張巍峨　金　夢

大連大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院　遼寧大連　116622；①貴州省貴陽市人民醫(yī)院

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膽石病患者膽汁酸、膽紅素代謝的分析

張巍峨金夢①

大連大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院遼寧大連116622；①貴州省貴陽市人民醫(yī)院

①目的探討膽管結(jié)石和膽囊結(jié)石患者膽汁酸(TBA)、膽紅素(STB)及膽固醇(TC)等血液中代謝變化特點(diǎn)及與健康人群的關(guān)系。②方法收集臨床確診的膽管結(jié)石患者23例，男16例，女7例，平均年齡(43±6.24)歲；膽囊結(jié)石組31例，男19例，女12例，平均年齡(45±3.16)歲；對照組為健康體檢人員39例，男26例，女13例，平均年齡(44±8.52)歲。分別于清晨空腹靜脈采血，測定血液中TBA、TC、STB、結(jié)合膽紅素(CB)和未結(jié)合膽紅素(UCB)濃度。③結(jié)果膽管結(jié)石組和膽囊結(jié)石組TBA顯著高于對照組(P<0.01)；膽管結(jié)石組TBA顯著高于膽囊結(jié)石組(P<0.01)。膽管結(jié)石組和膽囊結(jié)石組TC均高于對照組(P<0.05)；膽管結(jié)石組TB高于對照組(P<0.05)。④結(jié)論膽結(jié)石的形成與膽汁酸代謝密切相關(guān)，膽管結(jié)石的形成和發(fā)展又促進(jìn)血液膽汁酸濃度的進(jìn)一步升高，當(dāng)血液膽汁酸達(dá)到一定濃度后也會引起血液膽紅素的升高。

膽結(jié)石膽汁酸膽紅素膽固醇

膽結(jié)石是一種危害人類健康的常見病，近年來有發(fā)病率增高的趨勢。根據(jù)膽結(jié)石存在的部位不同，臨床上把膽結(jié)石分為膽管結(jié)石和膽囊結(jié)石。膽汁酸(total bile acid,TBA)在肝臟合成后被肝臟細(xì)胞分泌入膽管，隨膽汁進(jìn)入腸腔，可使食物中的脂肪成為極小的微滴，增加脂肪與消化酶的接觸面積，有利于脂肪的分解和吸收，同時(shí)促進(jìn)維生素A、D、E、K隨脂肪的分解產(chǎn)物一起吸收。近年來有關(guān)研究表明，膽結(jié)石的形成與膽汁酸、膽固醇等比例失衡有關(guān)[1]。但膽結(jié)石的形成對TBA和膽紅素的代謝有何影響，目前尚未見報(bào)道。我們通過分析膽管結(jié)石和膽囊結(jié)石患者血液TBA、總膽紅素(total bilirubin,STB)及膽固醇(total cholesterol,TC)濃度，試圖解釋不同類型的膽結(jié)石對其代謝的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料收集貴陽市人民醫(yī)院肝膽外科2015年5月～2016年3月確診的膽結(jié)石患者54例。其中膽管結(jié)石組23例，男16例，女7例；平均年齡(43±6.24)歲；膽囊結(jié)石組31例，男19例，女12例，平均年齡(45±3.16)歲；對照組為健康體檢者39例，男26例，女13例，平均年齡(44±8.52)歲。三組受檢者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。上述樣本均排除肝、腸及其他器質(zhì)性疾病。

1.2方法所有受試者清晨空腹靜脈抽血，分離血清。利用日立7100型全自動(dòng)生化分析儀測定血清標(biāo)本。第五代循環(huán)酶法測定血液TBA，膽固醇氧化酶法測定TC。膽紅素氧化酶法測定STB、結(jié)合膽紅素(CB)、未結(jié)合膽紅素(UCB)的濃度。

2　結(jié)果

2.1三組被試TBA和TC比較膽囊結(jié)石組和膽管結(jié)石組血液TBA濃度均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。膽管結(jié)石組TBA濃度明顯高于膽囊結(jié)石組(P<0.01)。兩組TC的濃度均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組TC濃度之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

2.2三組被試TB、CB、UCB比較結(jié)果表明，膽管結(jié)石組血液TB濃度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CB、UCB三組之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1　三組被試血液TBA和TC濃度的分析

注：與對照組比較,*P<0.05；**P<0.01。與膽囊結(jié)石組比較,#P<0.01

表2　三組被試血液TB、CB、UCB的比較

注：與對照組比較,*P<0.05

2.3膽結(jié)石患者血液TBA與TB、CB、UCB相關(guān)性分析結(jié)果表明， 膽囊結(jié)石組血液 TBA 濃度和 TB、 CB、 UCB 濃度無相關(guān)關(guān)系 (P> 0.05)，膽管結(jié)石組TBA濃度和TB、CB濃度存在相關(guān)關(guān)系(P<0.05),見表3。

