張　輝，薛　白，金仙玉

(大連市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116011)

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導(dǎo)流雜交HPV檢測在宮頸病變篩查中的價值

張輝，薛白，金仙玉

(大連市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116011)

目的評價應(yīng)用導(dǎo)流雜交技術(shù)(凱普導(dǎo)流雜交)HPV檢測法(HybriMax)行宮頸癌及癌前病變篩查的效果及作為首選篩查方法的可行性。方法統(tǒng)計(jì)分析2013年12月至2015年12月采用導(dǎo)流雜交技術(shù)，檢測HR-HPV亞型的女性共7056例，分為5個年齡段：≤29歲；30～39歲；40～49歲；50～59歲；≥60歲。研究HR-HPV各亞型感染情況，不同年齡的HPV感染狀況。計(jì)算導(dǎo)流雜交檢測結(jié)果對篩查CIN2及以上病變的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值，評價其作為宮頸癌及癌前病變初篩方法的可能性。所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05定義為統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異。結(jié)果HR-HPV感染率總體呈現(xiàn)隨年齡增長而增高趨勢，各年齡段HR-HPV感染率總體比較差異有顯著性意義(χ2=23.61，P<0.05)。以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，與宮頸高級別病變(≥CIN2)最密切的亞型是HPV16、58和33型，占所有≥CIN2病變的70.86%(124/175)；導(dǎo)流雜交技術(shù)HPV檢測對篩查宮頸癌及癌前病變的敏感度為95.30%，特異度為40.64%，陽性預(yù)測值為39.01%，陰性預(yù)測值為95.59%。結(jié)論中老年女性HR-HPV感染比例高，不能忽視該人群HPV篩查及感染情況；導(dǎo)流雜交技術(shù)有較好的敏感度及陰性預(yù)測值，在篩查宮頸癌及癌前病變中有指導(dǎo)意義；作為宮頸篩查方法仍需聯(lián)合TCT等細(xì)胞學(xué)篩查進(jìn)一步分流或按目前指南進(jìn)行聯(lián)合篩查。

宮頸病變；HPV；HR-HPV-DNA檢測；導(dǎo)流雜交；中老年

[引用本文]張輝，薛白，金仙玉.導(dǎo)流雜交HPV檢測在宮頸病變篩查中的價值[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(5)：444-449.

目前宮頸癌篩查最常用的兩種方法是宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和人乳頭瘤病毒(Human Papillomavirus，HPV)DNA檢測。目前被美國FDA認(rèn)證的檢測HPV的方法主要有4種: Hybrid Capture 2、Cervista、cobas 4800和Aptima HPV E6/E7 mRNA。在中國，應(yīng)用較多的導(dǎo)流雜交技術(shù)(HybriMax)，是唯一通過國家CFDA認(rèn)證的，由中國自主研發(fā)基于PCR基因芯片檢測法的一種可對HPV進(jìn)行分型檢測的方法。可一次性檢測21種HPV亞型，不僅包括15種高危型HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68)，還能檢測出6種低危型HPV(6、11、42、43、44、81)，具有檢測時間少、準(zhǔn)確性高和可以具體分型HPV等優(yōu)點(diǎn)。本研究通過分析2013年12月至2015年12月于大連市中心醫(yī)院就診行導(dǎo)流雜交 (HybriMax)進(jìn)行宮頸篩查的7056例女性的臨床資料，探討導(dǎo)流雜交技術(shù)檢測高危型HPV(high-risk HPV, HR-HPV)作為宮頸癌及癌前病變的首選篩查方法的可行性。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集2013年12月至2015年12月于大連市中心醫(yī)院就診的女性，共7056人，年齡21～70歲，平均(40.22±8.93)歲，分為5個年齡段：≤29歲；30～39歲；40～49歲；50～59歲；≥60歲。所有女性均有性生活史、處于非妊娠期、無盆腔放療、化療病史，就診原因包括常規(guī)婦科體檢、白帶異常、性交或接觸性陰道不規(guī)則流血等。其中5105例同時行液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)(thinprep cytology test, TCT)檢查。TCT檢查結(jié)果異常(ASCUS及以上)，HPV16或18陽性或有明顯臨床癥狀的523例行陰道鏡宮頸組織活檢診斷。

1.2儀器與試劑

采用由凱普生物化學(xué)有限公司提供的，可對于21種HPV進(jìn)行檢測的基于核酸分子快速導(dǎo)流雜交分型技術(shù)的基因芯片檢測系統(tǒng)。

