李建明　許志罡

（廣東省湛江衛(wèi)生學(xué)校， 廣東 湛江 524037）

淺析藥物補(bǔ)骨脂素的進(jìn)展

李建明許志罡

（廣東省湛江衛(wèi)生學(xué)校， 廣東 湛江 524037）

分析補(bǔ)骨脂素在抗腫瘤、治療白癜風(fēng)皮膚頑疾、治療白血病、抗病毒等方面的研究應(yīng)用，為藥物補(bǔ)骨脂素基礎(chǔ)理論學(xué)習(xí)及研究提供參考。

補(bǔ)骨脂素藥理作用臨床應(yīng)用

補(bǔ)骨脂素（Psoralens，PS）是一類重要的天然呋喃香豆素類化合物，可以從許多植物中提取。近年來，補(bǔ)骨脂素化合物在抗腫瘤、治療白癜風(fēng)皮膚頑疾、治療白血病、抗病毒等多方面的臨床應(yīng)用廣泛?，F(xiàn)將其進(jìn)展分析如下。

1　化學(xué)結(jié)構(gòu)及其來源

補(bǔ)骨脂素化合物是由呋喃環(huán)、苯環(huán)、α-吡喃酮所組成的線性三環(huán)化合物。如圖主要存在于傘形科、豆科、?？?、蕓香科等植物中，在蘭科植物中也發(fā)現(xiàn)有補(bǔ)骨脂素化合物的存在。除了從這些天然植物中提取分離獲得以外，這化合物均已能人工合成。目前，用發(fā)根農(nóng)桿菌誘導(dǎo)傘形科產(chǎn)生毛狀根，建立了長(zhǎng)期的毛狀根培養(yǎng)系統(tǒng)并獲得了高含量的補(bǔ)骨脂素類化合物。

以傘形科的芹菜為研究對(duì)象，采用氘代的脫羥-D-木酮糖標(biāo)記，證明補(bǔ)骨脂素化合物的生物合成途徑中傘形花內(nèi)酯的異戊二烯基化并不依賴甲戊二羥酸途徑而獲得。其途徑是：酪氨酸→對(duì)羥基苯丙酸→對(duì)羥基苯丙酸葡萄糖甙→傘形花內(nèi)酯→去甲基軟木花椒素→ （+）-異紫花前胡內(nèi)酯→補(bǔ)骨脂素→補(bǔ)骨脂素衍生物。

補(bǔ)骨脂素類化合物結(jié)構(gòu)圖

2　藥理作用及臨床應(yīng)用

2.1抗腫瘤

補(bǔ)骨脂素（PS）抗癌作用的機(jī)理如下：①PS可與DNA雙鏈中5′-TpA-3′序列的胸腺嘧啶堿基發(fā)生交聯(lián)，阻礙了DNA聚合酶連續(xù)性移動(dòng)，使DNA模板活性喪失，從而通過阻止核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成。②PS具有抑制cAMP磷酸二酯酶作用，升高cAMP/cGMP比值，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。③人類腫瘤細(xì)胞和多種小鼠瘤細(xì)胞如Hela細(xì)胞、S180、HEP-2、B15等細(xì)胞，在這些細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)有補(bǔ)骨脂素受體。這些受體具有高度的特異性、不飽和性及穩(wěn)定性，從而對(duì)相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一定的抑制和殺傷作用。研究表明補(bǔ)骨脂素可通過鈣拮抗作用、逆轉(zhuǎn)多重耐藥性作用、雌激素樣作用、光敏活性作用、誘導(dǎo)凋亡、誘導(dǎo)線粒體變性等多種機(jī)制達(dá)到抗腫瘤的目的［1］。

