萬學(xué)中　程寧　寇宗莉　龔紅霞　萬曉輝　王秋蘭

Brugada綜合征的診治進(jìn)展

萬學(xué)中程寧寇宗莉龔紅霞萬曉輝王秋蘭

Brugada綜合征是一種遺傳性心臟離子通道異常性疾病，一般情況下心臟結(jié)構(gòu)正常而ECG有特征性改變：右束支阻滯、STV1－V3呈下斜形或馬鞍形抬高、T波倒置。最早認(rèn)為該綜合征的異常ECG及多形性室速的發(fā)生與心臟器質(zhì)性疾病無關(guān)，后來的研究表明可能有隱匿性右室心肌損傷的存在，所謂正常心臟性猝死并不準(zhǔn)確，通過更好的檢測手段或方法也許會發(fā)現(xiàn)心臟組織結(jié)構(gòu)上的異常。本文就Brugada綜合征的流行病學(xué)、分子遺傳基礎(chǔ)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、預(yù)后及危險分層、治療等方面的研究成果進(jìn)行總結(jié)分析，旨在對臨床診斷和治療提供指導(dǎo)，并為進(jìn)一步的深入研究提供參考。

Brugada綜合征；診治；進(jìn)展

Brugada綜合征是一種遺傳性心臟離子通道疾?。?］，1917年，菲律賓的醫(yī)學(xué)雜志曾報道過相似的病例，命名為Bangungut（睡眠猝死時尖叫），日本學(xué)者命名為Pukkuri（晚間突發(fā)猝死）；上世紀(jì)70年代末，美國CDC研究發(fā)現(xiàn)東南亞移民中男青年猝死率比世界其它地區(qū)明顯增高，并命名為難以解釋的猝死綜合征（sudden unexplained death syndrome，SUDS）；1986年P(guān)edro Brugada和Josep Brugada等發(fā)現(xiàn)三歲的波蘭男孩反復(fù)發(fā)作暈厥與猝死，卻多次被成功復(fù)蘇的典型案例；其后Brugada兄弟首次總結(jié)報道了8例有相似臨床特征的病例，由此引起廣泛關(guān)注。其后類似病例報道不斷增加，1996年被命名為Brugada綜合征（BrS）。現(xiàn)將BrS的研究進(jìn)展從下例七個方面予以總結(jié)分析。

1　流行病學(xué)

BrS占全部心臟猝死患者的4%～12%；占無器質(zhì)性心臟病猝死患者的20%～60%；男女發(fā)病比例為8∶1；發(fā)病年齡以30～40歲者為多；人群中，符合BrS綜合征心電圖特征的發(fā)病率為0～6.1%，特發(fā)性室顫病例中高達(dá)8%～21%；發(fā)病率較高地區(qū)為東南亞，泰國、老撾等地區(qū)，每年BrS的死亡率在普通人群中比例高達(dá)0.04%～0.1%，是50歲以下、無心臟病史人群中最常見的猝死原因［2］。國內(nèi)自1998年熊凱寧報道以來［3］，共有約30例病案報道，其中多數(shù)為男性青年［4］。

2　分子遺傳基礎(chǔ)及發(fā)病機(jī)制

BrS為常染色體顯性遺傳性疾病，編碼鈉電流、瞬時外向鉀電流（Ito）、ATP依賴的鉀電流（IK-ATP）、Na-Ca交換電流等離子通道的基因突變很有可能是BrS綜合征的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。目前已被證實的致病基因是編碼鈉通道α亞單位的SCN5A基因，是位于3號染色體上、編碼鈉離子通道蛋白的基因。SCN5A基因突變可能導(dǎo)致鈉通道失活加速與復(fù)活減慢，或鈉通道處于中間失活狀態(tài)的比例升高，通道失去功能，最終導(dǎo)致鈉電流喪失或減少。一些病例沒有發(fā)現(xiàn)SCN5A突變，提示它也許存在基因的多態(tài)性。Béziau DM等發(fā)現(xiàn)，位于SCN5A基因上的p.Q1695、p.N300D有明顯的突變，其中p.Q1695編碼NaV1.5（屬于Na+通道亞族），因其突變而導(dǎo)致Na+通道功能異常；p.N300D的突變改變了CACNA1C基因功能，使它的編碼CaV1.2鈣離子通道發(fā)生了改變，從而導(dǎo)致QT間期縮短［5］。Antzelevitch等報道，SCN10A為BrS綜合征的主要易感基因，是一種新的鈉離子通道，35%的BrS病例發(fā)現(xiàn)其SCN10A存在突變，所以SCN10A突變是BrS發(fā)病的又一主要原因［6］。S422L是一個新的熱點突變區(qū)，S422L突變增加了使IK-ATP對細(xì)胞內(nèi)ATP的敏感性降低［7］。

