張沖，徐敏，毛成剛，錫洪敏，聶娜娜，高宏，李自普

低氧環(huán)境對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的影響

張沖，徐敏，毛成剛，錫洪敏，聶娜娜，高宏，李自普

目的 觀察低氧環(huán)境對(duì)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCMSCs）分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、基質(zhì)衍生因子-1（SDF-1）、干細(xì)胞因子（SCF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）表達(dá)的影響。

方法 將第 3 代 hUCMSCs 分別置于 20% O2（常氧組）和 5% O2（低氧組）環(huán)境中培養(yǎng)，于 8、24、32、48、56、72 h ELISA 法檢測(cè)培養(yǎng)前及培養(yǎng)后上清液中 HGF、IGF-1、SDF-1、VEGF、bFGF、SCF、G-CSF 的濃度。

結(jié)果 低氧組培養(yǎng)上清液中 HGF、SDF-1、SCF、G-CSF 的濃度于培養(yǎng)后 72 h 明顯高于常氧組（P ＜ 0.05）；VEGF 的濃度于培養(yǎng)后 56 h 明顯高于常氧組（P ＜ 0.05）；bFGF 濃度于培養(yǎng)后 32 h 明顯高于常氧組（P ＜ 0.05）；IGF-1 濃度在培養(yǎng)后較常氧組無明顯變化（P ＞ 0.05）。

結(jié)論 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)后可持續(xù)表達(dá)細(xì)胞因子VEGF、HGF、IGF、bFGF、SCF、SDF-1 和 G-CSF，且 5%低氧培養(yǎng)環(huán)境可促進(jìn) VEGF、HGF、bFGF、SCF、SDF-1 和G-CSF 的表達(dá)，但對(duì) IGF-1 表達(dá)無影響。

間質(zhì)干細(xì)胞； 細(xì)胞低氧； 干細(xì)胞因子

www.cmbp.net.cn 中國醫(yī)藥生物技術(shù), 2016, 11(5):437-440

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs）存在于臍帶沃頓膠和血管周圍組織，較其他間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具有更強(qiáng)的增殖分化能力、HLA-I 表達(dá)和神經(jīng)誘導(dǎo)分化能力，且免疫功能低，無異體排斥反應(yīng)。同時(shí)還具有來源廣泛，取材方便，便于保存及運(yùn)輸，對(duì)供體無影響、無倫理爭(zhēng)議等優(yōu)點(diǎn)，因此具有更為廣闊的應(yīng)用前景。MSCs 可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）等多種細(xì)胞因子，參與細(xì)胞遷移募集，促進(jìn)血管生成，改善臟器功能。然而，目前大多體外細(xì)胞培養(yǎng)在常氧環(huán)境下進(jìn)行，與體內(nèi)生理或病理狀態(tài)下的低氧狀態(tài)相差甚遠(yuǎn)。本研究通過觀察常氧和低氧環(huán)境下hUCMSCs 多種細(xì)胞因子分泌的變化，旨在探討低氧環(huán)境對(duì) hUCMSCs 細(xì)胞因子分泌能力的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

人臍血間充質(zhì)干細(xì)胞由青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院干細(xì)胞中心提供，產(chǎn)婦及家屬同意用于科學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)用間充質(zhì)干細(xì)胞均經(jīng)過微生物檢測(cè)及流式細(xì)胞儀檢測(cè)，細(xì)胞表型符合間充質(zhì)干細(xì)胞的表型特征：CD34（-），CD45（-），CD90（+），CD105（+），HLA-DR（-）。微生物檢測(cè)：支原體檢測(cè)陰性，乙型肝炎病毒陰性，丙型肝炎病毒陰性，梅毒螺旋體陰性，巨細(xì)胞病毒陰性，HIV 陰性，需氧菌培養(yǎng)陰性，真菌培養(yǎng)陰性。

1.2 方法

將第 3 代的 hUCMSCs 按照 1 × 104個(gè)/cm2接種 6 孔培養(yǎng)板，每孔加入培養(yǎng)基 2 ml（DMEM培養(yǎng)基 + 10% FBS），并將其分為 2 組，正常氧濃度組（20% O2、5% CO2、75% N2，簡(jiǎn)稱常氧組）；低氧濃度組（5% O2、5% CO2、90% N2，簡(jiǎn)稱低氧組）。將常氧組各培養(yǎng)板放入 20% O2濃度的培養(yǎng)箱中，低氧組各培養(yǎng)板放入 5% O2濃度的三氣培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，分別于培養(yǎng)后第 8、24、32、48、56、72 小時(shí)取相應(yīng)培養(yǎng)孔的上清液，離心。應(yīng)用 ELISA法檢測(cè)上清液中各細(xì)胞因子的濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

