余亞信，王麗英，蘇偉娟，湯巧燕，閆冰，李學(xué)軍

廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科，福建廈門(mén)　361003

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格列美脲與格列奈類(lèi)比較治療2型糖尿病效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

余亞信，王麗英，蘇偉娟，湯巧燕，閆冰，李學(xué)軍

廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科，福建廈門(mén)361003

目的運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)格列美脲與格列奈類(lèi)治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 方法全面收集2016年3月以前發(fā)表的以格列美脲與格列奈類(lèi)治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；利用RevMan4.2軟件對(duì)多個(gè)研究結(jié)果的總體效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果10篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，只有3篇采用雙盲研究方法。Meta分析結(jié)果提示格列美脲組改善空腹血糖優(yōu)于格列奈組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD-0.06，95%CI（-0.27，0.15），P=0.56］；格列奈組改善餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白優(yōu)于格列美脲組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為［WMD 0.87，95%CI（0.61，1.13），P＜0.00001］與［WMD 0.16，95%CI（0.05，0.26），P=0.003］。結(jié)論目前資料表明，格列奈組改善血糖情況優(yōu)于格列美脲組，但此次所納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量等級(jí)不高，對(duì)結(jié)果的論證強(qiáng)度具有一定影響，建議今后臨床開(kāi)展更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以提供更加可靠的證據(jù)。

格列美脲；格列奈類(lèi)；2型糖尿病；隨機(jī)對(duì)照；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

隨著生活水平提高和人口老齡化，2型糖尿病（T2DM）發(fā)病率迅速增加［1］。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能受損是T2DM的主要病理機(jī)制。格列美脲與格列奈類(lèi)均為臨床上常用于治療T2DM的兩類(lèi)胰島素促泌劑。該文采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法及Meta分析對(duì)該2類(lèi)藥治療T2DM的效果進(jìn)行研究，希望能為臨床醫(yī)師選用胰島素促泌劑種類(lèi)提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②觀察對(duì)象：2型糖尿病患者；③干預(yù)措施：治療組以格列美脲為主，對(duì)照組以瑞格列奈或者那格列奈為主；④組間均衡性較好，具有可比性結(jié)局指標(biāo)；⑤療效指標(biāo)選用或者部分選用空腹血糖（FBG）、餐后2小時(shí)血糖（PBG）或者糖化血紅蛋白（HbA1c）等。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①屬于綜述類(lèi)型的文章。②未設(shè)立對(duì)照組的研究。③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究。④被重復(fù)發(fā)表的文章（僅選擇最近發(fā)表的一篇）。

1.2檢索范圍與策略

以 “格列美脲”“瑞格列奈”“那格列奈”“格列奈類(lèi)”“T2DM”“2型糖尿病”“隨機(jī)對(duì)照”等為檢索詞，分別對(duì)維普（1989—2016）和CNKI（1994—2016）進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間截至2016年3月。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選由兩名評(píng)價(jià)者背對(duì)背獨(dú)立進(jìn)行，首先閱讀文題，若是內(nèi)容相關(guān)再閱讀摘要，如果為對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文，所有文獻(xiàn)是否納入由兩名評(píng)價(jià)者共同決定，如有不同意見(jiàn)通過(guò)討論或者經(jīng)第三人裁定解決。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無(wú)失訪或者退出，如有失訪或者退出時(shí)是否采用意向治療（intention to treat，ITT）分析；⑤基線是否一致。

1.4資料提取和統(tǒng)計(jì)分析

兩名評(píng)價(jià)者用事先設(shè)計(jì)好的資料提取表格獨(dú)立提取資料，如遇分歧通過(guò)討論解決。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。此次所納入文獻(xiàn)的結(jié)果測(cè)量指標(biāo)均為計(jì)量資料，且單位一致，故采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%可信區(qū)間（95%CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P＞0.10可認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；如P≤0.10則認(rèn)為多個(gè)研究結(jié)果有異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來(lái)源，在排除研究設(shè)計(jì)質(zhì)量、干預(yù)措施、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)等方面存在不同后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果［2］。

2　結(jié)果

2.1納入研究的一般情況

初檢出36篇文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要及排除重復(fù)文獻(xiàn)后保留16篇做進(jìn)一步篩選。通過(guò)閱讀全文最終納入10篇［3-12］。所納入文獻(xiàn)的一般情況詳見(jiàn)表1。

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)都表明是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但均未提及具體隨機(jī)系列的產(chǎn)生方法。3篇［6-7，12］表示使用了雙盲的研究方法，其余均未描述是否采用分配隱藏和盲法。9篇［3-8，10-12］表示各組基線情況具有可比性，另外1篇［9］未提及基線情況。8篇［3-4，6-11］提到副作用和不良反應(yīng)情況。所有文獻(xiàn)均無(wú)脫落、失訪病例，均未進(jìn)行ITT分析。所有納入文獻(xiàn)質(zhì)量詳見(jiàn)表2。

2.3臨床療效分析

該文只對(duì)空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白的測(cè)量值進(jìn)行Meta分析。

2.3.1空腹血糖 納入10篇文獻(xiàn)［3-12］，共有634例。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，因P=0.22＞0.10，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。Meta分析結(jié)果提示格列美脲組降低空腹血糖的幅度大于格列奈類(lèi)組，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD-0.06，95%CI（-0.27，0.15），P=0.56］。2.3.2餐后2 h血糖納入10篇文獻(xiàn)［3-12］，共有634例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理發(fā)現(xiàn)效應(yīng)量有異質(zhì)性（χ2=25.26，P=0.003，I2=64.4%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。Meta分析結(jié)果提示格列奈類(lèi)組降低餐后2小時(shí)血糖的幅度大于格列美脲組，且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD 0.87，95% CI（0.61，1.13），P＜0.00001］。

