劉 堅，郝東寧

丙氨酰谷氨酰胺對重型顱腦損傷患者腸黏膜通透性的影響

劉 堅，郝東寧

目的 研究丙氨酰谷氨酰胺對重型顱腦損傷患者血漿二胺氧化酶水平和腸黏膜通透性的影響。方法 選擇在我院進(jìn)行診治的重型顱腦損傷患者93例，隨機(jī)分為對照組和觀察組。對照組46例，給予單純靜脈營養(yǎng)支持治療；觀察組47例，在普通營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上，給予丙氨酰谷氨酰胺0.4 g/（kg·d）。觀察兩組治療后的臨床效果及尿中乳果糖排泄率、血漿內(nèi)毒素水平和二胺氧化酶水平。結(jié)果 觀察組的治療有效率為89.36%，明顯高于對照組的71.74%（P＜0.05）；治療第1 d和第2 d，兩組間尿中乳果糖排泄率、血漿內(nèi)毒素水平和血漿二胺氧化酶水平相比無統(tǒng)計學(xué)差異 （P＞0.05）；治療第3、7、14 d，觀察組尿乳果糖排泄率、血漿內(nèi)毒素水平和血漿二胺氧化酶水平均明顯低于對照組 （P＜0.05）；且觀察組尿乳果糖排泄率、血漿內(nèi)毒素水平和血漿二胺氧化酶水平持續(xù)下降，而對照組則呈先升高，再降低的趨勢。結(jié)論 對于重型顱腦損傷患者，丙氨酰谷氨酰胺能有效降低腸黏膜通透性，保護(hù)腸黏膜屏障功能，減少細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，提高臨床療效。

丙氨酰谷氨酰胺；顱腦損傷；二胺氧化酶；腸黏膜通透性

重型顱腦損傷患者由于機(jī)體處在高代謝狀態(tài)，使得消耗的能量明顯增加，發(fā)生腸黏膜屏障的破壞、營養(yǎng)代謝紊亂、細(xì)菌及內(nèi)毒素移位，增加腸源性感染的發(fā)生率，引起多器官功能障礙綜合征和膿毒癥等疾病，由于病情危重，并發(fā)癥多，嚴(yán)重影響患者的救治成功率，致殘率和病死率極高［1-2］。丙氨酰谷氨酰胺是一種腸道代謝必需氨基酸，也是修復(fù)腸道損傷最重要的營養(yǎng)物質(zhì)。本研究以重型顱腦損傷患者為研究對象，應(yīng)用丙氨酰谷氨酰胺加強(qiáng)的營養(yǎng)支持治療，觀察其對血漿二胺氧化酶水平和腸黏膜通透性的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇榆林市清澗縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科2012年9月～2015年9月收治的重型顱腦損傷患者93例，根據(jù)就診時間順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對照組和觀察組。對照組46例，男31例，女15例；年齡14～80（41.56±12.31）歲；腦內(nèi)血腫12例，腦挫裂傷13例，硬膜外血腫 7例，硬膜下血腫14例；手術(shù) 29例，保守治療 17例。觀察組47例，男33例，女14例；年齡16～79（43.12±11.15）歲；腦內(nèi)血腫 12例，腦挫裂傷 13例，硬膜外血腫 6例，硬膜下血腫16例；手術(shù) 30例，保守治療17例。本研究獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）傷后 6 h內(nèi)入院；（2）入院時格拉斯哥昏迷量表評分均≤8分；（3）沒有接受過激素、免疫制劑治療；（4）單純顱腦損傷，無明顯重要臟器器質(zhì)性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有免疫缺陷相關(guān)疾??；（2）有其他臟器衰竭。

