杜 秀， 覃驪蘭， 曹 云， 路 玫

人類免疫缺陷病毒感染與非感染者隱球菌性腦膜炎的臨床特點及預(yù)后比較

杜 秀1， 覃驪蘭2， 曹 云2， 路 玫3

目的 探討HIV感染與非感染狀態(tài)下隱球菌性腦膜炎（CNM）的臨床特點、治療及預(yù)后情況。方法 采用回顧性分析方法， 收集2012年10月—2014年10月南寧市第四人民醫(yī)院67例HIV陽性的CNM患者（HIV-CNM組）和22例HIV陰性CNM患者（非HIV-CNM組），應(yīng)用Minitab 16統(tǒng)計軟件分析兩組患者的臨床特點、治療及預(yù)后情況。結(jié)果 兩組患者起病形式均表現(xiàn)為慢性起病，主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛，發(fā)熱等顱內(nèi)高壓癥狀和體征，其中非HIV-CNM組患者的頭暈、頭痛的發(fā)生率更高。兩組患者相比較，腦脊液白細胞計數(shù)升高以HIV-CNM組更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而腦脊液中蛋白和糖含量的變化以非HIV-CNM組較明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者的臨床治療結(jié)果、誤診率和不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 HIV感染和非感染CNM患者多表現(xiàn)為慢性起病，頭暈、頭痛為其主要的起病形式，兩組相比較，HIV-CNM組的腦脊液中白細胞升高較明顯、非HIV-CNM組蛋白和糖變化更顯著。

腦膜炎，新生隱球菌； 人類免疫缺陷病毒； 臨床特點

隱球菌性腦膜炎是一種慢性顱內(nèi)感染性疾病，主要致病菌為新生隱球菌，因此又稱為新生隱球菌性腦膜炎（CNM），是嚴(yán)重威脅人類健康的深部真菌感染性疾病。由于該病早期缺乏特異性癥狀，極易誤診；針對該病治療的藥物品種有限，導(dǎo)致CNM的病死率很高。本病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢［1-2］。本文比較HIV感染與非感染CNM患者的臨床特點，并對預(yù)后情況進行相關(guān)討論。

1　材料與方法

1.1病例來源

1.2診斷依據(jù)

診斷標(biāo)準(zhǔn)以腦脊液墨汁染色涂片陽性或腦脊液培養(yǎng)出隱球菌或腦脊液乳膠凝聚試驗陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)為：重復(fù)病例，非隱球菌腦膜炎確診病例或隱球菌性腦膜炎同時合并有其他病原體的混合感染，療程短不能評價療效及安全性的病例，有心、腎及消化系統(tǒng)等慢性疾病者。

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn)

選擇2012年10月－2014年10月廣西南寧市第四人民醫(yī)院確診并治療的CNM患者89例，其中HIV感染伴CNM患者67例（HIV-CNM組），非HIV感染CNM（非HIV-CNM組）22例。

腦脊液壓力、生化、常規(guī)等以入院第1次腰穿檢查結(jié)果為準(zhǔn)。起病緩急：患者感到不適癥狀明顯≤7 d為急性起病，＞7 d為慢性起病。發(fā)熱：超過38 ℃。眼部不適：包括視力下降、模糊，復(fù)視或視野變小等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括：不可緩解的惡心嘔吐，肢體乏力麻木，行走不協(xié)調(diào)等。療效判斷：臨床治愈，臨床癥狀體征消失，腦脊液檢查結(jié)果完全正常，腦脊液涂片連續(xù)3次陰性（每隔7 d查1次）；好轉(zhuǎn)，臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，腦脊液結(jié)果好轉(zhuǎn)，培養(yǎng)陰性，腦脊液涂片仍查到隱球菌；無效，臨床癥狀或體征無改善，甚至加重，腦脊液檢查結(jié)果加重或培養(yǎng)陽性。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用回顧性的臨床病例研究分析統(tǒng)計方法。對兩組之間的臨床特征和治療效果等進行統(tǒng)計分析。應(yīng)用Minitab 16統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2，計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料

2.2起病形式及首發(fā)癥狀

兩組CNM患者均主要表現(xiàn)為慢性起病，HIV組為71.6 %，非HIV組為72.7 %；兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.010，P = 0.922）。CNM起病初始癥狀有頭暈、頭痛、發(fā)熱、眼部不適，或同時伴有惡心、嘔吐、肢體麻木、共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。對兩組常見的始發(fā)癥狀進行比較，頭暈、頭痛占較大比例， HIV-CNM組為74.6 %，非HIVCNM組達100 %，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.900，P=0.009），余首發(fā)癥狀無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果見表1。

