汪麗，金慧玲，張汝芝

特洛細胞連接方式的研究進展

汪麗，金慧玲，張汝芝

特洛細胞（telocytes，TC）是特殊的間質(zhì)細胞，近年來在哺乳動物多種器官的結(jié)締組織中發(fā)現(xiàn)［1-3］。目前已對 TC的超微結(jié)構(gòu)有了全面的認識：胞體小，有著極長而薄的突起，正常胞體含有 1 ～ 5 個突起，突起由薄節(jié)段和擴張段交替形成串珠狀，能在透視電子顯微鏡下被顯著識別，但很難通過免疫組化來鑒定［1，3-4］。事實上，盡管 TC 某些檢測標記呈陽性，如 CD34、PDGFR-α、波形蛋白、c-kit、Sca-1 和 Oct 4，但是這些標記在不同的器官和組織表達不同［5-7］，尚未發(fā)現(xiàn)TC 特異性的免疫標記。目前普遍認為，CD34/PDGFR-α 和CD34/波形蛋白的雙陽性標記適于鑒定 TC［8-10］。目前，TC相關(guān)研究在兩方面取得進展：①形成網(wǎng)絡(luò)組織；②與同型或異型細胞及結(jié)締組織有密切的空間關(guān)系［11-12］。

1 特洛細胞的網(wǎng)絡(luò)

在器官和組織中，TC 彼此連接形成網(wǎng)絡(luò)［3-4，8-10，13-18］，大部分網(wǎng)絡(luò)是 3D 間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，但在一些組織或器官中也可能是 2D。如胃腸道中，在黏膜下層、肌層及環(huán)形肌肉層之間的肌間神經(jīng)叢水平上，TC 形成 3D 網(wǎng)絡(luò)；而在黏膜肌層和環(huán)形肌層的黏膜下邊界，TC 與周圍的神經(jīng)束、血管、胃腺和腸腺形成連續(xù)的 2D 網(wǎng)絡(luò)［4，8］。較為特別的是，在心臟間質(zhì)，TC 用胞體和突起形成一個特定三維框架，并嵌入心肌細胞柱［19］。TC 在心肌組織發(fā)生的這種高效的行為，提示TC 可能參與心臟的三維結(jié)構(gòu)［13，18］。另外，在某些器官中，TC 與其他類型的細胞形成三維網(wǎng)絡(luò)，如腸道的 Cajal 間質(zhì)細胞（ICC）［10］和膀胱的肌成纖維細胞［9］，進而形成更為復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。

2 特洛細胞的連接方式

細胞與細胞之間的連接主要有兩種類型：①相同類型細胞之間的連接稱為同型交聯(lián)，即 TC 通過突起彼此連接；②不同類型細胞之間的連接稱為異型交聯(lián)，即 TC 與相鄰的血管、神經(jīng)末梢和其他細胞的連接。TC 通過這兩種交聯(lián)方式形成三維網(wǎng)絡(luò)，并通過小分子的旁分泌或鄰分泌，或者通過脫落細胞囊泡（運送重要的大分子，如RNAs、蛋白或microRNAs 的運輸），參與正常狀態(tài)下或病理狀態(tài)下細胞間的信號傳遞。

2.1 同型交聯(lián)

同型交聯(lián)是細胞網(wǎng)絡(luò)形成的基礎(chǔ)。這些交聯(lián)是由兩個相鄰的膜性細胞簡單地接觸或在復(fù)雜的交界區(qū)接觸，并通過機械功能、信息交換和信號傳遞完成細胞間交流。相鄰兩個TC的細胞膜通過簡單的嵌入進行交聯(lián)（插入的空間約為200 nm）。TC 的突起與其他 TC 的突起平行或進行回旋交織［20］（圖 1）。所有的 TC 都存在同型交聯(lián)，當細胞間存在兩個或兩個以上的同型交聯(lián)時稱為連接復(fù)合體。然而，TC的突起會根據(jù)器官的形狀發(fā)生改變。當器官或組織發(fā)生擴張時，突起通過維持細胞間黏附的區(qū)域，確保網(wǎng)絡(luò)的完整性和連續(xù)性。