1.3方法

1.3.1HPV樣本采集、處理方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)

由婦產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行宮頸標(biāo)本取樣，宮頸刷同方向旋轉(zhuǎn)3～5圈，得到足量的移行區(qū)上皮細(xì)胞樣本，浸泡在3 mL的專用細(xì)胞保存液中，放置4 ℃冰箱中，3 d內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)。

過程：(1)樣本DNA提?。喝颖?.5 mL，14000 r/min離心15 min，棄掉上層清液，用核酸提取試劑盒抽提DNA；(2)PCR擴(kuò)增：將PCR反應(yīng)劑與DNA tap酶按比例混合均勻后，每反應(yīng)試管加入24 μL，再加入DNA模板1 μL，所有混合后進(jìn)行PCR擴(kuò)增。(3)導(dǎo)流雜交：在雜交平臺上放置標(biāo)記有寡核苷酸探針的基因芯片，照試配套劑盒說明書進(jìn)行導(dǎo)流雜交、酶標(biāo)顯色。(4)結(jié)果判定：直接觀察檢測結(jié)果，如見到明確藍(lán)紫色圓點(diǎn)為陽性，依據(jù)膜條HPV分型分布圖，對照判斷陽性點(diǎn)為何種HPV亞型。本次研究主要分析15種HR-HPV感染情況，感染HR-HPV判定感染陽性，同時感染2種及以上HR-HPV者定義為多重感染。

1.3.2TCT樣本采集、處理方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)

采集方法同HPV，樣本置于保存液的標(biāo)本瓶中，采用ThinPrep2000系統(tǒng)處理標(biāo)本，得到直徑為2 cm的細(xì)胞涂片，95%乙醇固定15～30 min，行巴氏染色。采用TBS(the Bethesda system)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)診斷，將結(jié)果為ASCUS及以上判定為TCT檢測結(jié)果陽性。

1.3.3病理檢查及診斷標(biāo)準(zhǔn)

以組織病理診斷為確定宮頸病變的金標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷結(jié)果按提示的最高級別病變作為最后診斷(如CIN1～2診斷為CIN2)；如診斷結(jié)果有累及腺體，按原級別診斷(如CIN1累腺診斷為CIN1)。病理診斷為CIN2及以上或子宮頸腺上皮內(nèi)瘤變(CGIN)2及以上者定義為宮頸高級別病變，即病理檢測結(jié)果陽性。

1.4分析指標(biāo)

分析HR-HPV的感染率；感染亞型分布；各年齡段HR-HPV感染率；不同程度宮頸病變的感染率及感染亞型分布；HR-HPV感染的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各年齡段患者HR-HPV感染率比較及不同程度子宮頸病變患者HR-HPV感染率比較，采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1HR-HPV感染情況

HR-HPV總感染率17.96%(1267/7056)，感染者平均年齡(38±10)歲。其中，HR-HPV單一亞型感染率為14.02%(989/7056)，多重感染率為3.94%(278/7056)。HPV16型為最多感染亞型，占4.81%(340/7056)。15種高危亞型均被測出，感染亞型按感染率遞減順序依次排列見表1。

表1　HR-HPV感染的不同亞型感染率

混合感染按亞型重復(fù)計(jì)數(shù)

2.2不同年齡段患者HR-HPV感染率比較

不同年齡段患者HR-HPV感染率比較見表2，其總體呈現(xiàn)隨年齡增長而增高趨勢，各年齡段HR-HPV感染率總體比較差異有顯著性意義(χ2=23.61，P<0.05)。

表2不同年齡段患者HR-HPV感染率比較

Tab 2 Comparison of HR-HPV infection rate at different ages

年齡(歲)例數(shù)陽性數(shù)感染率(%)≤29121822418.3930～39234838616.4440～49218236516.7350～5996021822.70≥603487421.26

2.3不同程度子宮頸病變患者HR-HPV感染率比較

523例行陰道鏡后病理診斷，病理檢查率7.41%(523/7056)。子宮頸上皮細(xì)胞異常185例，病理檢查陽性患者28.49%(149/523)。HR-HPV檢出率CIN1組97.22%(35/36)、CIN2組為97.62%(41/42)、CIN3組94.59%(70/74)、宮頸癌組93.94%(31/33)；不同宮頸病變各組的HPV感染率總體比較差異無顯著性意義(χ2=1.102，P>0.05)。