Antzelevitch［8］等提出，動作電位2期折返引起的觸發(fā)活動是BrS的電生理機(jī)制。一般情況下，心外膜由短暫的外向電流（Ito）引發(fā)動作電位切跡，心內(nèi)膜不存在這種短暫的外向電流，跨室壁電壓產(chǎn)生心電圖上的J波。由于遺傳突變引發(fā)的鈉通道電流密度下降，使跨室壁電壓梯度增加，心外膜動作電位的切跡加重，因而導(dǎo)致了ST段抬高。

3　Brugada綜合征的臨床特征

3.1心電圖右胸導(dǎo)（V1～V3）J點和ST段抬高，2002 年ESC發(fā)布的專家共識建議，對異常心電圖的定義和分型做了詳盡的描述，定義和分型歸納為表1。BrS綜合征心電圖的三個特點：①間歇性，40%以上病人的異常心電圖可暫時正?；?；②多變性，同一患者在不同時間的心電圖中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型之間可自行或在各種外界因素的影響下相互轉(zhuǎn)換；③隱匿性，雖然攜帶SCN5A突變基因，其心電圖卻始終正常，即便使用鈉通道阻滯劑激發(fā)試驗都無法讓它顯示出來。另外，一些不典型的心電圖改變，如BrS病程中下壁導(dǎo)聯(lián)異常心電圖的報道等；BrS亦可同時伴有LQT綜合征和傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病，如房室傳導(dǎo)阻滯等。

表1　Brugada綜合征異常心電圖的定義和分型

3.2臨床表現(xiàn)BrS在青年男性人群中發(fā)病率最高，臨床上最為多見的是惡性室性心律失常、暈厥，部分病例以猝死為首發(fā)癥狀，常發(fā)生在睡眠中，10PM～8AM這個時間段多見。發(fā)作時常常為睡眠中痛苦的呼吸，伴有呻吟、氣喘等呼吸困難癥狀；有時可以表現(xiàn)為突發(fā)心臟病癥狀同時伴有暈厥，心電圖顯示為室顫特征；沒有冠狀動脈病變；大部分存在輕度左室肥厚，右室大部分基本正常。多數(shù)病例有家族性猝死史，家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)部分家族成員中有異常心電圖，但臨床上大多數(shù)沒有器質(zhì)性心臟病癥狀；有些病例發(fā)生猝死或暈厥前以發(fā)熱為其誘因；心電圖顯示為多形性室速或室顫，復(fù)蘇后有較高的復(fù)發(fā)率；復(fù)蘇后可見右束支傳導(dǎo)阻滯及心前區(qū)V1、V2、V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高征象［9，10］；ST段抬高以下斜型和鞍形兩種形態(tài)為主，亦有弓形、三角形或是怪異狀等，J點較為明顯，QT間期正常甚至縮短；部分心電圖顯示為下壁ST段及J點抬高，提示亞型存在［11］。一部分患者沒有任何臨床表現(xiàn)，僅在體檢或在家族成員發(fā)生猝死后才被發(fā)現(xiàn)患有BrS。

4　Brugada綜合征的診斷

病史和家族史是診斷的主要依據(jù)，流行病學(xué)調(diào)查顯示50%的病例有家族史；ECG診斷是關(guān)鍵，如果靜態(tài)ECG呈典型改變（I型），結(jié)合病史與家族史即可做出診斷。診斷的要點如下：①出現(xiàn)典型的下斜型（I型）ECG改變，同時具有以下臨床表現(xiàn)之一者，并排除其他引起ECG異常的因素，可診斷為BrS：室顫；自行終止的多形性室速；家族猝死史（＜45歲）；家族成員有典型的ECG改變；電生理誘發(fā)室顫；暈厥或夜間瀕死狀的呼吸。②II型和III型異常ECG者，鈉通道阻滯劑激發(fā)試驗陽性，并伴有以上臨床表現(xiàn)即可診斷為BrS。③無以上臨床表現(xiàn)僅有特征性ECG改變，不能診斷，可以稱作特發(fā)性BrS征樣ECG改變。④ECG缺乏特征性，僅有以上臨床表現(xiàn)中的一項或多項，診斷時需慎重。

5　治療

5.1非藥物治療ICD植入是目前認(rèn)為唯一肯定而有效的治療方法。射頻消融、內(nèi)置式起搏器對于控制BrS的惡性室性心律失常有潛在意義。

5.2藥物治療目前，尚未發(fā)現(xiàn)預(yù)防BrS猝死的有效藥物。異丙腎上腺素，可使ST段壓低；磷酸二酯酶抑制劑，可增加Ca2+內(nèi)流并抬高ST段；奎尼丁，可顯著阻斷Ito電流并防止室顫的發(fā)生；上述藥物的療效明確。而胺碘酮、β-受體阻滯劑對BrS無效；Ⅰc、Ⅰa類抗心律失常藥，因它們可以誘發(fā)室顫，被禁忌使用。

