喻蘇婷 周鵬飛 王奔 高宇

325000溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科（第一作者現(xiàn)在杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院皮膚科，311100）

·臨床經(jīng)驗·

308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合外用藥物治療兒童白癜風(fēng)療效觀察

喻蘇婷 周鵬飛 王奔 高宇

325000溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科（第一作者現(xiàn)在杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院皮膚科，311100）

有研究［1?2］表明，準(zhǔn)分子激光聯(lián)合其他藥物如外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或糖皮質(zhì)激素能提高治療白癜風(fēng)的療效。本研究旨在評價308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合吡美莫司或鹵米松治療兒童白癜風(fēng)的有效性及安全性。

一、臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床符合白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；年齡2～14歲，性別不限；皮損面積小于體表面積10%。排除標(biāo)準(zhǔn)：光敏感者；合并有嚴(yán)重肝、腎、心血管等疾病者；皮損位于外生殖器部位的男性患者；有皮膚癌史；對紫外線敏感或合并先天性光感性疾病如著色性干皮病、種痘樣水皰病等；服用免疫抑制劑或光敏藥物；3個月內(nèi)進行過光療或任何白癜風(fēng)治療。

本院皮膚科門診確診的129例白癜風(fēng)患者，男65例，女64例；年齡2～ 14（7.61± 2.55）歲；病程2周至2年，平均（10.20±3.34）個月。白癜風(fēng)分型：局限型51例，肢端型12例，散發(fā)型43例，節(jié)段型13例，混合型10例。根據(jù)Fitzpatrick皮膚分型標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ型皮膚32例，Ⅳ型皮膚97例。臨床分期：活動期（6個月內(nèi)出現(xiàn)新的皮損或原有皮損擴大）皮損114片，穩(wěn)定期（6個月內(nèi)皮損無臨床改變）皮損116片。皮損位于面頸部72片，軀干97片，四肢39片，肢端22片。

所有患者按如下方法隨機分成3組，患者的就診序號除以3，若整除則分到聯(lián)合吡美莫司組，余數(shù)為1則分到聯(lián)合鹵米松組，余數(shù)為2則分到激光治療組。聯(lián)合吡美莫司組42例，皮損75片；聯(lián)合鹵米松組46例，皮損87片；激光治療組41例，皮損68片。3組患者年齡、性別、分型、皮損分布部位、疾病分期和病程等經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

二、方法

1.治療方法：療程12周。聯(lián)合吡美莫司組：予準(zhǔn)分子激光治療每周2次，外用1%吡美莫司乳膏2次/d。聯(lián)合鹵米松組：準(zhǔn)分子激光治療每周2次，外用鹵米松乳膏2次/d。激光治療組：準(zhǔn)分子激光照射每周2次。外用藥原則：激光照射當(dāng)天如無不良反應(yīng)則次日外用，若激光照射后出現(xiàn)水皰、瘙癢、灼痛等癥狀，則等癥狀消失后再用。準(zhǔn)分子激光治療前按儀器提供的最小紅斑量（MED）操作模式選擇腹部測定每例患者MED，照射后24 h確定MED值。根據(jù)部位及MED選擇治療的起始劑量，2次治療間隔72 h；首次治療后紅斑持續(xù)24～48 h，維持原有劑量進行下一次治療；紅斑持續(xù)小于24 h，則治療能量提高25～50 mJ/cm2；紅斑持續(xù)48～60 h，治療能量需降低25～50 mJ/cm2；紅斑持續(xù)60～72 h或出現(xiàn)水皰或瘙癢、灼痛等癥狀，治療需延期至紅斑、水皰或癥狀基本消退，并在下一次治療時降低100 mJ/cm2。治療期間保護患者眼睛及生殖器部位。

2.療效評價［3］：3組患者均于治療前、治療6周、治療12周結(jié)束后3 d評價療效。療程結(jié)束后3個月及6個月隨訪。痊愈為白斑全部消退，恢復(fù)正常膚色；顯效為白斑部分消退或縮小，≥50%皮損面積恢復(fù)正常膚色；好轉(zhuǎn)為白斑部分消退或縮小，10%～49%皮損面積恢復(fù)正常膚色；無效為白斑無色素再生或范圍擴大。痊愈率和顯效率合計為有效率。

3.統(tǒng)計學(xué)方法：用SPSS19.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析，χ2檢驗比較各組間有效率的差異，K?W秩和檢驗比較3組間起效的平均治療次數(shù)的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

三、結(jié)果

1.臨床療效：230片皮損中有53片在治療結(jié)束前基本恢復(fù)正常而停止治療，余均完成12周治療。MED測定：230片皮損中70片為100mJ/cm2，93片為150mJ/cm2，45片為200mJ/cm2。3組皮損起效的治療次數(shù)不符合正態(tài)分布（P＜0.05），聯(lián)合吡美莫司組起效的中位治療次數(shù)為3次，四分位數(shù)間距（QR）為3.5次；聯(lián)合鹵米松組分別為3次和2.5次；激光治療組分別為3次和8.5次，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（H=0.591，P=0.744）。

