張　麗，楊文婷，鄭鵬生，3

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學醫(yī)學院附屬3201醫(yī)院婦科，陜西 漢中 723000；3.西安交通大學教育部環(huán)境與基因重點實驗室，陜西 西安 710061)

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ALDH1在宮頸癌組織中的表達及臨床意義

張麗1，2，楊文婷1，鄭鵬生1，3

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學醫(yī)學院附屬3201醫(yī)院婦科，陜西 漢中 723000；3.西安交通大學教育部環(huán)境與基因重點實驗室，陜西 西安 710061)

目的探討乙醛脫氫酶1(ALDH1)在正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組織及宮頸浸潤癌組織中的表達及臨床意義。方法采用免疫細胞化學的方法檢測ALDH1蛋白在宮頸癌細胞系HeLa、SiHa、C33A、CaSki和HT-3中的表達，采用免疫組織化學法檢測ALDH1蛋白在100例正常宮頸組織、100例宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組織及100例浸潤性宮頸癌組織中的表達，同時分析ALDH1的表達與100例宮頸浸潤癌患者臨床病理特征的關系。結果免疫細胞化學結果顯示，ALDH1蛋白在宮頸癌細胞系C33A中的陽性率為42.24%，在HT-3細胞系中表達的陽性率為12.39%，而在宮頸癌細胞系SiHa、HeLa和CaSki中均未檢測到ALDH1蛋白的表達。隨著正常宮頸、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變到宮頸浸潤癌的進展，ALDH1蛋白在正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組織及宮頸癌組織中表達的陽性率分別為28.00%、38.00%和65.00%，ALDH1蛋白的陽性率和評分均逐漸增加(χ2=29.785，P=0.000)；Spearman相關性分析結果顯示，ALDH1的表達與宮頸癌患者的病理分級、臨床分期、盆腔淋巴結轉移、腫瘤大小及患者年齡均無顯著性差異(均P>0.05)。結論ALDH1蛋白隨著宮頸癌的進展表達逐漸增加，提示其可能作為癌基因參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。

宮頸浸潤癌；宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變；乙醛脫氫酶1；腫瘤干細胞

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheexpressionsofALDH1innormalcervixtissues,cervicalintraepithelialneoplasiatissuesandinvasivecervicalcancertissuesanditssignificance.MethodsTheexpressionsofALDH1proteininHeLa,SiHa,C33A,CaSkiandHT-3cancercelllinesweredetectedbyimmunocytochemistryanalysis,andthosein100normalcervixtissues, 100cervicalintraepithelialneoplasiatissues(CIN)and100invasivecervicalcancertissuesweredetectedbyimmunocytochemistryanalysis.Meanwhile,thecorrelationbetweenALDH1expressionandclinicalpathologiccharacteristicsin100cervicalinvasivecancerpatientswasanalyzed.ResultsTheimmunocytochemistryresultsshowedthatthepositiverateofALDH1proteinwas42.24%incervicalcancercelllineC33Aand12.39%inHT-3cells,butnoALDH1proteinwasdetectedinSiHa，HeLaorCaSkicells.ALDH1wasexpressedin28% (28/100)ofthenormalcervicaltissues, 38% (38/100)ofthecervicalintraepithelialneoplasiatissues(CIN)and65% (65/100)oftheinvasivecarcinomatissues.ThepositiverateandIHCscoreofALDH1decreasedgradually(χ2=29.785,P<0.0001).SpearmananalysisshowedthattherelationshipwasofnosignificancebetweenALDH1expressionandclinicalcharacteristics,includingpathologicgrade,clinicalTNMstage,multiplepelviclymphnodemetastasis,tumorsizeandageofcervicalcancerpatients(allP>0.05).ConclusionTheexpressionofALDH1proteinincreasesgraduallywiththeprogressionofcervicalcancer,whichsuggeststhatALDH1mayplayanoncogeneinthedevelopmentandprogressionofcervicalcarcinoma.

