劉　超，吳海琴，王虎清，盧　騰，張　萌，陳夢燚

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單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦膜炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)回顧

劉超1，吳海琴1，王虎清1，盧騰2，張萌1，陳夢燚1

李斯特菌屬(listeria) 分為2個(gè)群7個(gè)種，具有致病性的主要為單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)，亦稱產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌。LM是人畜共患病的致病菌，可引起血液及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。美國多中心研究表明LM腦膜炎占細(xì)菌性腦膜炎的8%[1]，歐洲和北美的研究報(bào)告在成人社區(qū)獲得性急性腦膜炎中LM腦膜炎占5%～10%[2]，國內(nèi)尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。LM腦膜炎與其他類型腦膜炎在臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查結(jié)果方面較難鑒別。本文旨在通過病例討論及文獻(xiàn)回顧的形式，提高對LM腦膜炎的認(rèn)識。

1　臨床資料

患者，男性，62歲，以“頭痛4 d，發(fā)熱3 d”于2014年5月9日入院?；颊?014年5月5日無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，呈悶痛，次日頭痛加重，脹痛難忍，伴發(fā)熱，最高體溫39 ℃，伴惡心、嘔吐，嘔吐呈噴射樣，嘔吐物為胃內(nèi)容物。自服利君沙(3粒，3次/d)，癥狀無明顯改善，遂來院就診，門診行頭部CT檢查結(jié)果“未見明顯異?！?，以“頭痛待查”收住入院?；疾∫詠?，精神、食納、夜休差，大小便正常。既往有高血壓、糖尿病、冠心病病史。入院查體：體溫38.6 ℃，脈搏110次/min，呼吸22次/min，血壓126/91 mmHg。神志清，查體合作，咽部充血，扁桃體不大，心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常，腦膜刺激征陰性。入院當(dāng)天行腰椎穿刺(結(jié)果見表1)及完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 12.34×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 85.31%；血沉：70 mm/h；肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 75 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶76 IU/L；血鈉：129.6 mmol/L；尿常規(guī)、糞常規(guī)、腎功、心肌酶系列、空腹血糖、自身抗體全套、風(fēng)濕四項(xiàng)、凝血、肝炎系列、結(jié)核桿菌DNA定量檢測大致正常，結(jié)核感染T淋巴細(xì)胞陰性；連續(xù)3 d送檢血培養(yǎng)(需氧+厭氧)均未見異常；心電圖、腦電圖及胸部CT未見明顯異常。按“化膿性腦膜炎”給予足量頭孢曲松鈉(羅氏芬)抗炎、更昔洛韋抗病毒、甘露醇降顱壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)及對癥治療3 d后，患者仍有頭痛、反復(fù)高熱，體溫40 ℃以上。再次復(fù)查腰穿(結(jié)果見表1)及相關(guān)檢查。血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù) WBC 6.04×109/L，電解質(zhì)血鈉126 mmol/L。全科醫(yī)師及藥師討論后更換抗生素為“美羅培南”(2.0 g/次，Q8H)+“萬古霉素”(1.0 g/次，Q12H)強(qiáng)力抗炎，同時(shí)完善腹部超聲、泌尿系超聲等檢查。強(qiáng)力抗炎3 d后患者仍訴頭痛，程度較前稍減輕，體溫波動(dòng)在39 ℃左右。腹部超聲示脂肪肝、膽囊毛糙。泌尿系超聲未見異常。此時(shí)腦脊液培養(yǎng)提示產(chǎn)單核李斯特菌。根據(jù)藥敏試驗(yàn)及在藥師指導(dǎo)下停用美羅培南及萬古霉素，給予足量氨芐西林(2 g/次，Q4H)治療2 d后體溫降至36.5 ℃左右，頭痛明顯好轉(zhuǎn)。氨芐西林治療6 d后行腰椎穿刺(結(jié)果見表1)及復(fù)查相關(guān)檢查。肝功能及血鈉水平恢復(fù)正常。使用氨芐西林18 d后再次復(fù)查腰穿(結(jié)果見表1)提示腦脊液壓力大致正常，停用甘露醇，繼續(xù)給予抗炎治療。經(jīng)過氨芐西林足量足療程抗炎4 w后患者出院。出院時(shí)患者精神狀態(tài)佳，體溫正常，頭痛消失。隨訪1 y無復(fù)發(fā)。

2　討　論

李斯特菌屬(Listeria)屬于短小的革蘭氏陽性無芽孢兼性厭氧桿菌，對外界環(huán)境耐受性較強(qiáng)，可在較高的鹽濃度(10%NaCl)以及寬泛的pH(pH 4.5～9)和溫度范圍(0～45 ℃)內(nèi)生長，它常生活于河水、土壤、屠宰場、廢棄物、植物及動(dòng)物源食品中(肉、奶及其制品、海產(chǎn)品等)[3]。目前國際上公認(rèn)的李斯特菌共分為7個(gè)菌株，具有致病性的主要為LM，其99%是通過食入被污染的動(dòng)物制品、乳制品及蔬菜[4]，引發(fā)胃腸炎、敗血癥、腦膜腦炎及流產(chǎn)等[5]。LM屬于胞內(nèi)寄生菌，不產(chǎn)內(nèi)毒素，其毒力因子主要是由hly基因編碼的李斯特菌溶解素(LLO)及由iap基因編碼的P60蛋白。(1)LLO主要通過破壞吞噬體使其進(jìn)入胞液并在其中繁殖，此外，亦可引起細(xì)胞增殖、黏膜細(xì)胞外滲、細(xì)胞因子表達(dá)、樹突狀細(xì)胞凋亡、磷脂代謝紊亂及機(jī)體免疫反應(yīng)等[6]，(2)P60蛋白是一種胞壁質(zhì)水解酶，主要通過溶解吞噬細(xì)胞及感染機(jī)體發(fā)揮毒力作用[7]。由于機(jī)體主要通過T淋巴細(xì)胞清除該菌，故細(xì)胞免疫功能低下和使用免疫抑制劑者易罹患感染[8]，此外，身體健康的成年人也會感染LM[9]。感染該菌后，即使經(jīng)過積極治療，病死率仍高達(dá)24%～62 %[10]，因此WHO將其列為20 世紀(jì)90年代四大食源性致病菌之一。