表1 3組白癜風(fēng)患者一般情況比較

治療6周后，聯(lián)合吡美莫司組、聯(lián)合鹵米松組和激光治療組的有效率分別為56.0%、59.8%和55.9%，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.324，P＞ 0.05）；治療12周后，有效率分別為74.7%、83.9%、52.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=15.468，P＜0.05）。經(jīng)卡方分割法檢驗，聯(lián)合吡美莫司組、聯(lián)合鹵米松組有效率均高于激光治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.336、17.538，P＜0.016 7），但聯(lián)合吡美莫司組和聯(lián)合鹵米松組間有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.121，P＞ 0.016 7）。見表2。

2.3組患者不同部位皮損的臨床療效比較（表3）：治療12周后，面頸部、軀干、四肢及肢端皮損有效率（分別為80.6%、84.5%、61.5%、4.5%）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=61.591，P＜0.05），面頸部與軀干有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.461，P＞0.05），但均高于四肢和肢端，而四肢有效率亦高于肢端。經(jīng)卡方分割法檢驗，聯(lián)合吡美莫司組與聯(lián)合鹵米松組在面頸部、軀干部位皮損的有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.291、1.267，P＞ 0.016 7）。面頸部皮損中，聯(lián)合吡美莫司組有效率顯著高于激光治療組（χ2=9.450，P＜0.016 7），而聯(lián)合鹵米松組與激光治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.706，P＞0.016 7）。軀干部位，聯(lián)合吡美莫司組有效率與激光治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.026，P＞ 0.016 7），而聯(lián)合鹵米松組高于激光治療組（χ2=13.577，P＜ 0.016 7）；四肢和肢端部位，3組之間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.016 7）。

3.不同分期皮損的臨床療效比較（表4）：3組間穩(wěn)定期、活動期皮損的有效率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。穩(wěn)定期皮損中，聯(lián)合吡美莫司組有效率顯著高于激光治療組（χ2=6.242，P＜0.016 7），但與聯(lián)合鹵米松組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.311，P＞0.016 7），聯(lián)合鹵米松組與激光治療組差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.958，P＞0.016 7）?；顒悠谄p中，聯(lián)合鹵米松組有效率顯著高于聯(lián)合吡美莫司組和激光治療組（χ2=6.969、15.322，P＜ 0.016 7），但聯(lián)合吡美莫司組與激光治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.544，P＞0.016 7）。此外，聯(lián)合吡美莫司組、2組、激光治療組各組內(nèi)穩(wěn)定期皮損有效率與活動期皮損相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 308 nm準(zhǔn)分子激光及聯(lián)合外用藥治療白癜風(fēng)6、12周后的療效比較（片）

表3 308 nm準(zhǔn)分子激光及聯(lián)合外用藥治療不同部位白癜風(fēng)皮損12周后療效比較（片）

4.不同病程皮損的臨床療效比較（表4）：3組間病程＜1年、病程＞1年皮損的有效率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。在病程＜1年的皮損中，聯(lián)合吡美莫司組和聯(lián)合鹵米松組的有效率均高于激光治療組（χ2=5.864、10.871，P＜0.016 7），但兩治療組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.772，P＞0.016 7）；在病程＞1年的皮損中，聯(lián)合鹵米松組有效率顯著高于激光治療組（χ2=7.702，P＜ 0.016 7），但與聯(lián)合吡美莫司組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.744，P＞ 0.016 7），聯(lián)合吡美莫司組與激光治療組差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.076，P＞0.016 7）。此外，3組各組內(nèi)病程＜1年的皮損治療有效率均顯著高于病程＞1年的皮損（均P＜0.05）。

5.不良反應(yīng)：當(dāng)復(fù)色開始時，所有患者皮損均比周邊正常皮膚顏色深。聯(lián)合吡美莫司組中23.8%（10/42）出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括灼痛10例，瘙癢9例，水皰8例，在外用吡美莫司后瘙癢及灼痛癥狀加重。聯(lián)合鹵米松組26.1%（12/46）出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括灼痛12例，瘙癢8例，水皰6例，痤瘡樣皮疹4例，毳毛增多3例，無1例出現(xiàn)皮膚萎縮。激光治療組19.5%（8/41）出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括灼痛8例，水皰5例，瘙癢4例。這些不良反應(yīng)均可耐受，不需治療可自行消退。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.322，P＞0.05）。

6.隨訪：治療結(jié)束后，43例患者繼續(xù)治療，86例患者在治療結(jié)束后3個月和6個月時電話或門診隨訪，皮損保持穩(wěn)定或繼續(xù)好轉(zhuǎn)，無1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。治療結(jié)束3個月后，28例患者（32.6%）皮損顏色恢復(fù)至正常膚色，6個月后所有患者皮損與正常膚色一致。