2.3腦脊液檢查

HIV-CNM組中男51例，女16例，年齡18～75歲，平均43.2歲；非HIV-CNM組中男15例，女7例，年齡8～68歲，平均45.6歲。

兩組患者的首次就診病程，HIV-CNM組為1 d～12個月，平均31 d；非HIV-CNM組為5 d～6個月，平均36 d。

表1　HIV-CNM與非HIV-CNM常見的癥狀體征比較Table 1 Clinical findings in Cryptococcus neoformans meningitis patients with or without human immunodeficiency virus infection ［n（%）］

CNM患者腦脊液涂片或培養(yǎng)出隱球菌是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但涂片或培養(yǎng)陰性時，須借助患者腦脊液生化及腦脊液常規(guī)檢查進行臨床診斷。因此，了解兩組的腦脊液生化和腦脊液常規(guī)檢查的特點，對臨床診斷具有重要的意義。HIV-CNM組腦脊液墨汁染色陽性者61例，培養(yǎng)陽性者41例，無患者做乳膠凝聚試驗；非HIV-CNM組腦脊液墨汁染色陽性者22例，培養(yǎng)陽性者10例， 3例做乳膠凝聚試驗均呈陽性。經(jīng)t檢驗，CNM患者不同免疫狀態(tài)其腦脊液蛋白定量和糖含量差異有統(tǒng)計學(xué)意義，氯的含量無差異，腦脊液白細胞計數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，單核細胞分類計數(shù)和腦脊液壓力差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

HIV-CNM， Cryptococcus neoformans meningitis patients with human immunodeficiency virus infection； Non-HIV-CNM， Cryptococcus neoformans meningitis patients without human immunodeficiency virus infection.

2.4治療效果統(tǒng)計

HIV-CNM組和非HIV-CNM組的基本治療方案均為兩性霉素B（一般為0.5 mg/kg）聯(lián)合氟胞嘧啶，在兩性霉素B不能耐受的情況下選用氟康唑為基礎(chǔ)的其他治療方案，最終的臨床治療結(jié)果顯示無效和死亡的比率分別達到38.8 %和27.2 %。經(jīng)過χ2檢驗兩組的臨床治療結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.407，見表3。

表3　兩組臨床治療結(jié)果比較Table 3 Treatment outcomes of Cryptococcus neoformans meningitis patients with or without human immunodeficiency virus infection ［n（%）］

2.5誤診情況

HIV-CNM組誤診28例，誤診率為41.8%，誤診前3種疾病分別是細菌性腦膜炎、肺炎和腦供血不足；32例患者在入院前已查出HIV陽性，其中有5例誤診，誤診率僅為15.6 %。非HIV-CNM組誤診14例，達63.6%，誤診前3種疾病分別是結(jié)核性腦膜炎、細菌性腦膜炎和腦梗死。經(jīng)過χ2檢驗兩組誤診率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.075）。在診斷為CNM之前已確診為HIV陽性的患者，誤診的概率相對較小。

2.6藥物不良反應(yīng)

HIV-CNM組發(fā)生不良反應(yīng)34例，占50.7 % （34/67），因不能耐受兩性霉素B而更換治療方案15例，不良反應(yīng)主要為低血鉀、肝腎功能損害和白細胞持續(xù)減少。非HIV-CNM組發(fā)生不良反應(yīng)11例，占50.0%（11/22），因不能耐受而更換方案者有3例，主要不良反應(yīng)為血鉀低、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能的損害。經(jīng)χ2檢驗，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.952）。

3　討論

新生隱球菌廣泛存在于自然界，土壤、鴿糞中較常見。呼吸道、皮膚均可成為感染的途徑。健康人群有一定的自然免疫力，而免疫力低下的患者容易成為易感者。近年來，CNM的發(fā)病率增高與大量使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，以及HIV感染者的增多等有關(guān)。且無任何明顯臨床疾病的人群發(fā)病率也有逐年升高的趨勢［3-4］。

本研究結(jié)果表明，兩組CNM的起病形式均以慢性起病，頭痛、頭暈為主要的表現(xiàn)形式。非HIV-CNM組頭痛、頭暈的起病形式高于HIVCNM組，可能與非HIV-CNM組的腦脊液壓力相對較高有關(guān)。兩組腦脊液的檢測結(jié)果表明，非HIV-CNM組蛋白含量升高更明顯，而糖含量的降低更顯著，腦脊液白細胞計數(shù)則HIV-CNM組升高更明顯。有研究發(fā)現(xiàn)［4-6］，免疫功能正常的CNM患者腦脊液免疫球蛋白含量明顯高于免疫功能低下者；而干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6則明顯低于免疫功能低下者。