2.2治療白癜風(fēng)皮膚頑疾

早在公元前1400年，埃及人就用大阿美芹來治療自發(fā)性的白斑病?，F(xiàn)已證實(shí)，該植物治療白癜風(fēng)的有效成分是里面的5-MOP和8-MOP這兩種化合物。1947年，PS被引入現(xiàn)代皮膚學(xué)治療領(lǐng)域，PS治療白癜風(fēng)開始應(yīng)用于現(xiàn)代臨床。1974年，補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法（PUVA療法，Psoralens+UVA）的出現(xiàn)，PS治療白癜風(fēng)的應(yīng)用更為普遍。其作用機(jī)制可總結(jié)如下：PS配合UVA照射皮膚后，它吸收光能并與DNA結(jié)合并成光加合物。并通過破壞皮膚中的硫巰基化合物，使酪氨酸酶活性增加，刺激皮膚那些尚未完全破壞或正常的黑素細(xì)胞的功能，從而增加黑素合成；PS能增強(qiáng)皮膚對(duì)紫外線的敏感性，增加表皮黑素細(xì)胞密度，使還原型黑色素氧化成黑色素。PS能刺激角朊細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，促進(jìn)黑色細(xì)胞生長(zhǎng)因子并作用于表皮和毛囊中存貯的黑色細(xì)胞，使其增殖；PS能清除黑素細(xì)胞膜上的抗黑素細(xì)胞抗體，清除或減少白斑區(qū)表皮內(nèi)的朗格罕細(xì)胞，阻斷朗格罕細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，保護(hù)黑素細(xì)胞。所以，PS治療白癜風(fēng)的作用機(jī)理可能是PS直接作用于黑素細(xì)胞的胞漿和細(xì)胞膜中的受體。

2.3對(duì)人白血病細(xì)胞的殺傷作用

研究發(fā)現(xiàn)，用補(bǔ)骨脂素加紫外光照對(duì)K562、HL-60、Raji等白血病細(xì)胞株均有一定程度的殺傷作用。其中，K562對(duì)補(bǔ)骨脂素更為敏感，采用PUVA凈化白血病患者完全緩解期骨髓中殘存的白血病細(xì)胞，可能較少損傷正常造血干細(xì)胞而較徹底清除白血病細(xì)胞。用M.T.T比色法及半固體培養(yǎng)方法的試驗(yàn)結(jié)果顯示，PUVA療法對(duì)白血病細(xì)胞有選擇性殺傷作用，尤其是對(duì)T-ALL細(xì)胞株殺傷作用更強(qiáng)。如果選擇了治療白血病的首選藥物阿糖胞苷作對(duì)照，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同在62.5 μg/mL濃度時(shí)，補(bǔ)骨脂素對(duì)K562細(xì)胞殺傷率為99.19%，而阿糖胞苷僅為9.37%［2］。因此，PS有望作治療白血病替代化療的有效藥物。

2.4抗病毒

PUVA法對(duì)許多病毒都有滅活作用，包括DNA病毒、RNA病毒、有包膜病毒和無包膜病毒，如人類免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）、流感病毒（Influenza virus）和單純皰疹病毒2型（HSV-2）等。PS易穿過病毒衣殼并能可逆地插入其核酸的堿基之間，在長(zhǎng)波紫外線（300～400 nm）照射下，被激發(fā)的PS分子兩端兩個(gè)光反應(yīng)點(diǎn)都可以與病毒DNA或RNA的嘧啶環(huán)間形成環(huán)丁烷類型的共價(jià)鍵。如果這種化學(xué)鍵在雙股核酸間鄰近對(duì)應(yīng)的嘧啶堿基上，兩股核酸間就形成了一種共價(jià)橋，即“交聯(lián)”。如果這種交聯(lián)達(dá)到每100個(gè)堿基對(duì)中有一個(gè)PS分子的程度，病毒核酸就不能進(jìn)行復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。4，5′，8-三甲基補(bǔ)骨脂素加365 nm紫外光對(duì)重組桿狀病毒BP6gD也有很強(qiáng)的滅活作用。但是單純的PS或者紫外光對(duì)病毒無作用。在保存許多具有生物活性的重組蛋白的過程中，PUVA可以用來滅活其懸浮病毒從而保存該蛋白的生物活性，為PUVA開辟了可能的新的應(yīng)用領(lǐng)域。

3　結(jié)束語(yǔ)

PS在抗腫瘤、治療白癜風(fēng)皮膚頑疾、對(duì)白血病細(xì)胞株的抑制、抗病毒等多方面顯示出了良好的藥理活性。PS的大多數(shù)生物效應(yīng)來源于其光敏反應(yīng)，PS的生物效應(yīng)主要使核酸的結(jié)構(gòu)變化。其次，對(duì)蛋白或酶以及脂類均有一定的作用。若分離補(bǔ)骨脂素受體，進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)定量定位研究，有目的地尋找高效低毒的受體拮抗劑和激動(dòng)劑，對(duì)于探明整個(gè)呋喃香豆素光敏劑的作用機(jī)理以及優(yōu)化PUVA療法，意義十分重大。

［1］朱羿霖，劉軍樓，金妙文.補(bǔ)骨脂素抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2015，36（5）：95-97.

［2］汪紹興.補(bǔ)骨脂素對(duì)人白血病細(xì)胞株殺傷作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.湖北中醫(yī)雜志，2002，24（10）：54-55.