobeapproximately7.12,higherthanthatofpristineHCPT(ca. 6.67),indicatingthattheMPEGconjugationcouldenhancethelactone-ringstabilityofHCPT.TheMPEG-HCPTexhibitedobvioussurfaceactivity,andcouldformaggregatesinwaterwithaaggregationmicelleconcentrationof0.46mmol/L.

?SupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(Nos.21273123, 21573133).

Hydroxycamptothecin;Polyethyleneglycol;Solubility;Lactoneringstability

2015-11-23. 網(wǎng)絡出版日期: 2016-07-14.

國家自然科學基金(批準號: 21273123, 21573133)資助.

O648;O629.3

A

聯(lián)系人簡介: 侯萬國, 男, 博士, 教授, 主要從事膠體與表面化學研究.E-mail:wghou@sdu.edu.cn