黃丹，魏曉，李志勇，瞿文娟，王成潘，陳燕梅，陳德智

（重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院內分泌科，重慶402160）

羅格列酮對初診為2型糖尿病患者血清SPARC的影響*

黃丹，魏曉，李志勇△，瞿文娟，王成潘，陳燕梅，陳德智

（重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院內分泌科，重慶402160）

目的探討羅格列酮對初診為2型糖尿病（T2DM）患者血清富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）水平的影響。方法納入2013年3月1日至2014年2月28日在該院初診為T2DM患者78例，隨機分為羅格列酮治療組（40例）和運動飲食控制組（38例），另同期選取53例年齡匹配的健康體檢者作為健康對照組。羅格列酮治療組患者給予羅格列酮鈉4 mg，每天1次口服，治療16周；運動飲食控制組患者參照《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》進行生活方式干預16周。比較各組治療前后的體質量、體質量指數（BMI）、血脂及胰島素抵抗相關指標，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清SPARC水平，并比較干預前后的水平變化。結果治療前，羅格列酮治療組、運動飲食控制組患者血清SPARC水平均顯著高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，羅格列酮治療組、運動飲食控制組患者血清SPARC水平均較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而羅格列酮治療組血清SPARC水平降低幅度與運動飲食控制組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論T2DM患者空腹血清SPARC水平較健康人增高。羅格列酮降低了血清SPARC水平，其作用與飲食及運動治療相當。

骨結合素；噻唑烷二酮類；降血糖藥；糖尿病，2型；半胱氨酸/代謝；胰島素敏感性；羅格列酮

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）又稱骨連接素，主要來源于脂肪組織［1］。有研究發(fā)現，血液循環(huán)中SPARC水平與胰島素抵抗（IR）、肥胖及2型糖尿?。═2DM）有關［2-3］。前期的研究同樣發(fā)現，SPARC可能與T2DM和IR的發(fā)生和發(fā)展有一定聯(lián)系［4］，有望成為治療T2DM及代謝綜合征的新靶點。羅格列酮為噻唑烷二酮類（TZD）口服降糖藥，能夠減輕IR狀態(tài)，改善高胰島素血癥；運動和飲食控制也能改善T2DM患者的IR狀態(tài)。目前還鮮有研究觀察羅格列酮對血清SPARC水平的影響，故本研究旨在探討羅格列酮對初診為T2DM患者血清SPARC水平的影響及其在糖尿病的治療和預防中的臨床價值。

1　資料與方法

1.1一般資料納入2013年3月1日至2014年2月28日在本院門診就診時初診為T2DM患者78例（治療組）及年齡匹配的健康體檢者53例（健康對照組）。治療組患者均符合1999年WHO T2DM診斷標準，年齡40～70歲，糖化血紅蛋白（HbA1c）7%～9%，并排除1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病、腫瘤、感染、嚴重心肝腎疾病及3個月內發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥患者。將治療組研究對象隨機分為羅格列酮治療組（40例）及運動飲食控制組（38例），治療過程中患者因胃腸道耐受差及不能嚴格運動飲食控制等原因有5例患者退出研究，羅格列酮治療組最終完成38例隨訪，運動飲食控制組最終完成35例隨訪。本研究經過本院倫理委員會審批，所有研究對象均充分知情并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法羅格列酮治療組患者給予羅格列酮鈉（葛蘭素史克，批號：H20020475）4 mg，每天1次口服，治療16周。運動飲食控制組參照《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》中T2DM的醫(yī)學營養(yǎng)治療及T2DM的運動治療，予以嚴格的飲食控制及運動治療。

1.2.2研究方法專人測量所有研究對象身高、體質量、腰圍、臀圍、血壓［舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）］、體內脂肪百分比（FAT%）等指標，并計算體質量指數（BMI）、腰臀比（WHR）。所有研究對象禁食8～10 h后，于清晨抽取空腹靜脈血測量空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、HbA1c等生化指標。另留取空腹血經離心后分離出血清儲存于-75℃的冰箱中用于測量血清SPARC水平。所有研究對象均行口服75 g葡萄糖耐量試驗（OGTT）及胰島素釋放試驗（OGIRT）。血清SPARC水平測量采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法（美國Phoenix Pharmaceuticals公司人SPARC/Osteonectin酶聯(lián)試劑盒），檢測濃度為3.2～10 000.0 μg/L，批內變異系數為4%，批間差異為8%。靜脈血糖測量采用氧化酶法，HbA1c測量采用免疫層析法，血脂測量采用氧化酶法，胰島素測量采用ELISA。采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR），即HOMA-IR= FPG×FINS/22.5。

