黃曉敏 向薇 吳偉瓊

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者下肢血管病變（PAD）與血纖維蛋白原（FIB）的關(guān)系。 方法 選擇2012年1月～2013年6月于惠州市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的214例2型糖尿病患者，按彩色多普勒超聲檢查結(jié)果，分為2型糖尿病合并PAD組（PAD組，144例）及無PAD的2型糖尿病組（T2DM組，70例），另選取60例健康人為對照組。分別記錄其年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史、血壓、體重指數(shù)（BMI），測定其空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、FIB，比較三組間臨床、生化指標及FIB的差異，采用Logistic回歸分析篩查2型糖尿病患者PAD危險因素。 結(jié)果 ①PAD組及T2DM組BMI、收縮壓（SBP）、HbA1c、FPG、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01）；PAD組高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；PAD組糖尿病病程、HbA1c、FPG、TC、LDL-C水平均高于T2DM組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。②PAD組FIB水平高于T2DM組及對照組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；T2DM組FIB水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。③經(jīng)Logistic回歸分析顯示，2型糖尿病患者PAD危險因素有：HbA1c、FIB、糖尿病病程（OR = 1.729、1.471、1.097，P < 0.05）。 結(jié)論 血FIB升高與2型糖尿病PAD的發(fā)生密切相關(guān)，可能是2型糖尿病患者并發(fā)PAD的危險因素之一。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病；下肢血管病變；纖維蛋白原

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（c）-0100-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the serum fibrinogen （FIB） and the peripheral artery diseases （PAD） in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods From January 2012 to June 2013， in Department of Endocrinology， Huizhou Central People's Hospital， 214 patients with type 2 diabetes mellitus were selected. The 214 cases were divided into 2 groups according to the peripheral artery color Doppler ultrasonography： type 2 diabets with PAD group （PAD group， 144 cases） and type 2 diabetes without PAD group （T2DM group， 70 cases）， and 60 healthy people were selected as control group. The clinical data， including age， gender， duration of diabetes， history of hypertension， smoking history， blood pressure， body mass index （BMI） were collected， and the laboratory data， including fasting blood glucose （FPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， serum lipids， FIB were assayed， the figures of the three groups were compared. Logistic regression analysis was conducted to identify the risk factors for PAD in patients with type 2 diabetes mellitus. Results ①The levels of BMI， systolic blood press （SBP）， HbA1c， FPG， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） in PAD group and T2DM group were significantly higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. The level of high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） in PAD group was significantly lower than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.01）. The levels of duration of diabetes， HbA1c， FPG， TC， LDL-C in PAD group were significantly higher than those in T2DM group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. ②The FIB level in PAD group was significantly higher than that in T2DM group and control group， the difference was statistically significant （P < 0.01）. The FIB level in T2DM group was significantly higher than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. ③Logistic regression analysis showed that HbA1c， FIB， duration of diabetes were risk factors for PAD in patients with type 2 diabetes mellitus （OR = 1.729， 1.471， 1.097， P < 0.05）. Conclusion Increased level of serum FIB may be closely related to PAD， and it seems to be one of the risk factors for PAD in patients with type 2 diabetes mellitus.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Peripheral artery diseases； Fibrinogen

下肢血管病變（peripheral artery diseases，PAD）是2型糖尿病患者常見的大血管并發(fā)癥，是導致2型糖尿病患者殘疾乃至死亡的主要原因之一。2型糖尿病患者與非糖尿患者群相比，PAD的發(fā)病率明顯增高[1]，國外資料顯示，85%的糖尿病截肢患者由PAD導致[2]。糖尿病患者長期持續(xù)的血糖升高可損害血管內(nèi)皮細胞，導致患者凝血功能紊亂及慢性炎性反應。研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）可以反映人體內(nèi)的凝血情況和炎癥水平，又參與動脈粥樣硬化的發(fā)生，其在糖尿病大血管病變的作用逐漸得到人們的重視[3]。本研究觀察了惠州市中心人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2型糖尿病合并PAD患者的FIB水平及無PAD的2型糖尿病患者的FIB水平，旨在探討FIB與2型糖尿病患者PAD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