1.2 治療方法 根據(jù)Harris-Bendict公式計算出基礎(chǔ)能量消耗；依據(jù)患者每天早上8點(diǎn)的傷后天數(shù)、格拉斯哥昏迷指數(shù)和心率計算靜息能量代謝率；采用脂和糖為雙能源供能，適量補(bǔ)充微量元素、維生素、水和電解質(zhì)；并給予呼吸機(jī)輔助通氣、腦保護(hù)劑、抗感染等綜合治療。對照組給予復(fù)方氨基酸（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司，500 ml/瓶）單純靜脈營養(yǎng)支持治療，1次/d，每次 500 ml靜滴；觀察組加用丙氨酰谷氨酰胺 0.4 g/（kg·d），用輸液泵勻速輸注24 h。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療后第 1、2、3、7、14 d，患者測試前日22時起禁食，測試日晨8時排空膀胱后，胃管內(nèi)注入含乳果糖 10 g的溶液150 ml，收集隨后6 h的尿液，HPLC檢測（帶脈沖電化學(xué)檢測器的高壓液相離子色譜儀，美國DIONEX公司）尿中乳果糖的含量，計算乳果糖的排泄率；并于當(dāng)日早晨抽取患者空腹靜脈血，采用偶氮鱟試劑基質(zhì)顯色法（上海伊華科技公司提供試劑盒）測定血漿內(nèi)毒素水平；采用ELISA雙抗體夾心法（廈門慧嘉生物科技公司提供試劑盒）檢測血漿二胺氧化酶水平。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有效：格拉斯哥昏迷指數(shù)≥13分；（2）好轉(zhuǎn)：9分≤格拉斯哥昏迷指數(shù)≤12分；（3）無效：格拉斯哥昏迷指數(shù)≤8分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.00軟件分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用方差分析；組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療的比較 觀察組的治療有效率明顯高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組臨床療效的比較［n（%）］

2.2 兩組尿乳果糖排泄的比較 治療第1 d和第2 d，兩組間尿乳果糖排泄率相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療第3、7、14 d，觀察組尿乳果糖排泄率明顯低于對照組（P＜0.05）。且觀察組尿乳果糖排泄率持續(xù)下降，而對照組則呈先升高，再降低的趨勢，見表2。

2.3 兩組血漿內(nèi)毒素水平的比較 治療第1 d和第2 d，兩組間血漿內(nèi)毒素水平相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療第3、7、14 d，觀察組血漿內(nèi)毒素水平明顯低于對照組（P＜0.05），且觀察組血漿內(nèi)毒素水平持續(xù)下降，而對照組也呈先升高，再降低的趨勢，見表3。

2.4 兩組血漿二胺氧化酶水平的比較 治療第1 d和第2 d，兩組間血漿二胺氧化酶水平相比無統(tǒng)計學(xué)差異 （P＞0.05）；治療第3、7、14 d，觀察組血漿二胺氧化酶水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組尿乳果糖排泄率的比較（%）

表3 兩組血漿內(nèi)毒素水平的比較（EU/mL）

表4 兩組血漿二胺氫化酶水平的比較（U/mL）

3 討論

重型顱腦損傷患者由于顱內(nèi)壓處于持續(xù)增高的狀態(tài)，刺激副交感中樞神經(jīng)，引起迷走神經(jīng)膽堿纖維興奮，導(dǎo)致胃泌素分泌增加；腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，使胃蛋白酶和胃酸分泌增加，胃堿性黏液分泌減少，腸屏障功能將受到破壞，加重胃腸黏膜的病變程度［3-4］。合理使用腸道營養(yǎng)支持治療是保護(hù)腸屏障功能的重要方法。丙氨酰谷氨酰胺是谷氨酰胺的雙肽制劑，體外穩(wěn)定性較高，進(jìn)入體內(nèi)后可迅速分解為谷氨酰胺和丙氨酸。谷氨酰胺是腸黏膜細(xì)胞的主要能量來源，研究證明，在腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)中增加谷氨酰胺能逆轉(zhuǎn)腸黏膜萎縮，修復(fù)腸黏膜上皮損傷，使得腸黏膜免疫功能得到改善；機(jī)體如果缺乏谷氨酰胺，可引起腸黏膜萎縮，腸道毒素和細(xì)菌移位［5-6］。Rogeri等［7］研究發(fā)現(xiàn)，腸外營養(yǎng)加用丙氨酰谷氨酰胺能迅速被機(jī)體清除排除，并由尿液排出體外，而不會蓄積在組織內(nèi)，說明補(bǔ)充丙氨酰谷氨酰胺是安全的。