[Keywords]cervicalinvasivecancer;cervicalintraepithelialneoplasia(CIN);ALDH1;tumorstemcell

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，是全球婦女中僅次于乳腺癌和結腸癌的第3種常見惡性腫瘤。在發(fā)展中國家，宮頸癌是僅次于乳腺癌第2常見的女性惡性腫瘤，占女性癌癥死因的第2位[1]。全球每年大約有529 000婦女被診斷為浸潤性宮頸癌，并且有大約250 000死于該病[2]。我國每年約有13.2萬宮頸癌新發(fā)病例，占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%，位居世界第2(宮頸癌發(fā)病率最高的國家是智利)，并且有年輕化的趨勢。研究證實，宮頸癌的發(fā)生與持續(xù)性高危型人乳頭瘤狀病毒(HPV)的感染密切相關，然而有近90%的感染者在2年內(nèi)自然消退，僅有約10%左右的患者會存在持續(xù)性感染，最終僅有不到2%的感染者發(fā)展成為浸潤性宮頸癌[3]。有少量浸潤性宮頸癌患者中未檢測到HPV的感染，由此可見除HPV感染之外，其他因素也參與了宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，其中腫瘤相關基因的表達異常在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的作用備受關注。

乙醛脫氫酶1(ALDH1)是一種負責細胞內(nèi)乙醛氧化的細胞溶質酶，參與多種組織的分化及基因表達，同時在干細胞早期的分化中具有重要作用。ALDH1在多種腫瘤中的表達上調，包括乳腺癌[4]、胰腺癌[5]、卵巢癌[6-7]和結腸癌[8]等。作為調節(jié)干細胞分化的關鍵蛋白，ALDH1常作為正常干細胞和癌癥干細胞的標記，近年來關于ALDH1作為腫瘤干細胞標記的研究在多種腫瘤中一致性的表明，ALDH1陽性的細胞亞群具有致瘤、分化和自我更新等腫瘤干細胞特有的特性，并且通過增加腫瘤細胞耐藥、復發(fā)與轉移等方式[9-10]，影響患者的預后[11-12]。在宮頸癌中，ALDH1作為干細胞標志物表達于正常宮頸組織、宮頸癌細胞系及宮頸癌組織中；另外，Yao等[13]的研究顯示陽性ALDH1的表達與宮頸癌患者的預后呈正相關。本研究團隊以ALDH1為標記，通過流式分選技術從SiHa、C33A及HT-3等宮頸癌細胞系中篩選獲得了具有腫瘤干細胞特性的ALDH1陽性細胞群[14]；但是，目前ALDH1在宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervicalintra-epithelialneoplasia，CIN)組織中的表達及ALDH1在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的作用尚不清楚。本研究采用免疫組織化學技術結合系統(tǒng)的評分方法，檢測分析ALDH1在正常宮頸組織、CIN組織和宮頸癌組織、宮頸癌細胞系中的表達情況及臨床意義。

1資料與方法

1.1臨床樣本的收集

標本選自2012年7月至2014年7月西安交通大學醫(yī)學院附屬3201醫(yī)院婦科住院的患者，包括正常宮頸組織(normalcervix，NC)、CIN組織、宮頸癌組織(cervicalcancer，CC)各100例；其中，100例宮頸癌患者術前經(jīng)活檢確診，術前均未經(jīng)放化療，手術行全子宮及雙側附件切除+盆腔淋巴結清掃術，術中癌灶切除后于中心部位取病變組織；100例CIN組織來源于行宮頸錐切術患者門診活檢病理資料；100例正常宮頸組織來源于接受因各種良性病變行全子宮切除術或宮頸活檢術的患者。本研究中標本的獲取均得到患者的知情同意。將300例新鮮標本組織經(jīng)甲醛固定石蠟包埋，連續(xù)切片，厚度為4μm。

1.2主要試劑

鼠抗人ALDH1單克隆抗體購于SantaCruz，USA公司，羊抗鼠SP免疫組織化學試劑盒購于北京中杉生物技術有限公司，DAB顯色試劑盒購于北京中杉金橋公司，DMEM(高糖)培養(yǎng)基、RPMI-1640培養(yǎng)基及McCoy's5A培養(yǎng)基均購自GIBCO，USA公司，胎牛血清購自美國GIBCO公司。

1.3宮頸癌細胞的培養(yǎng)