2.4不同子宮頸病變患者的具體HR-HPV亞型感染情況

將多重感染病例亞型及宮頸病變均分別計(jì)算，共560例數(shù)據(jù)。其中CIN1有45例，檢出率前3位的HR-HPV亞型依次為16型(26.67%)、52型(17.78%)和58型(13.33%)；宮頸高級別病變(≥CIN2)共173例(包括50例CIN2、86例CIN3和37例宮頸鱗癌)，HR-HPV感染率最高的前3位分別為16型(50.86%)、58型(10.86%)和33型(9.14%)，共占病理陽性(≥CIN2)的70.86%(124/175)。宮頸腺上皮陽性的2例患者(1例為CGIN 3、1例為腺癌)所感染的HPV型均為18型單一感染。見表3。

2.5TCT在宮頸病變篩查中的價值

TCT檢測結(jié)果陰性151例，陽性372例(包括ASC-US 140例、LSIL 60例、ASC-H 20例、HSIL57例、AGC 1例)。與病理組織學(xué)檢查對比，TCT的敏感度為85.21%，特異性45.60%，陽性預(yù)測值65.05%和陰性預(yù)測值72.18%。見表4。

2.6導(dǎo)流雜交HR-HPV檢測在宮頸病變篩查中的價值

與病理組織學(xué)檢查對比，導(dǎo)流雜交檢測HR-HPV的敏感度為95.30%，特異度為40.64%，陽性預(yù)測值為39.01%，陰性預(yù)測值為95.59%。見表5。

3　討　論

根據(jù)最新的世界癌癥統(tǒng)計(jì)，子宮頸癌(cervical cancer，CC)是全球女性中第四位常見的癌癥，每年有52.8萬的新發(fā)病例，26.6萬死亡病例[1]。導(dǎo)致CC發(fā)生的最主要致病因素是HR-HPV的持續(xù)性感染。所以積極有效地開展宮頸篩查，盡早診斷并干預(yù)能夠顯著降低CC的發(fā)病率[2]。

3.1導(dǎo)流雜交檢測HR-HPV感染

導(dǎo)流雜交技術(shù)是應(yīng)用PCR基因芯片的一種HPV-DNA檢測方法,一張雜交膜上就可以顯示21種HPV亞型的感染情況。能檢測單一型感染和多重感染。而本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用導(dǎo)流雜交檢測的HR-HPV總感染率17.96%，與大連地區(qū)之前應(yīng)用導(dǎo)流雜交檢測法得到的感染率相近[4]。有研究表明世界范圍內(nèi)最常見的HR-HPV感染亞型是HPV16、HPV18、HPV52、HPV31、HPV58[5]。本研究得出HR-HPV感染者中，感染率為前3位亞型依次為HPV16型(23.49%)，HPV52型(14.11%)和HPV58型(13.05%)。研究得出的感染亞型結(jié)果符合以往大量研究結(jié)果。

表3　不同子宮頸病變患者的具體HR-HPV亞型感染情況

表4　TCT與病理組織學(xué)結(jié)果對比

表5　HR-HPV與病理組織學(xué)驗(yàn)證

3.2年齡對于HR-HPV感染的影響

目前已經(jīng)有國內(nèi)外大量研究提出, HR-HPV感染率因年齡不同亦有所差異[9-12]，但兩者之間具體的關(guān)聯(lián)性各學(xué)者觀點(diǎn)仍不統(tǒng)一。Baseman等[13]研究提出HR-HPV總感染率與年齡之間正相關(guān)，年齡越大感染率也越高。也有研究發(fā)現(xiàn)HR-HPV感染年齡曲線呈U型分布,<20歲年齡組和≥65歲年齡組感染率均為最高,40歲年齡組值最低[14]。本研究結(jié)果提示50～59歲組年齡組女性HR-HPV感染率最高，為22.70%；其次為≥60歲組，為21.26%；同時≤29歲組感染率也較高，為18.39%；最低的感染率為30～39歲組。各年齡組HR-HPV陽性率與不同年齡關(guān)系圖分布類似“N”型。

本研究中≥60歲組中檢測人群總體數(shù)量較少，僅為4.93%(348/7056)，但HR-HPV感染率較高，為21.26%，居各年齡段第二位，分析其原因：(1)該年齡段的中老年女性因絕經(jīng)激素水平變化等方面影響，自身免疫力下降，無法像年輕女性那樣能清除一過性的HPV感染，從而使HPV持續(xù)存在感染而誘發(fā)宮頸病變；(2)根據(jù)中國國情，很多60歲以上女性，既無經(jīng)濟(jì)條件，也無篩查意識，多數(shù)患者為首次進(jìn)行HPV檢測，這也是導(dǎo)致其感染率較高的重要原因之一。因此對于60歲以上中老年女性，仍需高度重視HPV的篩查與感染情況。