兩組 hUCMSCs 在不同培養(yǎng)時(shí)間 VEGF、SDF-1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的表達(dá)水平見表 l。與常氧組比較，低氧組中 HGF、G-CSF 濃度于 72 h 開始明顯高于常氧組，VEGF濃度于 56 h 開始明顯高于常氧組，bFGF 濃度于32 h 開始明顯高于常氧組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。SDF-1 濃度于培養(yǎng)開始 8 h 較常氧組明顯減低（P ＜ 0.05），后隨培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)逐漸升高，并于 72 h 明顯高于常氧組（P ＜ 0.05）。SCF 濃度于 8、24、32 h 明顯低于常氧組（P 均 ＜ 0.01），后隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸升高，并于 72 h 明顯高于常氧組（P ＜ 0.05）。IGF-1 濃度則較常氧組無明顯變化（P ＞ 0.05）。

3 討論

目前，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的替代治療及組織工程等方面已經(jīng)做了大量實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用越來越受到研究者的重視。Ye 等［1］報(bào)道間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子及調(diào)節(jié)肽等，至少包括 34 種蛋白質(zhì)。大量研究證實(shí)這些因子參與細(xì)胞的存活凋亡、營養(yǎng)代謝、增殖分化、遷移歸巢，有利于促進(jìn)血管的生成、組織修復(fù)、改善心臟功能［2-6］。Tang 等［7］將 MSCs 注入大鼠心肌梗死邊緣區(qū)，2 周后發(fā)現(xiàn) VEGF、bFGF、SDF-1 表達(dá)明顯升高，且提高了左室收縮功能，而Bax 表達(dá)明顯下降。從而提示 MSCs 可以通過旁分泌作用抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成，改善心功能。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn) MSCs 的旁分泌與受損部位的低氧環(huán)境密切相關(guān)。

機(jī)體正常和受損組織均處于低氧環(huán)境，MSCs移植后也處于低氧微環(huán)境中，因此研究低氧條件對(duì)MSCs 旁分泌作用的影響具有重要意義。國內(nèi)外學(xué)者均已提出低氧可以作為誘導(dǎo)因素，刺激 MSCs的分泌，如 VEGF、HGF、SDF-1 等，但也有少數(shù)研究者得出不同結(jié)論。Wairiuko 等［8］提出體外低氧應(yīng)激情況下，能激活 MSCs 的分泌活性，顯著促進(jìn) VEGF 和 bFGF 的釋放。Rosova 等［9］對(duì) MSCs進(jìn)行低氧預(yù)處理后發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基中 HGF 釋放明顯增加。Liu 等［10］于體外 3% O2濃度下培養(yǎng)BMSCs，發(fā)現(xiàn) 24、36、48 h 其分泌的 SDF-1 及其表面受體 CXCR4 均較常氧環(huán)境明顯升高，但Jing 等［11］的研究結(jié)果則與其相反。L?nne 等［12］于2.5% 的 O2環(huán)境下培養(yǎng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 3 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn) VEGF、IGF、SCF 明顯增加，但 bFGF 較對(duì)照組無明顯變化。本實(shí)驗(yàn)將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分別置于 20% O2、5% O2環(huán)境下進(jìn)行培養(yǎng)，于 8、24、32、48、56、72 h 動(dòng)態(tài)檢測(cè)培養(yǎng)基上清液中各生長(zhǎng)因子的濃度，發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可持續(xù)表達(dá) HGF、SDF-1、SCF、G-CSF、VEGF、bFGF、IGF-1 多種細(xì)胞因子。低氧組 HGF、SDF-1、SCF、G-CSF、VEGF、bFGF 濃度隨培養(yǎng)時(shí)間逐漸升高，并明顯高于常氧組，提示低氧促進(jìn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 VEGF、bFGF、HGF、SDF-1、SCF、G-CSF 的分泌。但 IGF 濃度則無明顯變化，考慮此結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道有所差異，原因可能為：① IGF-1 對(duì)低氧環(huán)境的敏感性低，此次低氧預(yù)處理的氧濃度未能達(dá)到其有效刺激濃度。②培養(yǎng)時(shí)間較短，培養(yǎng)液中游離的 IGF-1 太少，仍需進(jìn)一步研究。此外本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境下，細(xì)胞培養(yǎng)早期 VEGF、HGF、SDF-1、SCF、G-CSF 濃度較常氧環(huán)境低，后隨時(shí)間推移逐漸升高，并分別于不同時(shí)間點(diǎn)高于常氧組，提示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)低氧刺激需要一定的適應(yīng)及反應(yīng)時(shí)間。