6　預(yù)后和危險分層

從危險的角度把BrS分為三層，高危組、中危組和低危組［12］。高危組，其基礎(chǔ)ECG有異常并伴有暈厥，或有過心臟事件的BrS病人，應(yīng)植入ICD；中危組，為基礎(chǔ)ECG異常的無癥狀“病人”，電生理稱誘發(fā)室性心律失常，ICD植入可作為參考；低危組，無臨床癥狀的基因攜帶者或藥物激發(fā)試驗后出現(xiàn)I型ECG者，需長期隨訪，一旦有癥狀出現(xiàn)，需要對其危險性進(jìn)行新的評估。國外對BrS的預(yù)后、預(yù)測因素進(jìn)行了大量深入研究，并初步提出了危險分層指標(biāo)與策略。我國《心臟猝死的防治建議》［13］認(rèn)為程序電刺激在BrS危險分層中的作用與意義需待進(jìn)一步研究和探討。

7　展望

目前對BrS綜合征研究還不夠深入，將來的研究方向應(yīng)該集中在對患者的家系有關(guān)基因突變與心律失常的關(guān)系上進(jìn)行深入的基因連鎖分析［14］，以期從分子生物學(xué)角度發(fā)現(xiàn)全部的致病基因，從電生理角度揭示BrS離子通道異常的本質(zhì)及其規(guī)律，研發(fā)并評價特異性離子通道阻斷劑及其他藥物的作用。但仍有很多心臟疾病不能解釋，這提示還有其它基因缺陷與疾病有關(guān)。因而，以及許多心肌細(xì)胞離子流和心肌細(xì)胞的離子通道有待進(jìn)一步的研究、發(fā)現(xiàn)和詮釋。

［1］Aligs M，Wildc A."Brugada"syndrome clinical data and suggested pathophysiological mechanism［J］.Circulation，1999，99（5）:666-673.

［2］Nademanee K，Veerakul G，Nimmannit S，et al.Arrhythmogenic markerfor the sudden unexplained death syndrome in Thai men［J］.Circulation，1997，96（8）:2595-2600.

［3］熊凱寧.Brugada綜合征一例［J］.中華心血管病雜志，1998，26:393.

［4］任法鑫，楊均國，李偉等.國人Brugada綜合征臨床特征的Meta分析［J］.心電學(xué)雜志，2003，22（2）:67.

［5］Béziau DM，Barc J，O'Hara T，et al.Complex Brugada syndrome inheritance in a family harbouring compound SCN5A and CACNA1C mutations［J］.Basic Res Cardiol，2014，109（6）:446.

［6］Hu D，Barajas-Martínez H，Pfeiffer R，et al.Mutations in SCN10A are responsible for a large fraction of cases of Brugada syndrome［J］.J Am Coll Cardiol.2014，8；64（1）:66-79.

［7］Barajas-Martínez H，Hu D，F(xiàn)errer T，et al.Molecular genetic and functional association of Brugada and early repolarization syndromes with S422L missense mutation in KCNJ8［J］.Heart Rhythm，2012，9（4）:548-555.

［8］Antzelevitch C，Patocskai B.Brugada Syndrome:Clinical，Genetic，Molecular，Cellular，and Ionic Aspects［J］.Curr Probl Cardiol，2011，41（1）: 7-57.

［9］Richter S1.Brugada ECG［J］.Herzschrittmacherther Elektrophysiol，2015，26（3）:247-59.

［10］Liu B，Guo C，F(xiàn)ang D，et al.Clinical observations of supraventricular arrhythmias in patients with brugada syndrome［J］.ECG Int J Clin Exp Med，2015，8（8）:14520-14526.

［11］Tokioka K，Kusano KF，Morita H，et al.Electrocardiographic parameters and fatal arrhythmic events in patients with Brugada syndrome: combination of depolarization and repolarization abnormalities［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（20）:2131-2138.

［12］Adler A.Brugada syndrome:diagnosis，risk stratification，and management［J］.Curr Opin Cardiol，2016，31（1）:37-45.

［13］中國心臟起搏與心電生理雜志編輯部，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會心臟起搏與電生理分會.心臟猝死的防治建議（續(xù)）［J］.中國心臟起搏與心電生理雜志，2003，17（1）:1-14.

［14］龔紅霞，白亞娜，胡曉斌，等.鈉離子通道SCN5A基因突變與遺傳性心臟病研究進(jìn)展［J］.心電學(xué)雜志，2012，30（3）:255-258.

A

1004-2725（2016）02-0098-03

730000甘肅 蘭州，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（萬學(xué)中、王秋蘭），基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（龔紅霞），附屬醫(yī)院（寇宗莉）；730000甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、蘭州大學(xué)生殖健康與出生缺陷研究中心（程寧）；730030甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院骨科（萬曉輝）

王秋蘭，E-mail:qiulwang@163.com