按1999年WHO糖尿病診斷標準，選取我院內(nèi)分泌科2012年1月～2013年6月住院治療的2型糖尿病患者共214例，男137例，女77例；年齡33歲～82歲，平均（62.80±10.71）歲。根據(jù)下肢血管彩色多普勒超聲檢查結(jié)果將入選2型糖尿病患者分為兩組：2型糖尿病合并PAD患者（PAD組）144例，男95例，女49例，平均年齡（63.55±11.49）歲；無合并PAD的2型糖尿病患者（T2DM組）70例，男42例，女28例，平均年齡（62.24±8.78）歲。另外，選擇同期于我院體檢中心體檢的60例健康人為對照組，男33例，女27例，平均年齡（61.65±12.28）歲。排除糖尿病酮癥酸中毒患者；嚴重感染；心、肝、腎等重要臟器功能不全患者；急性腦卒中患者；服用影響凝血功能的藥物患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 記錄研究對象年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、體重指數(shù)（BMI）。

1.2.2 實驗室指標檢測 入組者均于清晨抽取空腹靜脈血，測定空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂[低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）]、纖維蛋白原（FIB）。FPG、LDL-C、HDL-C、TC、TG采用羅氏cobas8000生化儀測定。HbA1c采用Bio-Rad全自動糖化血紅蛋白分析儀以高壓液相法測定。FIB采用法國STAGO血凝儀以磁珠凝固法測定。

1.2.3 下肢血管彩色多普勒超聲檢查 所有受試者使用美國飛利浦HD11彩色多普勒超聲儀檢查雙下肢動脈，探測雙側(cè)股動脈、腘動脈、脛后動脈、脛前動脈、足背動脈，測量血管內(nèi)徑、內(nèi)膜厚度、血流峰值、血流頻譜，觀察有無動脈粥樣斑塊、狹窄。PAD診斷標準：①動脈內(nèi)膜厚度≥1 mm；②動脈內(nèi)膜不厚但回聲增強；③斑塊（單發(fā)、多發(fā)、彌漫）；④狹窄。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用方差分析兩組比較采用LDS-t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組之間的臨床資料比較

PAD組及T2DM組BMI、SBP、HbA1c、FPG、TC、LDL-C水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01），PAD組HDL-C水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。PAD組糖尿病病程、HbA1c、FPG、TC、LDL-C水平均高于T2DM組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。三組間的年齡、性別、吸煙史、DBP、TG差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 三組之間的FIB水平比較

PAD組FIB水平為（3.82±1.06）g/L，高于T2DM組的（3.27±0.73）g/L及對照組的（2.91±0.83）g/L，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；T2DM組FIB水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.011）。單因素方差分析表明，三組間FIB水平差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。以FIB為應變量，以BMI、SBP、HbA1c、FPG、TC、LDL-C、HDL-C為協(xié)變量，進行協(xié)方差分析，三組間FIB水平差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.013）。

2.3 2型糖尿病患者PAD危險因素分析結(jié)果

PAD組與T2DM組之間糖尿病病程、HbA1c、FPG、TC、LDL-C、FIB有統(tǒng)計學差異，與FPG相比，HbA1c可以反映長期血糖控制情況，以有、無PAD為因變量，選擇糖尿病病程、HbA1c、TC、LDL-C、FIB為自變量，代入Logistic回歸模型篩查危險因素。逐步多元回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c、FIB、糖尿病病程為2型糖尿病患者PAD的危險因素（OR = 1.729、1.471、1.097）即HbA1c高、FIB高、糖尿病病程長的2型糖尿病患者可能更易發(fā)生PAD。見表2。