1.3統(tǒng)計學處理應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，各組間比較采用方差分析，指標間關系判定采用線性相關和多元逐步回歸分析。治療前后比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1　各組治療前后一般資料及各項指標變化比較（±s）

表1　各組治療前后一般資料及各項指標變化比較（±s）

組別健康對照組羅格列酮治療組運動飲食控制組時間-治療前治療后治療前治療后n 53 40 38 38 35年齡（歲）57.9±7.9 56.9±7.8 57.8±7.5 57.0±7.5 58.4±6.8體質量（kg）64.5±9.3 65.8±9.7 63.6±8.7c67.3±10.2 66.1±9.6cBMI（kg/m2）24.5±3.6 25.5±2.9 24.1±2.7 25.5±2.7 25.1±2.3 FAT%（%）26.8±6.4 31.4±7.8a30.1±6.3c31.3±6.6a30.5±5.6cSBP（mm Hg）117.2±10.3 119.1±13.1 119.5±12.5 115.7±13.2 114.5±15.1 DBP（mm Hg）75.8±6.9 74.7±8.0 73.7±7.9 75.3±8.6 73.4±8.9 FPG（mmol/L）4.7±0.5 7.6±1.2b7.3±1.6c7.8±1.2b7.3±2.0 FINS（mU/L）7.9±3.6 18.8±9.8b14.6±6.3d17.0±10.2b15.2±9.4

續(xù)表1各組治療前后一般資料及各項指標變化比較（±s）

續(xù)表1各組治療前后一般資料及各項指標變化比較（±s）

注：-表示無此項；與健康對照組比較，aP＜0.05，bP＜0.01；與同組治療前比較，cP＜0.05，dP＜0.01；1 mm Hg=0.133 kPa。

組別健康對照組羅格列酮治療組運動飲食控制組時間-治療前治療后治療前治療后n 53 40 38 38 35 2hPG（mmol/L）5.5±1.1 12.9±1.8b10.9±1.9 12.3±1.6b11.2±2.2c2hINS（mU/L）50.6±23.8 110.9±55.1b121.6±70.4d134.3±77.2b126.7±75.2dHOMA-IRTG（mmol/L）2.1±0.5 6.3±3.5b4.6±2.0d5.9±3.7b5.0±3.3 1.4±0.3 2.0±0.7a1.9±0.7c2.0±0.8a2.0±0.7 TC（mmol/L）4.5±0.8 5.1±0.7a4.9±0.7c5.1±0.4a4.8±0.7cHbA1c（%）5.4±0.4 7.4±0.5a7.2±0.5c7.8±0.6a7.5±0.6 LDL-C（mmol/L）3.5±5.1 2.4±0.8 2.3±0.8 2.6±0.8 2.6±1.0 HDL-C（mmol/L）1.2±0.3 1.3±0.4 1.3±0.7 1.3±0.3 1.3±0.3 FFA（mmol/L）0.9±0.7 0.6±0.2 0.6±0.2 0.6±0.2 0.6±0.2

2　結果

2.1各組治療前后一般資料及各項指標變化比較治療前，羅格列酮治療組及運動飲食控制組的FAT%、FPG、FINS、餐后2小時血糖（2hPG）、餐后2小時胰島素（2hINS）、HOMA-IR、TG、TC及HbA1c水平均高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01），而各組年齡、體質量、BMI、SBP、DBP、HDL-C、LDL-C及游離脂肪酸（FFA）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，羅格列酮治療組體質量、FAT%、FPG、FINS、2hINS、HOMA-IR、TG、TC及HbA1c水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01），運動飲食控制組體質量、FAT%、2hPG、2hINS、TC均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01）。見表1。

2.2各組治療前后血清SPARC水平比較治療前，羅格列酮治療組及運動飲食控制組血清SPARC水平［（47.41±24.13）、（46.32±24.38）ng/mL］比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而兩組血清SPARC水平均顯著高于健康對照組［（10.97±9.50）ng/mL］，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖1。治療后，羅格列酮治療組血清SPARC水平［（33.36±13.45）ng/mL］較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。運動飲食控制組治療后血清SPARC水平也下降到（40.41±18.58）ng/mL，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。羅格列酮治療組血清SPARC降低幅度與運動飲食控制組比較，差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見圖2。

