熊丹　李末娟　吳東紅　何紅華

[摘要]目的觀察59例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者的臨床特征，并探討兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療惡性血液病患者合并侵襲性真菌病的臨床療效及安全性。方法回顧性分析2010年至2015年入住我院血液科合并侵襲性真菌?。↖FI）的惡性血液病患者59例的病例資料，依據(jù)使用抗真菌藥物的不同進(jìn)行分組，其中17例應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療（聯(lián)合治療組），24例單用伏立康唑治療（伏立康唑組），18例單用兩性霉素B脂質(zhì)體治療（兩性霉素B脂質(zhì)體組）。收集、總結(jié)臨床特征、分析其治療效果及安全性，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果聯(lián)合治療組的有效率為82.3%，伏立康唑組的有效率為37.5%，兩性霉素B脂質(zhì)體組的有效率為61.1%。三組之間治療有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為58.8%，伏立康唑組的不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%，兩性霉素B脂質(zhì)體組的不良反應(yīng)發(fā)生率為55.5%。結(jié)論應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療惡性血液病合并侵襲性真菌病的效果較單用伏立康唑或單用兩性霉素B脂質(zhì)體，可明顯提高療效，且安全性上并不比單用兩性霉素B脂質(zhì)體差，患者往往能夠耐受。

[關(guān)鍵詞]惡性血液病，侵襲性真菌病，兩性霉素B脂質(zhì)體，聯(lián)合治療

[中圖分類號(hào)]R733；R519 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2095-0616（2016）05-18-05

惡性血液病患者由于原發(fā)疾病所致免疫功能缺陷及相關(guān)干預(yù)措施如化療、放療、造血干細(xì)胞移植等，使得侵襲性真菌病的發(fā)病率逐年增加。侵襲性真菌?。↖FI）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病。由于IFI往往缺乏特異的臨床表現(xiàn)，而IFI的診斷方法缺乏敏感性和特異性，使得IFI難以得到及時(shí)診斷和治療，進(jìn)而使得IFI成為惡性血液病患者的重要死亡原因之一，且侵襲性真菌病的治療難度大，療程長，費(fèi)用昂貴，也極大地影響了惡性血液病患者的生存率和生存質(zhì)量，并給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文觀察分析了從2010年1月～2015年6月問我院59例惡性血液病患者合并IFI的臨床表現(xiàn)及治療結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

病例及分組資料：按照2013年中國侵襲性真菌感染工作組制定的《血液病，惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第四次修訂版）》，分為確診病例、臨床診斷病例、擬診病例、未確定病例。本研究僅選取確診病例、臨床診斷病例、擬診病例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例共計(jì)59例，中位年齡39歲（16～78歲）?；颊叩牟±Y料依據(jù)收集的資料中選用不同的抗真菌藥物，分成聯(lián)合治療組（17例）：同時(shí)使用兩性霉素B脂質(zhì)體和伏立康唑抗真菌治療；伏立康唑組（24例）：單用伏立康唑抗真菌治療；兩性霉素B脂質(zhì)體組（18例）：單用兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療。詳見表1。

抗真菌藥物資料：兩性霉素B脂質(zhì)體，全稱：注射用兩性霉素B脂質(zhì)體（商品名：鋒克松，上海新亞藥業(yè)有限公司，H20030892）；伏立康唑：全稱：注射用伏立康唑（商品名：迪爾達(dá)寧，晉城海斯制藥有限公司，H20058963）。

1.2臨床特征

所有病例均有發(fā)熱，體溫以中高熱為主；余癥狀與體征包括口腔糜爛、咽痛、咳嗽、咳痰、咯血、雙肺干、濕性啰音、氣促、呼吸困難、腹痛及腹瀉、尿急、尿頻等。

1.3輔助檢查

包括血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)及涂片檢查、高分辨度胸部CT掃描、感染相關(guān)指標(biāo)如（1，3）-β-D-葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）和半乳甘露聚糖實(shí)驗(yàn)（GM試驗(yàn)）。