2.1.1 同型交聯(lián)連接復(fù)合體的機械支持功能 研究發(fā)現(xiàn)，所有的TC都存在這類連接復(fù)合體［21-24］。利用透視電子顯微鏡和激光共聚焦掃描電鏡，已觀察到 TC 間的同型交聯(lián)：距離在10 ～ 30 nm，分為密切連接和納米連接；經(jīng)典的細胞-細胞連接（如縫隙連接）［25］；不典型的同型細胞連接（如點狀最小黏著、突起黏著、隱窩黏著、柄黏著）（圖 2）［26-28］。其中，點狀最小黏著和突起黏著通常連接重疊的突起，隱窩黏著和柄黏著有袖口樣外觀。在氣管和肺［24］、脈絡(luò)叢［29］、眼［30］也發(fā)現(xiàn)這些交聯(lián)。當器官或組織發(fā)生延伸時，這種同型交聯(lián)的作用可使 TC 彼此牢固地黏附。

圖1 特洛細胞超微結(jié)構(gòu)（細長而薄的突起 1，與另一 TC 的突起 2 交織）［19］

圖2 TC 的同型交聯(lián)（A：點狀最小黏著；B：柄黏著；C：縫隙連接）［27］

2.1.2 同型交聯(lián)連接復(fù)合體有利于細胞間信息交換和信號傳遞 縫隙連接（圖 2C）是 TC 最具代表性的同型交聯(lián)［29-32］。連接處相鄰細胞膜高度平行，細胞間隙很窄，僅有2 ～ 3 nm，相鄰兩質(zhì)膜的柱狀顆粒由連接蛋白構(gòu)成，中央形成親水性孔道，允許細胞間小分子通過。這類連接允許物質(zhì)間信息交換和信號傳遞。從機械的角度來看，這種連接在相鄰細胞之間形成一個相對牢固的依附點，對細胞間交流尤為重要。

2.2 異型交聯(lián)

異型交聯(lián)即 TC 與其他類型的細胞之間的接觸。接觸方式包括點接觸、納米接觸和平面接觸（圖 3A）。細胞膜間的平均距離是 10 ～ 30 nm。

2.2.1 TC 和心臟細胞 研究表明，心臟組織中存在 TC和心臟細胞之間的聯(lián)系。在心源性壁龕，心外膜冠狀動脈分支附近，TC 與固有的心肌干細胞通過形成黏著連接以及非典型連接，如點狀黏附和基質(zhì)突觸（圖 3B）相互交聯(lián)。TC和心肌細胞可形成同型交聯(lián)和異型交聯(lián)。經(jīng)典的黏著連接形成于上皮和間質(zhì)壁龕的干細胞及支持細胞間，并通過促進中心體的正確定位控制細胞分區(qū)的幾何結(jié)構(gòu)。TC 與心肌細胞在電子致密區(qū)通過點接觸連接。TC 與心肌細胞的胞間接觸，最常見的類型是基質(zhì)性突觸伴隨高電子密度納米結(jié)構(gòu)（平均長約 15 nm）連接兩個相對的細胞膜。突觸間隙的平均寬度約 30 nm，細胞間接觸的平均長度約為 5 μm［27］。此外，TC 還可以與心臟的內(nèi)皮細胞、周細胞、雪旺細胞以及其他間質(zhì)細胞通過點或平面接觸［22，26］。

2.2.2 TC 和結(jié)締組織細胞 一些學者用基質(zhì)突觸來描述TC 和結(jié)締組織中細胞，如肥大細胞、巨噬細胞、肌成纖維細胞、成纖維細胞之間的接觸［26，32-33］。這種接觸主要是由TC 的突起與結(jié)締組織細胞膜［9，24，34-35］的簡單附著形成，基質(zhì)性突觸區(qū)域類似免疫突觸，通過細胞間分子相互作用范圍的距離定義。有時這種接觸也發(fā)生在 TC 胞體與相鄰細胞之間。TC 與內(nèi)皮細胞和周圍細胞之間也發(fā)現(xiàn)了這樣的接觸［22］。

圖3 TC 的異型交聯(lián)（A：納米接觸；B：基質(zhì)突觸）［26］

2.2.3 TC 和神經(jīng)末梢 在腸道［10］或膀胱［9］觀察到 TC 靠近神經(jīng)末梢。然而，通過透視電子顯微鏡，在 200 nm 內(nèi)沒有觀察到 TC 與神經(jīng)末梢有密切聯(lián)系。值得注意的是，在心肌間質(zhì)，TC 與雪旺細胞或神經(jīng)末梢有直接接觸或粘連。