圖1　治療前各組血清SPARC水平比較

圖2　羅格列酮治療組及運動飲食控制組治療前后血清SPARC水平比較

2.3血清SPARC水平與代謝指標的相關性分析線性相關分析表明，空腹血清SPARC水平與體質量、BMI、TG、TC、HDL-C、FPG、2hPG、FINS、2hINS呈正相關（P＜0.01），與FFA呈負相關（P＜0.05），見表2。校正BMI后，空腹血清SPARC水平仍與TG、TC、FPG、2hPG、FINS、2hINS、HbA1c、HOMA-IR呈正相關（r=0.239、0.216、0.657、0.692、0.508、0.409、0.675、0.567，P＜0.05），與FFA呈負相關（r=0.194，P＜0.01）。多元逐步回歸分析表明，BMI、FG及2hPG是血清SPARC水平的獨立影響因素，見表2。

表2　線性相關及多元逐步回歸分析血清SPARC的相關因素

3　討論

SPARC是由單基因編碼的一種富含半胱氨酸的小分子酸性蛋白，相對分子質量約為32×103，廣泛分布于各種組織中，在與組織修復與重塑相關的細胞中高度表達［5］，與細胞更新、組織修復與重塑等密切相關［6-7］。有研究表明，血液循環(huán)中的SPARC主要來源于皮下脂肪組織，其可以抑制脂肪形成，促進脂肪組織纖維進化，導致脂肪異位沉積，進而促進IR［1-2，5］。同時，Shi等［8］的研究表明，SPARC可提高PI3K/AKT的磷酸化，而PI3K/AKT信號通路是胰島素信號轉導的主要通路，因此，SPARC也可通過影響PI3K/AKT信號通路引起IR。大量研究證實，糖尿病患者多檢測到SPARC的高表達，且與IR密切相關［1，4］。羅格列酮為TZD口服降糖藥物，可增加胰島素敏感性，改善IR［9］，從而降低血糖，在T2DM患者的治療中得到廣泛應用。由此，作者推測羅格列酮可影響T2DM患者SPARC表達，改善IR。

本研究結果顯示，T2DM患者血清SPARC、HOMA-IR、FINS水平均較健康對照組明顯升高，且SPARC與TG、TC、FINS、HOMA-IR呈正相關，表明T2DM患者存在IR，且與SPARC密切相關。此外本研究結果還發(fā)現，血清SPARC水平與體質量、BMI、TG、TC、HDL-C、FPG、2hPG、FINS、2hINS、HbA1c、HOMA-IR等糖脂代謝相關指標相關；進一步行多元逐步回歸分析表明，BMI、FPG及2hPG是血清SPARC水平的獨立影響因素，這表明SPARC與T2DM、IR及肥胖有顯著的相關性，可能成為一個新的橋接肥胖與T2DM的重要因子［2，10］。

羅格列酮是一種特異性過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑，其改善IR機制主要為：（1）激活PPARγ，誘導脂蛋白脂酶和脂肪酸轉移蛋白的轉錄，促使脂肪酸攝取增加，引起肌組織內脂質轉移，減輕肌組織對葡萄糖利用的抑制作用；（2）降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）基因的表達；（3）通過影響PI3K介導的胰島素信號通路傳導，改善IR。本研究結果顯示，羅格列酮治療組及運動飲食控制組治療后TG、TC、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR水平均顯著下降，表明羅格列酮及運動飲食控制均有改善IR的作用，這與文獻［11-12］報道的相符。同時，經羅格列酮或運動飲食控制治療16周后，T2DM患者血清SPARC水平較治療前顯著下降，提示羅格列酮改善IR與降低SPARC的表達密切相關。

總之，本研究再次揭示了SPARC與糖尿病、IR及肥胖相關，作者推測其可能為T2DM和IR的生物學標志物。經羅格列酮治療及運動飲食控制，均能夠降低血清SPARC水平，這可能與2種干預方式均能改善胰島素敏感性有關，但其具體機制還有待進一步闡明。

［1］Kos K，Wong S，Tan B，et al.Regulation of the fibrosis and angiogenesis promoter SPARC/osteonectin in human adipose tissueby weight change，leptin，insulin，and glucose［J］.Diabetes，2009，58（8）：1780-1788.