3.3宮頸癌及其癌前病變與HR-HPV

隨著近年來歐美等發(fā)達(dá)國家對用HPV作為篩查宮頸癌的方法的逐漸重視，有大量的研究提出初篩應(yīng)用HPV分型檢測與應(yīng)用細(xì)胞學(xué)檢查比較，HPV檢查更有優(yōu)勢能發(fā)現(xiàn)更多的子宮頸病變[15]。

本研究中，523例行病理檢查的患者中，病理檢查陽性(包括≥CIN2或≥CGIN2)患者的比例為28.49%(149/523)，檢出率最高的3個HR-HPV亞型依次為16型、58型和33型，在病理診斷陽性中所占比例為70.86%，提示這3種HPV亞型的致病性比其他型強(qiáng)，這與另一項(xiàng)對中國5個省份的女性篩查得到宮頸病變的HPV感染亞型結(jié)果一致。臨床工作中，對這3種亞型感染的患者需要給予更多的關(guān)注與隨訪。同時此次試驗(yàn)中CIN1感染的主要亞型為HPV16、52和58型。其中HPV52型，在正常宮頸及低級別宮頸病變(≤CIN1)中感染率均為繼16型之后第二高的類型，但在高級別宮頸病變(≥CIN2)中感染率卻不高，提示HPV52型的致病力要相對較弱或一過性比較高。有研究表明，在CC的發(fā)生發(fā)展過程中，HPV52型的E6和E7基因具有限制細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力,幾乎不會與宮頸細(xì)胞基因組相整合，因此感染可快速的進(jìn)行自然清除。本研究中兩個與宮頸腺上皮病變有關(guān)的病例均為HPV18行單一亞型感染，符合大量研究表明的HPV18型與宮頸腺癌關(guān)系緊密的觀點(diǎn)。

本研究結(jié)果還顯示，導(dǎo)流雜交對HPV分型檢測篩查宮頸病變具有較好的敏感度(95.30%)及陰性預(yù)測值(95.59%)。但本實(shí)驗(yàn)HR-HPV的特異度較低，僅為40.64%。美國2012年的ATHENA 實(shí)驗(yàn)應(yīng)用cobas HPV檢測≥CIN2的特異度為94.0%[18]；一項(xiàng)大樣本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示應(yīng)用熒光免疫PCR技術(shù)行HR-HPV分型檢測特異度為85.76%[19]。本研究應(yīng)用導(dǎo)流雜交得出的敏感度較高，特異度較低，可能因?yàn)镠R-HPV檢出只能說明患者感染了HR-HPV，而是否會發(fā)展為宮頸病變與HR-HPV持續(xù)感染的時間、HR-HPV的亞型、患者的自身免疫情況等多種原因密切相關(guān)，所以即使有HR-HPV的感染，組織病理學(xué)卻未檢出陽性病變結(jié)果。而且年輕婦女性生活頻繁，病毒感染率高，但通常為一過性，可能導(dǎo)致敏感度較高、特異度較低。HR-HPV篩查的目的是發(fā)現(xiàn)當(dāng)前有CIN2+病變或?qū)碛锌赡馨l(fā)展為CIN2+的風(fēng)險人群，而非檢測單純HR-HPV感染者。確保達(dá)到最大化的篩查益處和最小化的篩查潛在傷害。特異性太低會使假陽性率增加，更多的進(jìn)行細(xì)胞學(xué)或陰道鏡等檢查，導(dǎo)致過度治療，給患者帶來精神和經(jīng)濟(jì)上過大的壓力。

本文有7例HR-HPV假陰性結(jié)果，其中4例為宮頸癌，3例為CIN3。大量臨床研究均指出在CC患者中有一定比例的樣本中未見到HPV的感染：一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，9%的宮頸鱗狀細(xì)胞癌HR-HPV基因分型檢測是HPV陰性的[20]；另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，有9%～25%的鱗狀細(xì)胞癌患者HPV測試結(jié)果為陰性[21]。HR-HPV假陰性的原因有以下幾點(diǎn)：(1)病變較重，如微偏腺癌，胃和腸癌和中腎管癌及透明細(xì)胞癌[22]，因?qū)m頸病變較重，組織細(xì)胞破壞嚴(yán)重，無法測出；(2)有未知的HR-HPV亞型，如HPV-90，一種罕見的基因型，在多達(dá)3.9%的高風(fēng)險婦女中檢測出來。在未來，某些以前被認(rèn)為是“未知致癌潛能”或“低風(fēng)險”的HPV基因型可能被確定為高危宮頸病變病原體；(3)取材不滿意、HPV滴度和拷貝數(shù)低以至檢測方法不能檢出；(4)目前仍有小部分CC是與HR-HPV感染無關(guān)的。因此單用HPV檢測篩查CC仍有部分的局限性。