表 1 低氧組和常氧組 hUCMSCs 細(xì)胞因子的表達(dá)（）Table 1 The concentrations between hypoxia group and normoxia group （）

表 1 低氧組和常氧組 hUCMSCs 細(xì)胞因子的表達(dá)（）Table 1 The concentrations between hypoxia group and normoxia group （）

注：與常氧組相比，aP ＜ 0.05，bP ＜ 0.01。Note： Compared with normoxia group，aP ＜ 0.05，bP ＜ 0.01.

時(shí)間（h） Time （h）8 24 32 48 56 72 VEGF（pg/ml）常氧組 Normoxia group 970.2 ± 114.2 953.8 ± 191.2 884.0 ± 135.2 884.2 ± 150.0 865.2 ± 67.2 836.4 ± 86.8低氧組 Hypoxia group 914.8 ± 142.0 919.4 ± 86.8 957.4 ± 59.9 972.8 ± 48.7 1007.4 ± 86.4a1079.5 ± 87.0bHGF（ng/L）常氧組 Normoxia group 1400.5 ± 125.6 1398.4 ± 95.4 1320.0 ± 140.6 1302.2 ± 180.6 1299.8 ± 107.5 1216.9 ± 62.0低氧組 Hypoxia group 1276.5 ± 162.0 1298.7 ± 126.8 1302.0 ± 76.6 1342.5 ± 88.0 1365.8 ± 95.2 1383.9 ± 87.0aSDF-1（ng/L）常氧組 Normoxia group 1301.5 ± 139.0 1162.4 ± 150.4 1246.6 ± 89.8 1230.8 ± 140.5 1227.5 ± 176.9 1142.8 ± 96.6低氧組 Hypoxia group 1078.0 ± 191.0a1001.4 ± 186.8 1111.0 ± 158.0 1091.4 ± 207.0 1147.2 ± 323.4 1309.0 ± 148.4abFGF（pg/ml）常氧組 Normoxia group 80.2 ± 15.0 76.2 ± 20.0 67.0 ± 14.3 65.2 ± 16.0 64.7 ± 16.0 64.7 ± 16.4低氧組 Hypoxia group 86.0 ± 15.6 83.5 ± 17.1 84.4 ± 4.6a87.7 ± 10.2a88.9 ± 10.6b90.0 ± 11.6bIGF-1（μg/L）常氧組 Normoxia group 51.0 ± 4.4 48.6 ± 7.7 49.3 ± 7.1 48.1 ± 8.2 47.2 ± 8.4 45.4 ± 6.8低氧組 Hypoxia group 50.6 ± 4.0 48.0 ± 6.3 49.8 ± 6.6 51.9 ± 6.2 48.6 ± 8.8 49.5 ± 10.1 SCF（ng/L）常氧組 Normoxia group 581.4 ± 55.6 525.6 ± 50.2 512.0 ± 42.7 504.8 ± 64.2 502.4 ± 57.3 459.8 ± 39.4低氧組 Hypoxia group 465.6 ± 44.7b420.6 ± 48.8b424.5 ± 12.0b425.6 ± 44.8a460.4 ± 38.0 505.4 ± 35.9aG-CSF（ng/L）常氧組 Normoxia group 363.5 ± 64.6 330.6 ± 106.2 381.1 ± 61.7 393.8 ± 149.0 341.2 ± 72.2 318.2 ± 71.5低氧組 Hypoxia group 288.6 ± 77.3 334.2 ± 102.5 346.2 ± 26.6 387.2 ± 127.7 402.4 ± 36.7 472.0 ± 50.0a