［2］Kos K，Wilding JP.SPARC：a key player in the pathologies associated with obesity and diabetes［J］.Nat Rev Endocrinol，2010，6（4）：225-235.

［3］Kotani K，Yamada T，Taniguchi N.The association between circulating secreted protein acidic and rich in cysteine（SPARC）and glycosylated haemoglobin（HbA（1c））during lifestyle-modified weight reduction intervention in obese male subjects［J］.J Int Med Res，2011，39（2）：528-532.

［4］索朗曲珍，楊剛毅，李志勇，等.糖調節(jié)受損和2型糖尿病患者血漿骨連接素水平改變［J］.中國糖尿病雜志，2012，20（5）：325-328.

［5］Kzhyshkowska J，Workman G，Cardó-Vila M，et al.Novel function of alternatively activated macrophages：stabilin-1-mediated clearance of SPAR［J］. J Immunol，2006，176（10）：5825-5832.

［6］Schellings MW，Vanhoutte D，Swinnen M，et al.Absence of SPARC results in increased cardiac rupture and dysfunction after acute myocardial infarction［J］.J Exp Med，2009，206（1）：113-123.

［7］Bradshaw AD.Diverse biological functions of the SPARC family of proteins［J］.Int J Biochem Cell Biol，2012，44（3）：480-488.

［8］Shi Q，Bao S，Maxwell JA，et al.Secreted protein acidic，rich in cysteine（SPARC），mediates cellular survival of gliomas through AKT activation［J］.J Biol Chem，2004，279（50）：52200-52209.

［9］Saltiel AR，Olefsky JM.Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes［J］.Diabetes，1996，45（12）：1661-1669.

［10］李婷婷，宋海燕，王爽，等.富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白在db/db鼠肝臟組中的表達及意義［J］.臨床薈萃，2012，27（16）：1411-1413.

［11］Zhao D，McCully BH，Brooks VL.Rosiglitazone improves insulin sensitivity and baroreflex gain in rats with diet-induced obesity［J］.J Pharmacol Exp Ther，2012，343（1）：206-213.

［12］Ryan AS.Insulin resistance with aging：effects of diet and exercise［J］.Sports Med，2000，30（5）：327-346.

Effect of rosiglitazone on serum SPARC in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus

Huang Dan，Wei Xiao，Li Zhiyong△，Qu Wenjuan，Wang Chengpan，Chen Yanmei，Chen Dezhi
（Department of Endocrinology，Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 402160，China）

ObjectiveTo investigate the effect of rosiglitazone on the levels of secreted protein acidic and rich in cys teine（SPARC）in the patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）.MethodsSeventy-eight patients with newly diagnosed T2DM in our hospital from March 1，2013 to February 28，2014 were included and randomly divided into the rosiglitazone treatment group（40 cases）and exercise diet control group（38 cases）.Contemporaneous 53 age-matched individuals undergoing the healthy physical examination were selected as the healthy control group.The treatment group was treated with rosiglitazone 4mg once daily for 16 weeks；the exercise diet control group was conducted the 16-week life style intervention by referring to the Chinese Type 2 Diabetes Prevention and Control Guide（version 2010）.The body weight，BMI，blood lipid and insulin resistance related indexes in various groups were compared before and after intervention.Serum SPARC level was assayed by ELISA and its changes were compared between before and after treatment.ResultsThe serum level of SPARC before treatment in the treatment group and the exercise dietcontrolgroup were significantly higherthan thatin the healthy controlgroup，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The serum level of SPARC after treatment in the rosiglitazone treatment group and exercise diet control group was decreased with statistical difference（P＜0.05），but the decrease amplitude had no statistical difference between the rosiglitazone group and the exercise dietcontrolgroup（P＞0.05）.ConclusionThe levelof fasting serum SPARC in the patients with T2DMis increased compared with healthy persons.Rosiglitazone reduces serum SPARC level and its effect is equivalent to diet and exercise therapy.

Osteonectin；Thiazolidinediones；Hypoglycemic agents；Diabetes mellitus，type 2；Cysteine/ metabolism；Insulin sensitivity；Rosiglitazone

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.002

A

1009-5519（2016）09-1284-03

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學科研計劃項目（2011-2-286、2012-2-155）。作者簡介：黃丹（1987-），碩士研究生，主要從事糖尿病基礎與臨床研究?！?/p>

，E-mail：lzy_333529@sohu.com。

（2015-12-21）