3 特洛細胞與結(jié)締組織細胞外基質(zhì)的聯(lián)系

在膀胱中，TC 位于膀胱上皮的下方，TC 與結(jié)締組織之間的連接類似于肌成纖維細胞［9］，具有典型的纖維黏膜復(fù)合體的特點。TC與肌成纖維細胞建立簡單的交聯(lián)，形成一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)［7， 9］。由于這種接觸的存在，以及 TC 位于排尿反射的感覺器區(qū)域，從而形成一個更復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。這表明，TC與肌成纖維細胞可能作為一個系統(tǒng)，能夠在膀胱壁壓力發(fā)生任何變化時相互作用［9］。

4 小結(jié)

TC 通過與同型細胞之間的交聯(lián)產(chǎn)生機械支撐作用，當器官或組織發(fā)生擴張和延伸時，可確保 TC 網(wǎng)絡(luò)的完整性和連續(xù)性。同時，TC 能夠參與細胞間信息交流和信號傳遞，從而交換信息并傳播電信號。有趣的是，TC 還可與其他類型的細胞建立異型交聯(lián)，在結(jié)締組織中形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。從TC 與細胞外基質(zhì)和鄰近的神經(jīng)末梢及血管內(nèi)皮細胞的相互作用可以推測，TC 參與維持組織（器官）的穩(wěn)態(tài)。這個假設(shè)可以從心臟組織得到有力支持，TC 在心肌間質(zhì)建立網(wǎng)絡(luò)，參與遠程協(xié)調(diào)細胞間信號傳導(dǎo)。簡而言之，TC 間質(zhì)系統(tǒng)是通過同型或異型細胞的交聯(lián)使來自血管、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)以及間質(zhì)和干細胞的信息一體化。

［1］ Popescu LM， Faussone-Pellegrini MS. TELOCYTES - a case of serendipity： the winding way from Interstitial Cells of Cajal （ICC）， via Interstitial Cajal-Like Cells （ICLC） to TELOCYTES. J Cell Mol Med，2010， 14（4）：729-740.

［2］ Popescu LM， Gherghiceanu M， Suciu LC， et al. Telocytes and putative stem cells in the lungs： electron microscopy， electron tomography and laser scanning microscopy. Cell Tissue Res， 2011， 345（3）：391-403.

［3］ Faussone Pellegrini MS， Popescu LM. Telocytes. Biomol Concepts，2011， 2（6）：481-489.

［4］ Cretoiu SM， Popescu LM. Telocytes revisited. Biomol Concepts， 2014， 5（5）：353-369.

［5］ Bojin FM， Gavriliuc OI， Cristea MI， et al. Telocytes within human skeletal muscle stem cell niche. J Cell Mol Med， 2011， 15（10）：2269-2272.

［6］ Galiger C， Kostin S， Golec A， et al. Phenotypical and ultrastructural features of Oct4-positive cells in the adult mouse lung. J Cell Mol Med， 2014， 18（7）：1321-1333.

［7］ Suciu L， Popescu LM， Gherghiceanu M， et al. Telocytes in human term placenta： morphology and phenotype. Cells Tissues Organs， 2010，192（5）：325-339.

［8］ Vannucchi MG， Traini C， Manetti M， et al. Telocytes express PDGFR alpha in the human gastrointestinal tract. J Cell Mol Med， 2013，17（9）：1099-1108.

［9］ Vannucchi MG， Traini C， Guasti D， et al. Telocytes subtypes in human urinary bladder. J Cell Mol Med， 2014， 18（10）：2000-2008.

［10］ Pieri L， Vannucchi MG， Faussone-Pellegrini MS. Histochemical and ultrastructural characteristics of an interstitial cell type different from ICC and resident in the muscle coat of human gut. J Cell Mol Med，2008， 12（5B）：1944-1955.

［11］ Cretoiu D， Gherghiceanu M， Hummel E， et al. FIB-SEM tomography of human skin telocytes and their extracellular vesicles. J Cell Mol Med， 2015， 19（4）：714-722.

［12］ Mandache E， Popescu LM， Gherghiceanu M. Myocardial interstitial Cajal-like cells （ICLC） and their nanostructural relationships with intercalated discs： shed vesicles as intermediates. J Cell Mol Med，2007， 11（5）：1175-1184.

［13］ Vannucchi MG， Bani D， Faussone-Pellegrini MS. Telocytes contribute as cell progenitors and differentiation inductors in tissue regeneration. Curr Stem Cell Res Ther， 2016， 11（5）：383-389.