綜上所述，雖然導(dǎo)流雜交技術(shù)對于宮頸癌及癌前病變有較好的敏感度，但其特異度較低，容易造成不必要的過度治療，并且HR-HPV有一定的漏診率，為了在最大程度上準(zhǔn)確的預(yù)防宮頸病變，減少宮頸癌的發(fā)生,應(yīng)用導(dǎo)流雜交技術(shù)進(jìn)行宮頸癌篩查時，應(yīng)聯(lián)合TCT等細(xì)胞學(xué)篩查進(jìn)一步分流或者按照指南行聯(lián)合篩查。

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本刊關(guān)于統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的要求

關(guān)于資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)或調(diào)查設(shè)計(jì)的條件，選用合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。對于定量資料，應(yīng)正確選用t檢驗(yàn)、q檢驗(yàn)或方差分析；對于定性資料應(yīng)選用卡方檢驗(yàn)等。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果的解釋和表達(dá)：用概率P表達(dá)時，對比組之間的差異應(yīng)敘述為：具有顯著性(或非常顯著性)意義。如差異具有顯著性意義，P<0.05；差異具有非常顯著性意義，P<0.01。而不應(yīng)說“對比組之間具有顯著性的(或非常顯著性)的差異”。必要時，應(yīng)寫明所用統(tǒng)計(jì)分析方法的具體名稱(如成組設(shè)計(jì)資料的t檢驗(yàn)、兩因素析因設(shè)計(jì)資料的方差分析、多個均數(shù)之間兩兩比較的q檢驗(yàn)等)。統(tǒng)計(jì)量的具體值(如t=3.45,χ2=4.68,F=6.79等)應(yīng)盡可能列出，當(dāng)涉及到總體參數(shù)時最好給出95%置信區(qū)間。

Application of HybriMax human papillomavirus testing in cervical lesion screening

ZHANG Hui, XUE Bai, JIN Xian-yu

(DepartmentofGynecologyandObstetrics,DalianMunicipalCentralHospital,Dalian116011,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of flow-through hybridization and gene chip (HybriMax) in cervical cancer and its precancerous lesion screening, and to discuss its feasibility as the prime initial screening methods. Methods Totally 7056 women received cervical lesion screening in Dalian Municipal Central Hospital during Dec 2013 to Dec 2015. The statistical data were analyzed. Infection status of different HR-HPV genotypes was investigated according to the results of HybriMax testing technology. And the effect of age on the HPV infection and the accuracy of high-level lesions (CIN2 and above) diagnosis were analyzed. The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of the CIN2 and above lesions using HybriMax testing were calculated and the feasibility of HybriMax testing as the prime initial screening methods was evaluated. We analyzed all the data using the SPSS 13.0, andP<0.05 had statistical significance. Results In 7056 women who received HybriMax, the HPV genotypes 16, 55 and 33 had the most close relationship with high-level cervical lesions (CIN2 or above), which were diagnosed pathologically and accounted for 70.86%(124/175)in all cervical lesions (CIN2 or above). The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of the CIN2 and above lesions using HybriMax testing are 95.30%, 40.64%, 39.01%, and 95.59%, respectively. Conclusion We should pay more attention on the middle-aged women because of the high HR-HPV infection rate. HybriMax test has great values in cervical cancer and its precancerous lesion screening with the high sensitivity and negative predictive value. However, as a screening method of cervical cancer, it should also be associate with the TCT or cytology diagnosis due to the low specificity and positive predictive value.

cervical lesions；HPV；HR-HPV-DNA testing；HybriMax；middle and old age

張 輝(1977-)，女，河北石家莊人，主治醫(yī)師。E-mail:lznlwy963528@163.com

金仙玉，主任醫(yī)師。E-mail:jinxy614@163.com

??著

10.11724/jdmu.2016.05.07

R714.45

A

1671-7295(2016)05-0444-06

2016-06-15；

2016-09-12)