表3　膽結(jié)石患者實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果相關(guān)分析

3　討論

TBA是脂類食物消化必不可或缺的物質(zhì)，是肝臟內(nèi)膽固醇代謝的最終產(chǎn)物。肝臟合成的初級膽汁酸以膽鹽的形式隨膽汁流入腸道，促進(jìn)脂類食物消化吸收的同時(shí)，受到腸道內(nèi)細(xì)菌作用而變?yōu)榇渭壞懼?。腸內(nèi)的TBA約有95%被腸壁細(xì)胞重吸收，重吸收的TBA經(jīng)門靜脈重回肝臟，經(jīng)肝細(xì)胞處理后，與新合成的結(jié)合TBA一起再經(jīng)膽管排入腸道，此過程稱為TBA的肝腸循環(huán)[2]。參與肝腸循環(huán)的TBA約3～5g，餐后即使全部傾入小腸也難達(dá)到消化脂類所需的臨界濃度。因此，肝腸循環(huán)使有限的TBA能最大限度地發(fā)揮作用，從而維持了脂類食物消化吸收的正常進(jìn)行。重新吸收的TBA極少部分在肝細(xì)胞內(nèi)與硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯進(jìn)入血液循環(huán)，成為血液TBA。正常人每天新生成的TBA為0.4～0.6g，血液中TBA和TBA池中的TBA基本恒定。

膽汁的主要成分包括TBA、STB、磷脂、膽固醇、磷酸鹽、碳酸鹽以及少量蛋白質(zhì)等。1968年Smiall和Admirand首先提出膽鹽、卵磷脂和膽固醇三者按照一定的比例形成“微膠粒”，當(dāng)膽固醇濃度達(dá)到一定值后膽汁中的“微膠粒”不足以使膽固醇全部溶解，膽固醇呈過飽和狀態(tài)，從而析出膽固醇結(jié)晶形成膽結(jié)石。另外，膽囊結(jié)石患者的膽汁中可能存在一種促成核因子，可分泌大量的黏液糖蛋白促使成核和結(jié)石形成。各種原因引起膽汁中TBA濃度下降后，TC和STB的溶解量減少，使膽固醇結(jié)晶和非結(jié)合膽紅素顆粒在成核因子共同作用下形成TC結(jié)石和STB結(jié)石[3]。TBA池體積大小與TBA的循環(huán)率呈負(fù)相關(guān)，循環(huán)率增加，使TBA的丟失增多，從而更降低了TBA池的體積，易于形成膽結(jié)石。

本研究結(jié)果表明,無論膽管結(jié)石還是膽囊結(jié)石。血液TBA濃度較對照組顯著增高(P<0.01)，說明膽結(jié)石患者存在著明顯的TBA池體積縮小，從而導(dǎo)致TC、磷脂、TBA三者的比例失調(diào)，膽汁膽固醇處于過飽和狀態(tài)，析出形成膽結(jié)石。

膽囊具有儲存膽汁，分泌、吸收膽汁成分及通過收縮運(yùn)動(dòng)向腸內(nèi)驅(qū)送膽汁的作用。當(dāng)膽囊內(nèi)的膽汁瘀滯時(shí)，膽囊組織吸收TBA入血量增加，使得TBA池體積縮小，血液中膽汁酸濃度進(jìn)一步增高。膽囊結(jié)石的形成與遺傳、環(huán)境因素有關(guān)。機(jī)體的脂質(zhì)代謝異常為其發(fā)病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。正常情況下膽汁中排出的TC與血液TC濃度相關(guān)，膽囊結(jié)石中TC含量超過50%，稱為膽固醇結(jié)石。本研究發(fā)現(xiàn),膽囊結(jié)石患者血液的TC濃度明顯高于對照組(P<0.01)，并且高于膽管結(jié)石組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P>0.05)。

膽管結(jié)石是指存在于肝內(nèi)外膽管的結(jié)石，雖在我國臨床上較膽囊結(jié)石少見，但也是最常見的膽管系統(tǒng)疾病之一。膽管結(jié)石分為原發(fā)性膽管結(jié)石和繼發(fā)性膽管結(jié)石，原發(fā)性膽管結(jié)石系指在膽管內(nèi)形成的結(jié)石，主要為膽色素結(jié)石或混合性結(jié)石。繼發(fā)性膽管結(jié)石為膽囊結(jié)石排至膽總管者，主要為膽固醇結(jié)石。結(jié)石在膽管內(nèi)運(yùn)輸?shù)倪^程中往往會對膽管壁造成物理損傷，引發(fā)膽管炎。另外，膽管結(jié)石的形成也與膽管的慢性炎癥、細(xì)菌感染、膽汁淤滯等有關(guān)。膽管的反復(fù)炎癥可造成局部管壁增厚或瘢痕性狹窄，而膽管炎癥和狹窄也可進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)石形成。本研究表明，膽管結(jié)石患者血液TBA濃度顯著高于對照組(P<0.01)，并且高于膽囊結(jié)石組(P<0.05)?？梢哉J(rèn)為，當(dāng)結(jié)石阻塞膽管時(shí)，通常會有膽汁淤積、膽管壓增高，TBA滲透入血。另外，膽汁流經(jīng)膽管的炎癥部位時(shí)，部分TBA更容易滲透入血，導(dǎo)致其血液TBA濃度增加，TBA代謝池的TBA將減少，又進(jìn)一步促進(jìn)膽結(jié)石的形成。這種惡性循環(huán)將加重病情，使得膽管結(jié)石患者的血液TBA濃度的上升空間和幅度較膽囊結(jié)石可能要大很多。