［14］ Manetti M， Guiducci S， Ruffo M， et al. Evidence for progressive reduction and loss of telocytes in the dermal cellular network of systemic sclerosis. J Cell Mol Med， 2013， 17（4）：482-496.

［15］ Popescu LM， Manole E， Serboiu CS， et al. Identification of telocytes in skeletal muscle interstitium： implication for muscle regeneration. J Cell Mol Med， 2011， 15（6）：1379-1392.

［16］ Díaz-Flores L， Gutiérrez R， Sáez FJ， et al. Telocytes in neuromuscular spindles. J Cell Mol Med， 2013， 17（4）：457-465.

［17］ Liu J， Cao Y， Song Y， et al. Telocytes in liver. Curr Stem Cell Res Ther，2016， 11（5）：415-419.

［18］ Rusu MC， Loreto C， M?noiu VS. Network of telocytes in the temporomandibular joint disc of rats. Acta Histochem， 2014， 116（4）：663-668.

［19］ Rusu MC， Pop F， Hostiuc S， et al. Telocytes form networks in normalcardiac tissues. Histol Histopathol， 2012， 27（6）：807-816.

［20］ Hinescu ME， Gherghiceanu M， Suciu L， et al. Telocytes in pleura：two- and three-dimensional imaging by transmission electron microscopy. Cell Tissue Res， 2011， 343（2）：389-397.

［21］ Zhang HQ， Lu SS， Xu T， et al. Morphological evidence of telocytes in mice aorta. Chin Med J （Engl）， 2015， 128（3）：348-352.

［22］ Ceafalan L， Gherghiceanu M， Popescu LM， et al. Telocytes in human skin--are they involved in skin regeneration？ J Cell Mol Med， 2012，16（7）：1405-1420.

［23］ Cretoiu D， Hummel E， Zimmermann H， et al. Human cardiac telocytes：3D imaging by FIB-SEM tomography. J Cell Mol Med， 2014，18（11）：2157-2164.

［24］ Zheng Y， Li H， Manole CG， et al. Telocytes in trachea and lungs. J Cell Mol Med， 2011， 15（10）：2262-2268.

［25］ Cretoiu SM， Cretoiu D， Marin A， et al. Telocytes： ultrastructural，immunohistochemical and electrophysiological characteristics in human myometrium. Reproduction， 2013， 145（4）：357-370.

［26］ Gherghiceanu M， Popescu LM. Cardiac telocytes - their junctions and functional implications. Cell Tissue Res， 2012， 348（2）：265-279.

［27］ Popescu LM， Fertig ET， Gherghiceanu M. Reaching out： junctions between cardiac telocytes and cardiac stem cells in culture. J Cell Mol Med， 2016， 20（2）：370-380.

［28］ Gérard A， Beemiller P， Friedman RS， et al. Evolving immune circuits are generated by flexible， motile， and sequential immunological synapses. Immunol Rev， 2013， 251（1）：80-96.

［29］ Popescu BO， Gherghiceanu M， Kostin S， et al. Telocytes in meninges and choroid plexus. Neurosci Lett， 2012， 516（2）：265-269.

［30］ Luesma MJ， Gherghiceanu M， Popescu LM. Telocytes and stem cells in limbus and uvea of mouse eye. J Cell Mol Med， 2013， 17（8）：1016-1024.

［31］ Faussone-Pellegrini MS， Gherghiceanu M. Telocyte's contacts. Semin Cell Dev Biol， 2016， 55：3-8.

［32］ Nicolescu MI， Bucur A， Dinca O， et al. Telocytes in parotid glands. Anat Rec （Hoboken）， 2012， 295（3）：378-385.

［33］ Gherghiceanu M， Popescu LM. Cardiomyocyte precursors and telocytes in epicardial stem cell niche： electron microscope images. J Cell Mol Med， 2010， 14（4）：871-877.

［34］ Ullah S， Yang P， Zhang L， et al. Identification and characterization of telocytes in the uterus of the oviduct in the Chinese soft-shelled turtle，Pelodiscus sinensis： TEM evidence. J Cell Mol Med， 2014， 18（12）：2385-2392.

［35］ Chen X， Zheng Y， Manole CG， et al. Telocytes in human oesophagus. J Cell Mol Med， 2013， 17（11）：1506-1512.

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.05.014

233004 安徽，蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科（汪麗、金慧玲）；215021，蘇州大學附屬第三醫(yī)院皮膚性病科（張汝芝）

張汝芝，Email：zhangruzhi628@163.com

2016-07-12