四、討論

白癜風(fēng)的發(fā)病機制包括環(huán)境和遺傳的共同作用，主流觀點是白癜風(fēng)是一種自身免疫疾病，攻擊黑素細(xì)胞抗原，同時有氧化應(yīng)激、新陳代謝變化等，從而使黑色素產(chǎn)生時間縮短，最終導(dǎo)致黑素細(xì)胞凋亡［4］。308 nm準(zhǔn)分子激光的主要機制是加強黑素細(xì)胞的遷移和增殖，從而使皮膚復(fù)色，并對免疫反應(yīng)產(chǎn)生進一步影響［5］。盡管準(zhǔn)分子激光和窄譜中波紫外線及準(zhǔn)分子燈均具有75%以上復(fù)色率［5］，但準(zhǔn)分子激光具有靶向性，直接照射到皮損部位而不會累及正常皮膚，從而產(chǎn)生更小的不良反應(yīng)［4］。不論單用準(zhǔn)分子激光還是聯(lián)合其他治療，均適用于成人及兒童［6］，因此本文選擇準(zhǔn)分子激光治療兒童白癜風(fēng)。

吡美莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，K?se等［7］比較了糠酸莫米松乳膏和吡美莫司乳膏治療兒童局限性白癜風(fēng)的療效，結(jié)果糠酸莫米松復(fù)色率（65%）高于吡美莫司（42%），且糠酸莫米松對任何部位皮損均有效，而吡美莫司僅對面部皮損有效。黃小晏等［1］報道308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合1%吡美莫司治療兒童白癜風(fēng)的療效優(yōu)于單用激光組。

我們采用308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合吡美莫司、鹵米松治療兒童白癜風(fēng)，有效率分別為74.7%和83.9%，而單用激光組有效率為52.9%，聯(lián)合組療效優(yōu)于單用激光治療，治療12周療效較6周好，可見療效隨治療時間的增加而增加。文獻報道療效與治療部位有關(guān)，從好到差依次為面、頸、軀干、四肢、肢端［8］。本研究中療效最好的是軀干和面頸，308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合吡美莫司或鹵米松對面頸部及軀干部皮損均有較好療效，而肢端皮損3組均未獲得良好療效，與黃小晏等結(jié)論基本一致［4］。

本研究3組患者在活動期和穩(wěn)定期療效無明顯差別，說明這3種治療對穩(wěn)定期和活動期皮損均有效，與大多數(shù)文獻報道一致［9?11］。穩(wěn)定期皮損，準(zhǔn)分子激光聯(lián)合吡美莫司療效最好，活動期皮損準(zhǔn)分子激光聯(lián)合鹵米松的療效高于其余2組，而其余2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明活動期皮損更適合用準(zhǔn)分子激光聯(lián)合鹵米松治療。3組中病程＜1年的皮損療效均比＞1年的皮損療效好，這與大多數(shù)文獻結(jié)果一致［12?15］。聯(lián)合組治療病程＜1年的皮損療效優(yōu)于單用準(zhǔn)分子激光治療，而準(zhǔn)分子激光聯(lián)合鹵米松治療病程＞1年的皮損療效優(yōu)于其余兩種治療。有文獻報道準(zhǔn)分子激光聯(lián)合吡美莫司治療開始出現(xiàn)色素沉著的治療次數(shù)較單用激光組少，說明準(zhǔn)分子激光聯(lián)合吡美莫司可加速皮損區(qū)復(fù)色［4］，本文聯(lián)合治療組開始出現(xiàn)復(fù)色時的治療次數(shù)較單用準(zhǔn)分子激光組少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 308 nm準(zhǔn)分子激光及聯(lián)合外用藥治療不同分期、不同病程白癜風(fēng)皮損的臨床療效比較［有效皮損數(shù)/總皮損數(shù)（%）］

3組患者共有30例出現(xiàn)不良反應(yīng)，但均未使白癜風(fēng)加重，且均可以耐受。需要注意的是，面部皮膚較薄，外用強效糖皮質(zhì)激素容易引起萎縮及毛細(xì)血管擴張，眼周白癜風(fēng)外用有可能引起白內(nèi)障和青光眼［6］，但本研究中未出現(xiàn)。

本研究探討了308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合吡美莫司、鹵米松治療兒童白癜風(fēng)的有效性及安全性，除泛發(fā)型白癜風(fēng)外，對其他任何類型兒童白癜風(fēng)均有較好的療效，且安全易耐受。治療時間越長效果越好，面頸部及軀干療效最好，肢端效果最差。3種治療方案對穩(wěn)定期及活動期白癜風(fēng)均有療效，病程越短效果越好。但本研究存在一定的局限性，尚需增加樣本量、延長治療時間及隨訪時間觀察療效。

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高宇，Email：gaoyu@medmail.com.cn

浙江省高校重中之重臨床醫(yī)學(xué)兒科學(xué)開放課題

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.08.016

2015?09?29）

（本文編輯：周良佳 顏艷）