在治療效果方面，HIV-CNM和非HIV-CNM組無明顯差別，好轉(zhuǎn)率分別為61.2 %和72.7 %。CNM起病形式比較隱匿，多為慢性起病，數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明HIV-CNM組的首次就診病程為31 d，而非HIV-CNM組為36 d。筆者認(rèn)為可能與HIV-CNM患者由于宣教原因，在早期感覺不適癥狀時，能夠及時就診；非HIV-CNM患者容易忽略疾病的早期癥狀，而耽誤了診治，導(dǎo)致隱球菌在顱腦內(nèi)大量繁殖，影響了病情和治療效果。兩組最終臨床結(jié)局無明顯差異?？傮w兩組的好轉(zhuǎn)率與文獻報道一致［7- 8］。

兩組的臨床誤診率均較高，與文獻報道基本一致［9-10］，其中非HIV-CNM組相對較高，可能由于健康人群的發(fā)病率相對較低，起病時癥狀和影像學(xué)均無明顯的特異性而容易誤診；HIV-CNM組由于均是免疫缺陷人群，CNM是其高發(fā)的機會性感染，就診時一旦有相符合的癥狀體征易聯(lián)想到該疾病，從而會更加積極準(zhǔn)確的尋找證據(jù)。

CNM的治療方案目前認(rèn)為以兩性霉素B為核心的強化治療聯(lián)合氟康唑的鞏固治療方案最佳［11］。根據(jù)IDSA 2010年版隱球菌病治療臨床實踐指南推薦的隱球菌性腦膜炎診療方案，非HIV感染者，強化期治療首要推薦方案為兩性霉素B（0.7～1.0 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1），療程至少為4周，合并有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者，可延長至6周，之后鞏固期治療可改為氟康唑（0.4 g/d）口服序貫治療，至少8周。而對于HIV感染者的隱球菌性腦膜炎強化期的首要推薦方案為兩性霉素B（0.7～1.0 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1）治療至少2周，之后鞏固期使用氟康唑（0.4 g/d）口服序貫治療，至少8周［12］。但兩性霉素B的不良反應(yīng)較多，尤其是腎臟毒性和頑固的低鉀血癥限制了其應(yīng)用，本文統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明兩組兩性霉素B不良反應(yīng)均達到50 %，且不良反應(yīng)的發(fā)生率與免疫狀態(tài)無關(guān)。因此，在實際治療中須考慮患者對藥物的耐受性，及時調(diào)整治療方案。

綜上所述，HIV組與非HIV組的CNM患者在臨床表現(xiàn)、診治和預(yù)后等方面均有一定的差異。在臨床實踐中，須進一步了解和利用這些差異，以便對CNM患者制定更好的診療方案。

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Clinical characteristics and outcomes of Cryptococcus neoformans meningitis in patients with or without human immunodeficiency virus infection

DU Xiu， QIN Lilan， CAO Yun， LU Mei. （Department of Clinical Pharmacy， the Forth People's Hospital of Nanning， Guangxi AIDS Clinical Treatment Center， Nanning 530023， China）

Objective To examine the clinical characteristics， treatment approaches and outcomes of Cryptococcus neoformans meningitis （CNM） in patients with or without human immunodeficiency virus （HIV） infection. Methods The 22 CNM patients without HIV infection treated in the Forth People's Hospital of Nanning during the period from October 2012 to October 2014 were compared with 67 HIV-positive CNM patients retrospectively in terms of their clinical data. The clinical features， treatment and outcomes were analyzed between the two groups by using Minitab version 16 software. Results Most CNM patients in both groups were characterized by chronic onset with the symptoms and signs of intracranial hypertension such as dizziness， headache，and fever. HIV-negative patients showed higher prevalence of dizziness and headache. The white blood cell count in cerebrospinal fluid （CSF） was significantly increased in HIV-positive CNM patients， while the change of protein and glucose levels in CSF were more significant in HIV-negative patients （P ＜ 0.05）. Conclusions The CNM patients are mainly characterized by chronic onset and symptoms of intracranial hypertension including dizziness and headache whether they have HIV infection or not. The increase of white blood cell count in CSF is significantly higher in HIV-positive CNM patients. The change of protein and glucose levels in CSF are more significant in HIV-negative CNM patients.

meningitis， Cryptococcus neoformans； human immunodeficiency virus； clinical characteristic

·論著·

512.3

A

1009-7708（2016）01-0020-04

10.16718/j.1009-7708.2016.01.005

1. 南寧市第四人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣西艾滋病臨床治療中心，南寧 530023；

2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)；

3. 廣西自治區(qū)人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科。

杜秀（1985—），女，碩士，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)實踐和研究。

杜秀，E-mail： duxiunh@163.com。

2015-03-23

2015-06-25