宮頸癌細胞系HeLa、SiHa、C33A、CaSki及HT-3均購自美國模式培養(yǎng)物集存庫(AmericanTypeCultureCollection，ATCC)。HeLa、SiHa、C33A采用含10%胎牛血清(fetalbovineserum，F(xiàn)BS)的DMEM高糖培養(yǎng)基，CaSki采用含10%FBS的RPMI-1640培養(yǎng)基，HT-3采用含10%FBS的McCoy’s5A培養(yǎng)基培養(yǎng)。分別將SiHa、C33A、HT-3、HeLa、CaSki細胞置于37℃、5%CO2條件的細胞培養(yǎng)箱中靜置培養(yǎng)。待細胞增殖至細胞培養(yǎng)皿底約80%時，棄去培養(yǎng)基，經(jīng)2.5%胰酶消化用于實驗或者傳代。

1.4免疫細胞化學和免疫組織化學法

生長狀態(tài)良好的宮頸癌細胞經(jīng)常規(guī)培養(yǎng)，消化成細胞懸液后，接種于放有無菌載玻片的培養(yǎng)皿中生長2～3天，待細胞長至爬片約80%左右，經(jīng)4%多聚甲醛固定，0.1%的Triton-X室溫孵育15min，PBS洗滌5min×2次，濾紙吸干殘余液體，PBS稀釋抗體(ALDH1，1:100)，加適量一抗至蓋過組織，切片置于濕盒中4℃過夜，復溫后PBS沖洗5min沖洗×2次后，切片上滴加生物素標記二抗，室溫孵育30min，PBS沖洗，DAB顯色，梯度酒精脫水，二甲苯透明，設立PBS溶液代替一抗作為陰性對照組。

免疫組織化學采用包埋好的組織塊，并將其切成厚度約4μm，嚴格按試劑盒說明進行操作：組織切片在65℃的烤箱中過夜，經(jīng)二甲苯脫蠟，梯度酒精脫水后，放入pH6.0的檸檬酸鈉修復液，在高壓鍋中加熱至沸騰。把組織切片插在耐高溫塑料切片架上，放置在高壓鍋中，蓋上鍋蓋及壓力閥，待壓力上升開始噴氣時，計時2min，將壓力鍋移開熱源，自然冷卻至室溫；冷卻后取出切片，PBS沖洗5min×2次后，3%的H2O2封閉10min(用純水配，現(xiàn)用現(xiàn)配)，PBS沖洗5min×2次后，濾紙吸干殘余液體，PBS稀釋抗體(1:100)，加適量一抗至蓋過組織，切片置于濕盒中4℃過夜，復溫后PBS沖洗5min×2次后，切片上滴加生物素標記二抗，室溫孵育30min，PBS沖洗，DAB顯色，梯度酒精脫水，二甲苯透明，設立PBS溶液代替一抗作為陰性對照組。

1.5結果判斷

ALDH1蛋白染色陽性為細胞漿呈棕黃色染色，組織標本的染色結果按ALDH1蛋白在腫瘤組織中有≥1個細胞的表達計為陽性。評分過程由2位經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師進行雙盲閱片，顯微鏡下計數(shù)每個組織10個高倍視野下(1 000倍油鏡)的腫瘤細胞數(shù)。

1.6統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS18.0進行數(shù)據(jù)的錄入和分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或方差分析(ANOVA)檢驗，ALDH1蛋白表達的陽性率與宮頸癌病理參數(shù)的相關性采用Spearman線性相關分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1乙醛脫氫酶1蛋白在宮頸癌細胞系中的表達

采用免疫細胞化學的方法檢測ALDH1蛋白在宮頸癌細胞系HeLa、SiHa、C33A、CaSki和HT-3中的表達，高背景下隨機觀察10個視野的陽性百分比，取平均值，結果顯示，ALDH1蛋白的表達主要定位宮頸癌細胞的細胞漿中；ALDH1蛋白在C33A中的陽性率約為42.24%，在HT-3細胞中表達的陽性率約為12.39%；而在宮頸癌細胞系Caski、SiHa和HeLa中均未檢測到ALDH1蛋白的表達，見圖1。