當(dāng)前公認(rèn)的檢測腸黏膜屏障功能正常與否的指標(biāo)包括血漿二胺氧化酶、內(nèi)毒素和乳果糖/甘露醇。正常情況下，血漿二胺氧化酶含量很低，當(dāng)小腸屏障功能受損時，腸黏膜細(xì)胞釋放酶釋放二胺氧化酶入血，引起腸腔及血漿中二胺氧化酶活性升高，因而可通過測定其在外周血中變化來反映腸黏膜狀態(tài)，是反映腸黏膜結(jié)構(gòu)與功能的理想指標(biāo)。內(nèi)毒素是革蘭陰性菌胞壁的脂多糖部分，其生物學(xué)效應(yīng)是由脂多糖的類脂A部分所致，其水平的升高可間接推斷是由于腸黏膜通透性的增加造成。由于重型顱腦損傷患者常使用大量的甘露醇，進(jìn)行脫水降顱壓來控制腦水腫，體內(nèi)就可能會蓄積甘露醇，選擇乳果糖/甘露醇來反映腸黏膜通透性存在較大的誤差。因此，本研究將乳果糖排泄率作為觀察指標(biāo)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療第 1 d和第2 d，兩組間尿中乳果糖排泄率、血漿內(nèi)毒素水平和血漿二胺氧化酶水平相比無明顯差異；治療第3、7、14 d，觀察組尿乳果糖排泄率、血漿內(nèi)毒素水平和血漿二胺氧化酶水平均明顯低于對照組，說明丙氨酰谷氨酰胺能對腸黏膜損傷進(jìn)行遏制，降低腸黏膜通透性，保護(hù)腸黏膜屏障功能。且觀察組尿乳果糖排泄率、血漿內(nèi)毒素水平和血漿二胺氧化酶水平持續(xù)下降，而對照組則呈先升高，再降低的趨勢。其原因可能是，復(fù)方氨基酸雖能補(bǔ)充機(jī)體缺乏的必需氨基酸，但對改善腸黏膜屏障功能作用大，所以其尿乳果糖排泄率、血漿內(nèi)毒素水平持續(xù)升高，反映腸黏膜屏障功能繼續(xù)下降。隨著整體治療效果的顯現(xiàn)，其腸黏膜屏障功能才得以逐漸恢復(fù)。

推測丙氨酰谷氨酰胺發(fā)揮保護(hù)腸黏膜屏障的機(jī)制可能是：（1）谷氨酰胺可提供免疫細(xì)胞生長、增殖與分化所必需的氨基酸，保護(hù)腸道免疫系統(tǒng)，進(jìn)而改善全身的免疫狀態(tài)，降低感染發(fā)生率［8］；（2）在應(yīng)激狀態(tài)下，谷氨酰胺是胃腸黏膜細(xì)胞唯一的能量來源和營養(yǎng)物質(zhì)，可提供合成蛋白、核酸和能源的材料，促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞的增殖［9］；（3）谷氨酰胺可抑制腸黏膜細(xì)胞的過度凋亡，維持腸黏膜上皮細(xì)胞的正常形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能，阻止內(nèi)毒素血癥、腸源性細(xì)菌易位、繼發(fā)性腦損害和全身炎癥反應(yīng)等［10］。

綜上所述，對于重型顱腦損傷患者，丙氨酰谷氨酰胺能有效降低腸黏膜通透性，保護(hù)腸黏膜屏障功能，減少細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，改善患者的預(yù)后。

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Effects of alanyl-glutamine on intestinal mucosa permeability in patients with severe craniocerebral injury

Liu Jian1，Hao Dongning21.Department of Neurosurgery，the People's Hospital of Qingjian County，Yulin，Shaanxi，718399，China；2.Department of Neurosurgery，the First People's Hospital of Yulin，Yulin，Shaanxi，718000，China

Objective To study the effects of alanyl-glutamine on the level of plasma diamine oxidase and intestinal mucosa permeability in patients with severe craniocerebral injury.Methods A total of 93 patients with severe craniocerebral injury admitted to our hospital were selected and randomly divided into a control group and an observation group.The control group（n=46）was treated with total parenteral nutrition therapy only，while the observation group（n=47）was additionally treated with alanyl-glutamine 0.4 g/（kg· d）.The clinical effects，lactulose excretion rate in urine，serum endotoxin level and diamine oxidase level after the treatment in the two groups were observed.Results The response rate in the observation group was 89.36%，which was much higher than that （71.74%）in the control group（P＜0.05）；there was no significant difference of the lactulose excretion rate in urine，serum endotoxin level and diamine oxidase level one day and two days after the treatment between the two groups（P＞0.05）；three，seven and 14 days after the treatment，the lactulose excretion rate in urine，serum endotoxin level and diamine oxidase level in the observation group were much lower than those in the control group（P＜0.05）；such indicators in the observation group kept decreasing，while those in the control group first increased and then decreased.Conclusion For patients with severe craniocerebral injury，alanyl-glutamine can effectively reduce the intestinal mucosa permeability，protect the barrier function of intestinal mucosa，reduce bacteria and endotoxin shift，and improve clinical effects.

alanyl-glutamine；craniocerebral injury；diamine oxidase；intestinal mucosa permeability

R 615.15

A

1004-0188（2016）09-0970-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.09.004

2016-01-13）

718399陜西 榆林，陜西省榆林市清澗縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科（劉 堅）；陜西省榆林市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科（郝東寧）

劉 堅，E-mail：liujian_6166@163.com