表1　腦脊液變化情況

①：入院當(dāng)時(shí)(2014/05/09)②：頭孢曲松鈉治療3 d(2014/05/12)③：氨芐西林治療6 d(2014/05/23)④：氨芐西林治療18 d(2014/06/03)

通常，LM腦膜腦炎起病急驟，90%的病例首發(fā)癥狀為發(fā)熱，大多在39 ℃以上，可表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、意識障礙、精神異常等。77 %患者腦神經(jīng)受累，其中動(dòng)眼神經(jīng)及面神經(jīng)最易受累[11]。與年輕人相比，老年人不僅易患LM腦膜腦炎，且其臨床表現(xiàn)也有明顯不同[12]。該患者為老年男性，急性起病，主要表現(xiàn)為高熱伴頭痛，無腦膜、腦實(shí)質(zhì)損害的特異性表現(xiàn)，頭部CT未見異常。因此，對于老年人及免疫功能低下的人群因?yàn)槿狈Φ湫团R床癥狀，可能會增加診斷的困難[13]。該患者易受LM感染的主要危險(xiǎn)因素包括年齡及糖尿病、冠心病、高血壓病，其中血壓過高能損害血-腦屏障的完整性及其功能，使LM侵入蛛網(wǎng)膜下腔和/或腦組織[14]。LM腦膜炎與其他類型細(xì)菌性腦膜炎相比，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白濃度及血液中中性粒細(xì)胞百分比、血鈉濃度偏低[11]，但并非所有LM腦膜炎均出現(xiàn)上述表現(xiàn)[15]。該患者腦脊液常規(guī)、生化檢查結(jié)果與其他細(xì)菌感染類似，血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞稍高，多次復(fù)查電解質(zhì)為低鈉。LM感染后之所以出現(xiàn)血象改變不明顯，是由于其主要引起細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相對較弱[16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥是細(xì)菌性腦膜炎的常見并發(fā)癥[17]，其中在LM腦膜炎中低鈉血癥占73%，但其與疾病的嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸結(jié)局無相關(guān)性[18]。目前關(guān)于低鈉血癥病原學(xué)機(jī)制尚不明確，可能與抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征、 腦耗鹽綜合征或者過于積極的液體限制有關(guān)[17，19]。

由于LM腦膜炎預(yù)后不佳，死亡率高，因此及時(shí)合理選擇敏感有效的抗生素及對癥處理是治療的關(guān)鍵。研究表明LM對大部分抗生素耐藥性低[20]，Walsh等[21]證實(shí)LM對抗生素的耐藥性為0.6/1001，對四環(huán)素耐藥是最常見的。目前，當(dāng)臨床懷疑或確診LM腦膜炎時(shí)，大劑量氨芐西林(2 g/次，Q4H)作為首選治療方法[22]，在治療的1 w可以聯(lián)用與其具有協(xié)同作用的氨基糖甙類抗生素，增強(qiáng)其殺菌活性[23]，但由于氨基糖甙類抗生素穿過血-腦脊液屏障的能力弱[24]，聯(lián)合使用預(yù)后不良[10]。因此，為改善患者預(yù)后，對于年齡大于50歲，免疫抑制者，盡量避免聯(lián)合使用氨基糖甙類抗生素[17]。最新研究證實(shí)對于此類患者，氨芐西林聯(lián)合利福平能夠通過增強(qiáng)殺菌及穿透血-腦脊液屏障的能力，提高治療效果[25]。另外，對青霉素過敏者，可選擇二線藥物包括甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、紅霉素、萬古霉素及氟喹諾酮類等[26]。由于LM對頭孢菌素天然耐藥，故臨床不用。

總之，LM腦膜炎與其他類型腦膜炎在臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查結(jié)果方面較難鑒別，在診療過程中容易忽視其感染。因此，對于此類感染性持續(xù)高熱且頭孢類抗菌藥物治療無效者，應(yīng)高度警惕LM感染的可能，及早行腦脊液和血培養(yǎng)，更換氨芐西林治療。此外，為提高診斷速度可以應(yīng)用PCR或?qū)崟r(shí)PCR[27]，但這些技術(shù)尚需進(jìn)一步評估。

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1003-2754(2016)07-0644-02

R512.3

2016-01-20；

2016-05-27

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710004；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨科，陜西 西安 710004)

吳海琴，E-mail：eryuanwhq@ 126.com