2.2乙醛脫氫酶1蛋白在正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組織及宮頸癌組織中的表達

按照免疫組織化學評分，ALDH1蛋白在正常宮頸組織、CIN組織及宮頸癌組織中表達的陽性率分別為28.00%、38.00%和65.00%；ALDH1蛋白在這3組中的表達差異有統(tǒng)計學意義(χ2=29.785，P=0.000)，在宮頸癌組織中的表達均顯著高于CIN組織和正常宮頸組織，(χ2=14.593，P=0.000；χ2=27.515，P=0.000)；ALDH1蛋白在CIN組織中的表達率高于正常宮頸組織，但兩者差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.261，P=0.088)。

進一步分析ALDH1蛋白在各種組織中陽性表達的模式，大致可分為3種類型：點狀表達、節(jié)段性表達和彌漫性表達，見圖2。ALDH1蛋白在正常宮頸組織和CIN組織中的點狀表達均顯著高于節(jié)段性表達和彌漫性表達(χ2=4.421，P=0.028；χ2=14.222，P=0.000)，在CIN組織中的點狀表達均顯著高于節(jié)段性表達和彌漫性表達(χ2=8.165，P=0.003；χ2=14.559，P=0.000)，提示其可能作為正常宮頸上皮干細胞及CIN進一步發(fā)展成為癌細胞的標記蛋白；而在宮頸癌組織中的表達主要為點狀表達和彌漫性表達，見表1，這一點與ALDH1作為宮頸癌干細胞的標記具有腫瘤使動和促進增殖的作用是相一致的。

注：A圖為ALDH1蛋白在宮頸癌細胞系HeLa、SiHa、CaSki、HT-3和C33A中的表達；B圖為ALDH1蛋白陽性表達細胞在5個宮頸癌細胞系中所占的百分率。

圖1ALDH1在宮頸癌細胞系中的表達

Fig.1TheexpressionofALDH1incervicalcancercelllines

注：NC為正常宮頸組織；CIN為宮頸上皮樣內(nèi)瘤變；CC為宮頸癌(放大倍數(shù)10×100)。ALDH1的陽性表達方式可分為3種類型：點狀表達Dot-scatteredexpression；節(jié)段性表達Segmentalexpression；彌漫性表達Diffuseexpression。

圖2ALDH1蛋白在正常宮頸組織，宮頸上皮內(nèi)瘤變組織和宮頸癌組織中的表達及模式

Fig.2TheexpressionsandpatternsofALDH1innormalcervix,cervicalintraepithelialneoplasiaandcervicalcancertissues

2.3乙醛脫氫酶1在宮頸癌患者中的表達與臨床病理特征的關系

根據(jù)100例宮頸癌患者的年齡、臨床TNM分期、組織病理分級、盆腔淋巴結轉移情況及腫瘤大小的不同，分析ALDH1蛋白表達的臨床意義，結果顯示，ALDH1在組織病理分級高分化、中分化和低分化組織中的表達陽性率分別為58.33%、67.09%和55.56%(P=0.572)；ALDH1蛋白在不同年齡組、TNM臨床分期、腫瘤大小及盆腔淋巴結轉移中表達中差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表1　ALDH1在正常宮頸、CIN及宮頸癌組織中的表達[n(%)]

表2ALDH1表達與100例宮頸癌患者的臨床病理

特征關聯(lián)性[n(%)]Table 2 The correlation between ALDH1 expression and pathologicalcharacteristics of 100 cervical cancer patients[n(%)]

3討論

醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase，ALDH)是近年來新發(fā)現(xiàn)的正常干細胞及腫瘤干細胞的功能標記蛋白。ALDH是醛類代謝過程中的酶，能將醛類氧化為相應的羧酸，發(fā)揮解毒功能。視黃醛是ALDH1的主要底物，在ALDH的催化下氧化為維甲酸，進而調控細胞分化。目前以ALDH為標記蛋白已從多種實體瘤中分離鑒定出腫瘤干細胞，包括乳腺癌[15]、前列腺癌[16]、宮頸癌[14]、胰腺癌[17]、結腸癌[18-19]、膀胱癌[20]等。以ALDH1為標記篩選獲得的宮頸癌細胞亞群具有促進腫瘤細胞增殖、分化及自我更新的腫瘤干細胞特性，因此推測ALDH1在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮癌基因的作用。