1.4治療方法

臨床考慮合并侵襲性真菌病即給予抗真菌藥物治療。按照抗真菌用藥分為：（1）伏立康唑組：單用伏立康唑針劑，治療劑量為伏立康唑4mg/kg，每12個(gè)小時(shí)1次，首劑加倍。用至體溫正常后14d左右或病灶較前明顯縮小或消失，用藥過程中給予常規(guī)口服補(bǔ)鉀（補(bǔ)達(dá)秀1.0g，tid）。中位療程40d（16～78d）。（2）兩性霉素B脂質(zhì)體組：單用兩性霉素B脂質(zhì)體針劑，起始劑量為0.1mg/（kg·d），稀釋溶解于5%葡萄糖溶液500mL內(nèi)避光靜脈滴注，滴速小于30滴/min，第2天開始增加劑量至0.25～0.5mg/（kg·d），后劑量逐日遞增至維持劑量1～3mg/（kg·d）。用至體溫正常后14d左右或病灶較前明顯縮小或消失，用藥過程中給予常規(guī)口服補(bǔ)鉀。中位療程33d（11～63d）。（3）聯(lián)合用藥組：用藥方法為伏立康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體同時(shí)予以上相同劑量抗真菌治療。至體溫正常后14d或病灶較前明顯減少或消失，用藥過程中給予常規(guī)口服補(bǔ)鉀。中位療程28d（14～49d）。

1.5療效評判與安全性評估

（1）療效評判觀察指標(biāo)：對于已獲得真菌病原學(xué)證據(jù)的真菌感染按衛(wèi)生部2000年頒發(fā)的抗菌藥物療效標(biāo)準(zhǔn)評判抗真菌的治療效果。痊愈：癥狀、體征、真菌感染指標(biāo)及病原學(xué)檢查4項(xiàng)全部正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中至少1項(xiàng)未完全正常；進(jìn)步：抗真菌治療后病情好轉(zhuǎn)，但不明顯；無效：病情無明顯改善，甚至繼續(xù)加重。判定抗真菌治療有效病例包括痊愈和顯效。對于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的，分為顯效、進(jìn)步、無效。顯效：癥狀、體征消失或有明顯好轉(zhuǎn)；進(jìn)步：癥狀好轉(zhuǎn)，但不明顯；無效：病情無明顯改善，甚至繼續(xù)加重。以顯效計(jì)算有效率。（2）安全性評估觀察指標(biāo)：在抗真菌治療前后及治療過程中觀察患者使用抗真菌藥物后生命體征、相應(yīng)不良反應(yīng)如有無頭痛、頭暈、骨骼疼痛、食欲不振、惡心、嘔吐、氣促、皮膚紅疹、肢體水腫等，并每3～5天復(fù)查血、尿常規(guī)，電解質(zhì)、肝腎功能，記錄不良反應(yīng)表現(xiàn)及嚴(yán)重程度。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有臨床數(shù)據(jù)均采用SPSS16軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間率的比較采用x²檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1輔助檢查結(jié)果

59例中共有20例獲得真菌感染病原學(xué)證據(jù)，其中6例為白色念珠菌，4例為光滑念珠菌，4例為熱帶念珠菌，6例為霉菌屬。59例均進(jìn)行血清學(xué)G試驗(yàn)聯(lián)合GM試驗(yàn)，敏感性達(dá)81.3%（48/59）。59例患者中有33例診斷為肺部真菌感染，其中肺部高分辨CT掃描的表現(xiàn)形式多樣，其中空洞2例，毛玻璃樣改變9例，斑片狀或條索狀滲出影9例，結(jié)節(jié)影10例，新月形空氣征3例。