2.3.3糖化血紅蛋白納入7篇文獻(xiàn)［3-4，7-11］，共有448例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理發(fā)現(xiàn)效應(yīng)量有異質(zhì)性（χ2=53.49，P＜0.00001，I2=88.8%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。Meta分析結(jié)果提示格列奈類(lèi)組降低糖化血紅蛋白的幅度大于格列美脲組，且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD 0.16，95%CI（0.05，0.26），P=0.003］。

2.4不良反應(yīng)與副作用

此次研究納入的文獻(xiàn)中有8篇［3-4，6-11］（80%）描述了有無(wú)不良反應(yīng)、副作用，其中提到有上腹飽脹、惡心、乏力、低血糖、一過(guò)性皮疹、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，其余2篇［5，12］（20%）文獻(xiàn)未描述不良反應(yīng)、副作用。

3　討論

3.1納入研究的方法學(xué)質(zhì)量情況

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的10個(gè)研究中，多數(shù)文獻(xiàn)存在方法學(xué)質(zhì)量不高和資料報(bào)告不足的問(wèn)題：雖然所有試驗(yàn)均表明采用了隨機(jī)分組，但均不能判斷隨機(jī)方法是否正確；其中只有3篇表示采用雙盲的研究方法，其余文獻(xiàn)均未報(bào)告盲法和隨機(jī)方案隱藏；另外，有1篇文獻(xiàn)完全未提及基線情況，其余9篇表示兩組基線相似、具有可比性，但描述均過(guò)于簡(jiǎn)略?？傊?，受所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量影響，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的論證強(qiáng)度不高。

3.2臨床療效分析

基于所納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果所進(jìn)行的Meta分析表明：格列奈類(lèi)改善空腹血糖的療效與格列美脲無(wú)明顯差異，但其改善餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白的療效優(yōu)于格列美脲。格列奈類(lèi)屬非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑，能恢復(fù)胰島素分泌的第一時(shí)相，屬于快速胰島素促分泌劑，其促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用較磺脲類(lèi)強(qiáng)，故其控制餐后高血糖的作用較磺脲類(lèi)好。提示臨床，對(duì)于以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者，可以優(yōu)先考慮使用格列奈類(lèi)藥物。但是，限于可能潛在的發(fā)表偏倚和低質(zhì)量的研究試驗(yàn)，目前的證據(jù)還不具有足夠的說(shuō)服力。

表1　所納入研究的一般情況

表2　所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估

3.3該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性和對(duì)未來(lái)臨床研究的啟示

系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析已成為當(dāng)今臨床藥物療效評(píng)價(jià)的一種重要研究方法，其研究結(jié)論已成為最重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之一。但其所得出的結(jié)論的論證強(qiáng)度受限于所入選原始文獻(xiàn)的研究質(zhì)量。該次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的資料均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，而且只納入中文文獻(xiàn)，所納入的RCT僅10個(gè)，整體樣本量不大，總體質(zhì)量等級(jí)不高，必然會(huì)在一定程度上限制結(jié)論的論證強(qiáng)度。另外，T2DM治療的最終目標(biāo)是預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生和延緩并發(fā)癥進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量，但該系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的研究觀察期短，最長(zhǎng)僅24周，且多采用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，無(wú)法觀察與患者生存質(zhì)量密切相關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)，如心血管事件等致死率、致殘率情況。建議今后臨床應(yīng)盡可能開(kāi)展觀察指標(biāo)足夠豐富、療程足夠長(zhǎng)的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其療效與安全性。

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System Evaluation of Comparison of Effect of Glimepiride and Nateglinide in Treatment of Type 2 Diabetes

YU Ya-xin，WANG Li-ying，SU Wei-juan，TANG Qiao-yan，YAN Bing，LI Xue-jun
Department of Endocrine Diabetes，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen，F(xiàn)ujian Province，361003 China

Objective To systematically evaluate the random and control test of glimepiride and nateglinide in treatment of type 2 diabetes by the evidence-based medicine method.Methods The random and control test papers of glimepiride and nateglinide in treatment of type 2 diabetes before March 2016 were comprehensively collected and the quality of them was evaluated，and the population effect of multiple research results were given Meta analysis by RevMan4.2 software.Results 10 papers met the inclusion criteria，only 3 papers adopted the double-blind research method，and the Meta analysis results showed that the effect of glimepiride in improving the fasting blood-glucose is better than that of nateglinide，but the difference had no statistical significance，［WMD-0.06，95%CI（-0.27，0.15），P=0.56］，and the effect of glimepiride in improving the blood sugar and glycosylated hemoglobin at 2 hours after dinner is better than that of nateglinide，and the difference had statistical significance，［WMD 0.87，95%CI（0.61，1.13），P＜0.00001］and［WMD 0.16，95%CI（0.05，0.26），P=0.003］.Conclusion The present data show that the effect of glimepiride in improving the blood sugar is better than that of nateglinide，but the overall quality grade of the inclusion papers is not high，and it has a certain effect on the argument strength of the results，and it is suggested to carry out more high-quality random and control tests in order to provide more reliable basis.［Key words］Glimepiride；Nateglinide；Type 2 diabetes；Random and control；System evaluation

R587.1

A

1672-4062（2016）09（a）-0001-03

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.17.001

2016-06-01）

余亞信（1983.11-），女，福建南安人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病及其他代謝性疾病的臨床及科研工作。［通訊作者］李學(xué)軍（1964.10-），男，湖北隨州人，博士，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，研究方向：糖尿病及其他代謝性疾病的臨床及科研工作。Email：xmlixuejun@163.com。