在SiHa、C33A、HT-3、HeLa、CaSki5個宮頸癌細胞系中，ALDH1表現(xiàn)出不同水平的表達程度，在C33A和HT-3中檢測到了ALDH1的表達，而在SiHa、HeLa和CaSki中未檢測到ALDH1的表達。本課題組在前期采用ALDEFLUOR試劑盒結合流式技術在SiHa、C33A、CaSki和HT-3中篩選獲得了ALDH1陽性的具有腫瘤干細胞特性的宮頸癌細胞群，這與該實驗中ALDH1在宮頸癌細胞系中表達水平似乎不太一致，這一點可能是由于免疫細胞化學檢測的靈敏度較流式細胞抗體檢測稍差的原因。在宮頸癌臨床標本中采用免疫組化方法，檢測ALDH1蛋白表達的差異及臨床意義，結果顯示，ALDH1蛋白的表達主要定位于細胞漿，ALDH1蛋白在正常宮頸組織，宮頸CIN組織及宮頸癌這3組的表達差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，在宮頸癌組織中的表達均顯著高于CIN組織和正常宮頸組織(均P=0.000)，ALDH1蛋白在CIN組織中的表達率高于正常宮頸組織，但兩者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.088)。

進一步分析發(fā)現(xiàn)ALDH1蛋白在正常宮頸上皮基底細胞高表達，在宮頸癌組織中呈散在點狀表達或彌漫性表達?；准毎枪J的正常宮頸干細胞，ALDH1可能作為正常宮頸干細胞及宮頸癌干細胞的標記，而宮頸癌組織中散在點狀表達符合腫瘤干細胞的特點，這一點與ALDH1作為宮頸癌干細胞的標記具有腫瘤使動和促進增殖的作用是相一致的。以上結果表明，ALDH1蛋白在宮頸癌組織中呈點狀或彌漫性高表達，提示其作為癌基因或腫瘤干細胞標記參與宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展。因此猜測ALDH1可能加速了正常宮頸組織向宮頸癌組織的轉化，ALDH1陽性的宮頸癌細胞可能由ALDH1陽性的儲備細胞突變而來。

研究表明ALDH1作為乳腺癌干細胞的標記，與乳腺癌患者治療的耐藥性與預后相關[21]，另外，其高表達被認為與多種腫瘤包括膀胱癌[11]、肺癌[22]、卵巢癌[23]及宮頸癌[13]的預后有顯著性關系。其機制可能為通過維持腫瘤中癌干細胞亞群，促進腫瘤轉移及抵抗放化療作用有關。本研究中比較了不同臨床病理參數(shù)分類下ALDH1蛋白的表達，結果均未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異。這一點提示ALDH1蛋白在宮頸癌中的作用可能主要體現(xiàn)在其發(fā)生過程中。

綜上，本研究顯示ALDH1蛋白在宮頸癌組織中的表達顯著高于正常宮頸組織和CIN組織，ALDH1在宮頸癌組織中的表達與宮頸癌患者的年齡、組織病理分級、臨床TNM分期、盆腔淋巴結轉移情況及腫瘤大小均無關聯(lián)。本研究為ALDH1在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的分子病因學提供了理論基礎及靶向治療的方向，而其是否通過影響宮頸癌中癌干細胞的增殖轉化發(fā)揮作用及其與宮頸癌患者預后的關系仍需進一步探討。

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[專業(yè)責任編輯：安瑞芳]

Expression of ALDH1 in cervical carcinoma and its significance

ZHANG Li1，2， YANG Wen-ting1， ZHENG Peng-sheng1，3

(1.DepartmentofReproductiveMedicine,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity，ShaanxiXi’an710061，China;2.DepartmentofGenecology, 3201AffiliatedHospital,MedicalSchoolofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiHanzhong723000,China;3.KeyLaboratoryofEnvironmentandGenesRelatedtoDiseasesofMinistryofEducation,MedicalSchoolofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

2015-12-21

張麗(1979-)，女，副主任醫(yī)師，在讀碩士研究生，在西安交通大學醫(yī)學院附屬3201醫(yī)院婦科工作，主要從事婦科腫瘤的研究。

鄭鵬生，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.016

R737.33

A

1673-5293(2016)01-0045-04