鮑　宇，李國忠

?

治療

阿替普酶與尿激酶治療急性腦梗死療效的比較研究

鮑宇1，李國忠2

目的對比阿替普酶和尿激酶治療急性腦梗死的療效。方法收集哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者158例，根據(jù)所用溶栓藥物分為兩組：rt-Pa組患者53例。UK組患者105例，其中發(fā)病4.5 h內(nèi)患者80例，構(gòu)成4.5 UK組。神經(jīng)功能缺失評(píng)定采用NIHSS評(píng)分。分別觀察溶栓后2 h、24 h、7 d、10 d 療效。結(jié)果(1)rt-Pa組在2 h、24 h療效優(yōu)于UK組(P<0.05)，rt-Pa組和UK組在7 d和10 d療效無明顯差異(P>0.05)。(2)rt-Pa組在2 h、24 h療效優(yōu)于4.5 UK組(P<0.05)，rt-Pa組和4.5UK組在7 d和10 d療效無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論阿替普酶在溶栓后24 h內(nèi)療效優(yōu)于尿激酶，但二者的短期預(yù)后相當(dāng)。

阿替普酶；尿激酶；溶栓；療效

急性腦梗死是我國致患者殘疾和死亡的主要疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)導(dǎo)致我國每年死亡人數(shù)達(dá)440萬[1，2]。藥物靜脈溶栓治療是急性腦梗死的主要手段之一。尿激酶價(jià)格低廉，在全國范圍內(nèi)的使用非常廣泛，尤其是基層醫(yī)院，使大量急性腦梗死患者受益，應(yīng)用更符合我國國情。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-Pa)是第二代溶栓藥物，理論上不增加全身纖溶亢進(jìn)，但在臨床應(yīng)用中，也可引起出血并發(fā)癥，且rt-Pa價(jià)格昂貴，在某種程度上限制了在臨床的應(yīng)用。因此，探討這兩種溶栓藥物療效，對于指導(dǎo)臨床有非常重要的意義。

本研究收集了哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者158例。重點(diǎn)對比兩種溶栓藥物對患者NIHSS評(píng)分的改善情況，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡18～80歲；(2)尿激酶組溶栓時(shí)間為發(fā)病6 h內(nèi)，rt-Pa組溶栓時(shí)間為4.5 h內(nèi)；(3)急性缺血性卒中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征超于1 h不自然緩解，且病情較重(NIHSS評(píng)分≥4分)；(4)頭部CT無顱內(nèi)出血，無責(zé)任病灶，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)征象，如大腦中動(dòng)脈密度增高、灰白質(zhì)分界不清、病變區(qū)周圍腦溝腦室變窄或消失、病變區(qū)密度略減低等；(5)患者或家屬簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3 m有頭部外傷史；近3 w內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2 w內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1 w內(nèi)在有不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺；(2)近3 m內(nèi)有腦梗死和心肌梗死病史，但不遺留神經(jīng)功能障礙的陳舊性腔?？沙猓?3)嚴(yán)重糖尿病患者，酮癥酸中毒，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；(4)查體時(shí)發(fā)現(xiàn)外傷，如骨折、顱外傷等或傷口、消化道、泌尿系活動(dòng)性出血的證據(jù)；(5)已口服抗凝藥，凝血時(shí)間重度延長；(6)血糖<2.7 mmol/L(50 mg/dl)，血小板總數(shù)低于100×109/L；(7)血壓：收縮壓>180 mmHg，或舒張壓>100 mmHg；(8)妊娠；(9)不合作。

1.3分組方法由于UK組溶栓時(shí)間窗為6 h，rt-Pa組溶栓時(shí)間窗為4.5 h，二者時(shí)間窗不同，有可能對療效產(chǎn)生影響。故實(shí)驗(yàn)分組主要包括兩部分。第一部分：忽略時(shí)間窗因素，對UK組全部患者和rt-Pa組患者數(shù)據(jù)分析處理。第二部分：考慮時(shí)間窗因素，對發(fā)病4.5h 內(nèi)的UK組患者(構(gòu)成4.5 UK組)與rt-Pa組患者數(shù)據(jù)分析處理。

分別對比兩種分組方式的患者基線資料，定量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)分析，定性資料采用卡方檢驗(yàn)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較后，各項(xiàng)P值>0.05，兩組基線情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組樣本具有可比性。