如上所述，低氧可以通過改變 MSCs 的細(xì)胞因子表達(dá)，影響其旁分泌作用，但具體機(jī)制仍不明確。Martin-Rendon 等［13］將 MSCs 在體外經(jīng)低氧處理 24 h 后，發(fā)現(xiàn)約有 231 種 mRNA 受到缺氧的調(diào)節(jié)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)主要與低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、NF-κB 等有關(guān)。郭輝等［14］分別在 21%和 3% O2環(huán)境中培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 24 h，發(fā)現(xiàn)低氧組 HIF-1α 蛋白表達(dá)明顯增高。HIF-1α 是細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境的關(guān)鍵蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，也是影響 MSCs 旁分泌作用的主要原因。HIF-1α 調(diào)控的靶基因有 60 多個(gè)［15］。VEGF 及 SDF-1 是已經(jīng)證實(shí)的 HIF-1α 的兩大重要靶基因［16-19］。低氧增加間充質(zhì)干細(xì)胞 HIF-1α 的活性，促使 HIF-1α 與VEGF、SDF-1 編碼基因的低氧反應(yīng)元件結(jié)合，增加 VEGF、SDF-1 的分泌。HIF-1α 還可以誘導(dǎo)IGF-1、HGF 等多種細(xì)胞因子的表達(dá)。NF-κB 是一種存在于真核細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子。近期的研究數(shù)據(jù)表明 NF-κB 在誘導(dǎo)因素的作用下可以促進(jìn) VEGF、bFGF 等細(xì)胞因子的分泌。Crisostomo 等［20］將人間充質(zhì)干細(xì)胞置于含 NF-κB 抑制劑的培養(yǎng)基，并于1% O2環(huán)境中培養(yǎng)，24 h 后檢測(cè)培養(yǎng)液中 VEGF、bFGF、HGF 及 IGF 的濃度，發(fā)現(xiàn)低氧 +NF-κB 抑制劑組中各細(xì)胞因子的濃度較對(duì)照組明顯減低。此外細(xì)胞因子之間的相互作用也影響 MSCs 的分泌。SDF-1 與 CXCR4+ 間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)合，可促進(jìn) VEGF、bFGF、HGF、IGF-1 等的分泌［10，21］。bFGF、G-CSF 可以促進(jìn) HGF 的表達(dá)［22］。上述因子通過相互作用，可以形成級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，影響細(xì)胞的旁分泌作用。

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞可持續(xù)分泌一些細(xì)胞因子，適度低氧刺激有利于間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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Objective To observe the effects of low oxygen on the expression of VEGF， HGF， bFGF， SDF-1， SCF， IGF， G-CSF in human umbilical cord mesenchymal stem cells （hUCMSCs）.

Methods The third generation of hUCMSCs was divided into hypoxia group and normoxia group cultured in 5% oxygen and 20% oxygen， respectively. The concentration of HGF， IGF-1， SDF-1， VEGF， bFGF， SCF and G-CSF was detected by ELISA after culturing 8， 24， 32， 48， 56 and 72 h， respectively.

Results The concentration of HGF， SDF-1， SCF and G-CSF in hypoxia group was significantly higher than that of normoxia group after 72 h culture （P ＜ 0.05）； The concentration of VEGF and bFGF in hypoxia group was significantly higher than that of normoxia group after 56 h and 32 h culture， respectively （P ＜ 0.05）. However， the concentration of IGF-1 in hypoxia group had no significant change as compared to that of normoxia group （P ＞ 0.05）.

Conclusions The continuous expression of cytokines in hUCMSCs， such as HGF， IGF-1， SDF-1， VEGF， bFGF， SCF and G-CSF，could be found， and the expression level of the above cytokines except IGF-1 is increased by 5% oxygen.

Author Affiliation： Department of Cardiorenal Pediatrics （ZHANG Chong， XU Min， MAO Cheng-gang， NIE Na-na， LI Zi-pu），Neonatal Department （XI Hong-min）， Stem Cell Center （GAO Hong）， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003，China

www.cmbp.net.cn Chin Med Biotechnol, 2016, 11(5):437-440

Effects of low oxygen on the expression of related cytokines in human umbilical cord mesenchymal stem cells

ZHANG Chong， XU Min， MAO Cheng-gang， XI Hong-min， NIE Na-na， GAO-Hong， LI Zi-pu

Mesenchymal stem cells； Cells hypoxia； Stem cell factor

LI Zi-pu， Email： 13370871121@163.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.05.009

266003 青島大學(xué)附屬醫(yī)院心腎免疫兒科（張沖、徐敏、毛成剛、聶娜娜、李自普），新生兒科（錫洪敏），干細(xì)胞中心（高宏）

李自普，Email：13370871121@163.com

2016-05-25