TBA對紅細(xì)胞的影響有三方面：形態(tài)學(xué)、膜結(jié)構(gòu)和膜功能變化。目前研究較多的是紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)和膜脂質(zhì)組分[4]。TBA作為一種生物表面活性劑，當(dāng)其濃度高于血漿生理濃度的情況時(shí)可引起紅細(xì)胞膜脂質(zhì)組分改變，破壞其脂質(zhì)排列，從而影響其功能，當(dāng)TBA濃度達(dá)到一定水平時(shí)，導(dǎo)致了紅細(xì)胞尤其是衰老紅細(xì)胞膜的通透性的增加破壞，血液中UCB增加[5]。

本研究表明，膽囊結(jié)石患者血液的TB、CB和UCB濃度均高于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。膽管結(jié)石組的TB顯著高于對照組(P<0.05)，膽管結(jié)石組的TBA與TB、CB具有相關(guān)關(guān)系(P<0.05),這兩方面的結(jié)果是否提示我們由于膽管結(jié)石導(dǎo)致的膽管阻塞，使CB不能正常排入腸道而滲透入血增加，導(dǎo)致血液中STB濃度升高。有文獻(xiàn)報(bào)道，TBA達(dá)到更高水平后，將會誘導(dǎo)組織細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，以致于損傷肝實(shí)質(zhì)，并最終導(dǎo)致肝外組織的損害,這也可能是TBA導(dǎo)致膽紅素增加的原因。

[1]楊吉勇,張靜喆.膽固醇類結(jié)石病因病機(jī)研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2009,18(4):455-457

[2]張巍峨.慢性腎功能不全患者血液膽汁酸濃度增高的病理機(jī)制研究[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2014,17(8):1250-1251

[3]徐雷鳴,宗春華,張敏紅,等.膽結(jié)石患者血清結(jié)合膽汁酸測定的臨床研究[J].臨床內(nèi)科雜志，2000,17(1):35-36

[4]馮偉華，李建新,吳中立.膽汁酸對紅細(xì)胞膜的影響[J].生理科學(xué)進(jìn)展，1992,22(4)：364-366

[5]范陳豪，馮偉華，李建新,等.膽汁酸對人紅細(xì)胞膜蛋白質(zhì)、酶活力和離子通透性的影響[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1992,13(2)：142-146

(2016-04-25收稿)(岳靜玲編輯)

Analysis of bile acids and bilirubin metabolism in gallstone patients

ZHANGWei'e,JINMeng

(SchoolofLifeScienceandTechnology,DalianUniversity,Dalian116622,China)

ObjectiveTo explore the metabolic change characteristics of bile acids and bilirubin in patients with bile duct and gallbladder,and the relationship with healthy people.MethodsA total of 23 patients in biliary calculi,16 males and 7 females,the average age was(43±6.24).31 patients in gallbladder stones,19 males and 12 females,the average age was (45±3.16).39 cases of healthy volunteers as control group,26 males and 13 females,the average age was (44±8.52).Took fasting venous blood in the morning,to test the total bile acid (TBA),total cholesterol (TC),serum total bilirubin (STB),conjugated bilirubin (CB) and unconjugated bilirubin (UCB) using enzymatic method.ResultsTBA in biliary calculi and gallbladder stones groups was significantly higher (P<0.01) than that in control group,TBA in biliary calculi group was significantly higher (P<0.01) than that in gallbladder stones groups,and TC in biliary calculi and allbladder stones groups was higher(P<0.05) than that in control group,STB in biliary calculi group was higher (P<0.05) than that in control group.Conclusion The formation of gallstones is related to bile acid metabolism,the formation and development of biliary calculi yet promote further bile acid rise further,when blood bile acid concentration reaches a certain level,bilirubin concentration will also increase.

Gallstones.Bile acids.Bilirubin.Cholesterol

張巍峨(1962-)，女，實(shí)驗(yàn)師，大專。研究方向：膽汁酸代謝與臨床。

R 446

A

2095-2694(2016)04-308-04