1.4治療方法rt-Pa組：起病4.5 h內(nèi)給予rt-Pa治療，劑量按照0.7～0.9 mg/kg計(jì)算，總劑量最高不超過90 mg，配成1 mg/ml的溶液，取其中10%用于靜脈推注，剩余90%溶于100 ml溶液中，在60 min時(shí)間里靜脈緩慢滴入。UK組：起病6 h內(nèi)給予UK治療，劑量依據(jù)體重給予80～150萬單位，配成100 ml溶液靜脈滴注，時(shí)間為30 min。兩組患者均常規(guī)給予改善循環(huán)類藥物，治療期間密切觀察病情變化，根據(jù)病情變化調(diào)整用藥，對癥處理。

1.5療效評(píng)定(1)神經(jīng)功能評(píng)分：本研究的評(píng)估指標(biāo)采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)進(jìn)行評(píng)測。記錄兩組患者在溶栓前，溶栓后2 h、24 h、7 d、10 d 的NIHSS評(píng)分。(2)療效評(píng)價(jià)依據(jù)全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議(1995年)修訂的《腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)定[3]，將溶栓后療效劃分為以下6個(gè)等級(jí)：(1)基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%，病殘程度為0級(jí)；(2)顯著改善：評(píng)分減少46%～90%，病殘程度為1～3級(jí)；(3)進(jìn)步：評(píng)分減少18%～45%；(4)無變化：評(píng)分減少17%左右；(5)惡化：評(píng)分增加18%以上；(6)死亡。將治療有效定義為基本痊愈+顯著改善+進(jìn)步，其余定義為治療無效。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對兩組患者的基線資料進(jìn)行對比時(shí)，計(jì)量資料采用方差分析和t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。用卡方檢驗(yàn)對比2 h、24 h、7 d、10 d的有效率，對理論頻數(shù)小于5或總觀測頻數(shù)小于30時(shí)，采用Fisher精確檢驗(yàn)法，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性差異。

2　結(jié)　果

2.1rt-Pa組與UK組療效對比rt-Pa組在2 h、24 h療效優(yōu)于UK組(P<0.05)，rt-Pa組和UK組在7 d和10 d療效無明顯差異(P>0.05)。

2.2rt-Pa組與4.5UK組療效對比為使兩組療效對比更準(zhǔn)確、更嚴(yán)密，是兩組治療時(shí)間窗一致，將UK組發(fā)病4.5 h的患者80例，組成4.5 UK組，重新與rt-Pa組進(jìn)行了系統(tǒng)比較。rt-Pa組在2 h、24 h療效優(yōu)于4.5 UK組(P<0.05)，rt-Pa組和4.5 UK組在7 d和10 d療效無明顯差異(P>0.05)，與之前所得rt-Pa組與UK組對比結(jié)果一致，見表2。

2.3不良反應(yīng)rt-Pa組顱內(nèi)出血6例(11.3%)，溶栓后再梗死共9例(17.0%)；UK組顱內(nèi)出血共13例(12.3%)，溶栓后再梗死共11例(10.4%)。做卡方檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)小于5，做Fisher的精確檢驗(yàn)，P>0.05，兩組不良反應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3　討　論

急性腦梗死發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率高，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。及時(shí)合理的溶栓治療將對患者的神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生重要的影響。缺血半暗帶(ischemic penumbra)[4]理論是溶栓治療的理論基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)證明如果能迅速恢復(fù)缺血半暗帶血流灌注，增加能量物質(zhì)的供應(yīng)，激活休眠與半休眠狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞，則可能使神經(jīng)功能得到改善。尿激酶和rt-Pa均能起到上述作用，但兩種藥物藥物作用機(jī)制存在區(qū)別，尿激酶是作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，催化裂解纖溶酶原成為纖溶酶，發(fā)揮溶栓作用。國家“九五”攻關(guān)研究課題顯示：國產(chǎn)尿激酶治療發(fā)病6h內(nèi)的急性腦梗死療效滿意[5]。rt-Pa屬于第二代溶栓藥物，Meta分析(ECASSI、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、NINDS、ATLANTIS)、CASES及SITS-MOST研究表明，在4.5 h內(nèi)rt-Pa靜脈溶栓能顯著改善患者預(yù)后[6，7]。rt-Pa具有溶栓特異性，對全身凝血系統(tǒng)和其他器官的系統(tǒng)性作用微弱，理論上能夠使rt-Pa的出血風(fēng)險(xiǎn)降低，而實(shí)際臨床應(yīng)用中，rt-Pa也不可避免會(huì)造成顱內(nèi)和全身系統(tǒng)的出血并發(fā)癥。rt-Pa半衰期很短，需要持續(xù)給藥以維持體內(nèi)藥物作用，但大劑量、長時(shí)間使用rt-Pa，更易增加出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。