2.2不同抗真菌藥物組療效比較

59例患者中，34例（57.6%）治療有效（包括痊愈和顯效），25例治療無效（包括進(jìn)步、無效），不同抗真菌藥物組治療結(jié)果見表2。通過x²檢驗(yàn)進(jìn)行比較，x²=8.201，自由度=2，得出P=0.016，即三組之間治療有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3藥物不良反應(yīng)評估

在24例伏立康唑組中出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括低鉀血癥3例（2.8～3.3mmol/L），肝損害1例（96.2U/L），皮疹2例，總不良反應(yīng)率25.0%，其中皮疹給予抗過敏治療后緩解，肝損害給予護(hù)肝治療后恢復(fù)正常。在18例兩性霉素B脂質(zhì)體組中出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括皮膚瘙癢1例，發(fā)熱、畏寒1例，低鉀血癥5例（25～3.3mmol/L），腎功能損害3例（Scr121～194μmol/L），總不良反應(yīng)發(fā)生率為555%，其中皮膚瘙癢和發(fā)熱、畏寒癥狀通過對癥處理后，癥狀可緩解，而低鉀血癥、腎功能損害均可在停藥后自行恢復(fù)正常。在17例聯(lián)合治療組中出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括血壓升高1例（171/79mm Hg），低鉀血癥5例（1.9～3.0mmol/L），腎功能損害4例（Scr135～254tzmol/L），總不良反應(yīng)發(fā)生率為58.8%，血壓升高給予降壓治療后，血壓恢復(fù)正常，且血壓升高主要發(fā)生于抗真菌治療初期，停藥后未再次發(fā)生。而低鉀血癥、腎功能損害均可在停藥后自行逐步恢復(fù)正常。

3討論

近年來，住院患者發(fā)生侵襲性真菌病的發(fā)病率顯著增加，且大部分發(fā)生在血液病尤其是惡性血液病患者。這主要是因?yàn)閻盒匝翰』颊咦陨淼拿庖呷毕?、頻繁放、化療、造血干細(xì)胞移植等因素對患者自身防御功能的破壞。而各種廣譜抗生素大量使用雖使細(xì)菌感染得到較好控制，但這也客觀上導(dǎo)致了真菌感染發(fā)病率急劇升高。Wisplinghoff等報(bào)道真菌感染已占院內(nèi)感染病原菌的第4位。還有研究表明，IFI在惡性血液病患者中的總發(fā)病率約為4.6%，而在接受HSCT的患者中可高達(dá)10%～30%。而惡性血液病患者合并侵襲性真菌病，尤其是侵襲性曲霉菌病，往往會(huì)成為導(dǎo)致治療失敗、患者死亡的重要原因。本研究中，59例惡性血液病患者合并侵襲性真菌病患者中，共有20例獲得真菌感染病原學(xué)證據(jù)，其中6例為曲霉菌，表明侵襲性曲霉菌病在血液病患者中并不少見。Pozas等提出G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)各自存在一定程度的假陰性和假陽性，聯(lián)合使用可以提高對IFI的診斷。本研究中血清學(xué)G試驗(yàn)聯(lián)合GM試驗(yàn)的敏感性達(dá)81.3%，對于具有高危易感因素的惡性血液病患者篩查有無真菌感染具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。59例患者中有33例診斷為肺部真菌感染，國外有報(bào)道闡述高分辨CT掃描是對肺部IFI診斷非常有意義的檢查，其靈敏度可達(dá)到80%，但正如我們的結(jié)果中所示肺部真菌感染影像學(xué)表現(xiàn)多樣化，使得IFI難以早期確診，而延誤治療常導(dǎo)致患者死亡，所以已有許多研究提出IFI的經(jīng)驗(yàn)治療尤其重要。