3 討論

PAD是2型糖尿病患者常見的大血管并發(fā)癥，隨著人口老齡化及2型糖尿病發(fā)病率的升高，2型糖尿病PAD的發(fā)病率逐漸升高。2型糖尿病患者PAD可進一步發(fā)展至下肢動脈硬化閉塞癥或糖尿病足，嚴重者可導致壞疽、截肢，是臨床治療上的難點，因此早期診治尤為重要。

2型糖尿病PAD的機制尚不完全明確，強化血糖控制可以減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生率，但對糖尿病大血管并發(fā)癥的影響無統(tǒng)計學差異[4-5]，提示除高血糖外，尚有其他機制參與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生[6]。目前研究的熱點之一是炎性反應在2型糖尿病及其大血管病變發(fā)生中的作用[7]。

FIB是血栓形成的前體物質(zhì)，是人體重要的凝血因子，可促進血栓形成；同時FIB亦是一種炎癥標志物，是由肝臟受白介素-6刺激產(chǎn)生的急性期反應蛋白，參與人體的炎性反應[8]。研究表明，血液中的FIB水平可反映人體炎癥情況，通過導致內(nèi)皮細胞功能紊亂、促進血管平滑肌細胞分泌C反應蛋白等多種機制促進動脈粥樣硬化和血栓形成[9]，因此，F(xiàn)IB被認為是周圍血管疾病的標志物[10]，F(xiàn)IB升高是動脈粥樣硬化的危險因素之一。

本研究結(jié)果顯示，PAD組FIB水平高于T2DM組及對照組（P < 0.01），T2DM組FIB水平高于對照組（P < 0.05）。調(diào)整協(xié)同因素后，三組間FIB水平差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），與熊微等[11]研究結(jié)果一致?？赡艿臋C制是2型糖尿病患者體內(nèi)存在胰島素抵抗[12]，血纖溶酶原激活物抑制劑增加，從而使血中FIB降解減少，導致血FIB水平升高，而FIB持續(xù)進一步升高可能導致下肢血管病變[8]。

本研究中采用Logistic回歸分析篩查2型糖尿病患者PAD的危險因素，F(xiàn)IB進入回歸方程，OR為1.471（P = 0.004），提示FIB升高是2型糖尿病患者PAD的危險因素之一，與2型糖尿病PAD的發(fā)生密切相關(guān)，與劉萍等[13]研究結(jié)果一致，國外Bosevski等[14]研究亦表明FIB與2型糖尿病患者PAD發(fā)生及發(fā)展有明顯相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病PAD動脈粥樣硬化斑塊的病理改變除膽固醇、低密度脂蛋白等沉積外，尚有炎癥細胞浸潤、FIB及其降解產(chǎn)物的沉積[15-18]。FIB在2型糖尿病PAD中的作用機制可能為[19-22]：①FIB與血管內(nèi)皮細胞上的細胞間黏附分子-1結(jié)合，使血管內(nèi)皮通透性增加，并促進白細胞黏附與聚集于受損的血管內(nèi)皮處；②刺激血管中膜的平滑肌細胞遷移至血管內(nèi)膜并增殖；③FIB及其降解產(chǎn)物促進血管平滑肌細胞分泌C反應蛋白，促進動脈粥樣硬化的形成；④FIB促進血小板聚集；⑤FIB代謝產(chǎn)物直接沉積于血管壁。2型糖尿病患者血FIB水平升高，通過以上機制促進動脈粥樣硬化的形成及發(fā)展，進而導致2型糖尿病PAD的發(fā)生。

綜上所述，F(xiàn)IB升高可能是2型糖尿病患者并發(fā)PAD的危險因素之一，對于2型糖尿病患者應加強FIB監(jiān)測，爭取早期發(fā)現(xiàn)PAD，早期治療。但尚需大樣本、前瞻性研究進一步證實。

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（收稿日期：2015-12-16 本文編輯：蘇 暢）