表1　UK組與rt-Pa組患者2 h、24 h、7 d、10 d療效比較

表2　4.5UK組與rt-Pa組患者2 h、24 h、7 d、10 d療效比較

本研究中，溶栓治療24 h內(nèi)rt-Pa療效優(yōu)于尿激酶，這反映了前面所述rt-Pa特異性高，血栓親和力強(qiáng)的特點(diǎn)。但在7 d和10 d時(shí)，兩組患者療效無明顯差異。這種有效率趨勢改變的原因，總結(jié)可能為以下幾點(diǎn)：(1)血栓溶解時(shí)間的區(qū)別。國外有學(xué)者曾對比體外溶栓時(shí)，得出二者對于新鮮血栓都有較好的溶解能力，rt-Pa所需溶栓時(shí)間短于尿激酶。Kenneth認(rèn)為rt-Pa的溶栓速度快于尿激酶[9]。(2)溶栓后再梗死現(xiàn)象。溶栓藥物在溶解血栓中發(fā)揮作用后，臨床表現(xiàn)為神經(jīng)功能改善，但在病理學(xué)顯示，溶栓會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜下組織受損傷，說明血栓有在粗糙的血管壁再次形成堵塞血管的危險(xiǎn)。美國神經(jīng)病學(xué)研究所應(yīng)用rt-Pa靜脈溶栓治療腦梗死實(shí)驗(yàn)研究(NINDS)表明：早期臨床癥狀好轉(zhuǎn)后再惡化占病例的13%，這種情況提示溶栓后再梗死的發(fā)生[10]。本研究中rt-Pa的溶栓后再梗死發(fā)生率明顯高于尿激酶，致使溶栓后10 d二者有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(3)尿激酶的全身纖溶作用誘導(dǎo)血栓自溶。尿激酶能降解血液循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ等，抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集，提高ADP酶活性，降低血液粘度度，促進(jìn)血栓溶解，可防止了已通的血管再次形成血栓，避免早期溶栓后再梗死的發(fā)生。根據(jù)的是rt-Pa的快速溶栓和尿激酶的纖溶作用優(yōu)勢，黃勇華、張微微提出用低劑量的rt-Pa聯(lián)合尿激酶治療早期急性腦梗死[11]，降低溶栓后再梗死的發(fā)生。因此，rt-Pa只在溶栓后24 h的療效高于尿激酶，溶栓后10 d的療效不再有明顯優(yōu)勢，所以對于基層和較貧困地區(qū)，尿激酶仍可以作為靜脈溶栓藥物的首選。

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Comparison of curative effect of alteplase and urokinase for treating acute cerebral infarction

BAOYu，LIGuozhong.

(DepartmentofInternalMedicine，ShandongMedicalCollege，Linyi276000，China)

ObjectiveTo compare the efficacy of alteplase and urokinase in the treatment of acute cerebral infarction. MethodsCollect data from 158 patients with acute cerebral infarction received thrombolytic therapy in the first Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Department of Neurology. All patients were divided into two groups based on the use of thrombolytic drugs. rt-Pa group had 53 patients. UK group had 105 patients，including 80 patients in onset within 4.5 h，composed 4.5 UK group. To observe the curative effect at 2 h，24 h，7 d and 10 d after thrombolysis，and the neurological deficits in all patients was assessed by the NIHSS scale. Results(1) In 2 h and 24 h，the efficacy of rt-Pa group was superior to those in UK group(P<0.05). In 7 d and 10 d，there were no significant differences of the efficacy between UK and rt-Pa group(P>0.05)；(2) In 2 h and 24 h，the efficacy of rt-Pa group was superior to those in 4.5UK group(P<0.05). In 7d and 10d，there were no significant differences of the efficacy between 4.5 UK and rt-Pa group(P>0.05). ConclusionThe efficacy of rt-Pa within 24 hours after thrombolysis is better than UK，but short-term prognosis of rt-Pa is equivalent to that of UK.

Alteplase；Urokinase；Thrombolysis；Efficacy

1003-2754(2016)07-0633-03

2015-11-12；

2016-05-10

(1.山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校內(nèi)科教研室，山東 臨沂 276000；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

李國忠，hydlgz1962@163.com

R743.3

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