惡性血液病患者出現(xiàn)發(fā)熱，使用廣譜抗生素治療7d無效或者起初有效但3～7d后再出現(xiàn)發(fā)熱的，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療。目前國內(nèi)外抗真菌治療推薦藥物包括伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈和米卡芬凈。而本研究59例惡性血液病患者合并侵襲性真菌病患者中，選用伏立康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體以及兩種抗真菌藥物聯(lián)合治療，其中34例治療有效，總有效率達(dá)57.6%。其中伏立康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合抗真菌的治療有效率達(dá)82.3%。近年來，由于單藥抗真菌治療效果仍欠理想，且多部位、多耐藥真菌感染的增多，以及為擴(kuò)大經(jīng)驗(yàn)治療抗真菌譜的覆蓋范圍及增強(qiáng)療效，應(yīng)用兩種抗真菌藥物聯(lián)合治療的方案也逐漸增多。聯(lián)合抗真菌治療可能會(huì)達(dá)到一種藥物無法取得的抗真菌活性，并減輕各藥劑量，提高療效，甚至可能延緩或阻止耐藥突變的產(chǎn)生。2012年已有全球多中心研究報(bào)道，對于侵襲性曲霉菌病，聯(lián)合治療組的療效明顯優(yōu)于單藥治療，提示聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物可能具有一定地位。國內(nèi)也有研究報(bào)道應(yīng)用伏立康唑+卡泊芬凈聯(lián)合治療血液病患者侵襲性肺部曲霉菌屬感染取得了良好的效果。而本研究中單用伏立康唑組和兩性霉素B脂質(zhì)體組的有效率分別為37.5%和61.1%，單藥抗真菌治療效果不理想，尤其是近年來伏立康唑的廣泛應(yīng)用，也導(dǎo)致了其耐藥性的大大提高，且對于免疫功能缺陷的惡性血液病患者往往治愈率低下。而本研究中的聯(lián)合治療組的有效率達(dá)82.3%，臨床效果令人滿意，提示了聯(lián)合應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療惡性血液病合并侵襲性真菌病的效果較單用伏立康唑或單用兩性霉素B脂質(zhì)體，可明顯提高療效，具有良好地臨床應(yīng)用價(jià)值。在本研究中我們還觀察到，聯(lián)合治療組中治療無效率低（2/17），且大部分患者用藥后癥狀較前改善。尤其是肺部真菌感染的患者，應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療后癥狀改善往往較為迅速。所以，我們推斷在診斷侵襲性真菌病的開始階段立即應(yīng)用抗真菌聯(lián)合治療，在癥狀得到控制后，再給予單藥或者口服序貫治療，類似于抗細(xì)菌治療的“降階梯方案”，可能能降低血液病患者合并侵襲性真菌病的IFI相關(guān)死亡率。

在本研究中對抗真菌藥物的安全性評估中，單用伏立康唑組的總不良反應(yīng)率最低（25.0%），而兩性霉素B脂質(zhì)體組和聯(lián)合治療組的總不良反應(yīng)率較高。但同時(shí)我們也看到聯(lián)合治療組的總不良反應(yīng)發(fā)生率并不比單用兩性霉素B脂質(zhì)體多，且兩組中出現(xiàn)的較多見的不良反應(yīng)如腎功能損害、低鉀血癥，多為可耐受、一過性的不良反應(yīng)，均可以在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師給予相應(yīng)的處理后，仍可以不影響抗真菌治療，且未對患者生命產(chǎn)生威脅。另外，在停用抗真菌藥物治療后，均可以自行恢復(fù)正常，并未對血液病患者的生存率和生存質(zhì)量造成不良影響。也有相似的報(bào)道提出在使用兩性霉素B前使用地塞米松，并常規(guī)補(bǔ)鉀，加強(qiáng)護(hù)腎護(hù)肝等治療，能有效防治其不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，本研究認(rèn)為對于惡性血液病患者合并侵襲性真菌病，應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體、伏立康唑兩種藥物聯(lián)合治療的效果較單用伏立康唑或單用兩性霉素B脂質(zhì)體可明顯提高療效。在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用，其安全性仍可以得到保障，患者往往能夠耐受，并能最終獲益。