楊莉，王大會

吡格列酮聯(lián)合克羅米芬對多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗及性激素水平的影響

楊莉，王大會

目的觀察吡格列酮聯(lián)合克羅米芬對多囊卵巢綜合征（PCOS）患者胰島素抵抗及性激素水平的影響。方法將納入研究的96例PCOS患者分為觀察組（50例）和對照組（46例），對照組給予克羅米芬治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予吡格列酮治療。治療3個月，觀察兩組胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)［空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINs）及穩(wěn)定模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素作用指數(shù)（IAI）］及性激素指標(biāo)［血清睪酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、雄烯二酮（A）］的變化。結(jié)果兩組治療后FBG、FINs、HOMA-IR及FSH、LH、T、A均較本組治療前下降而IAI上升（均P＜0.05）；兩組治療后FBG、FINs、HOMA-IR、FSH、LH、T及A差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；E2治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論吡格列酮聯(lián)合克羅米芬能顯著糾正PCOS患者胰島素抵抗及性激素紊亂狀態(tài)。

多囊卵巢綜合征；吡格列酮；克羅米芬；胰島素抵抗；性激素

多囊卵巢綜合征（PCOS）是導(dǎo)致育齡期女性月經(jīng)紊亂、不孕的主要原因，近年來的數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率逐年升高［1］，嚴(yán)重危害廣大婦女身心健康。胰島素抵抗、性激素紊亂是該癥的主要特征，研究顯示采取有效措施改善這些指標(biāo)對促進(jìn)排卵、提高患者妊娠率有積極意義［2］。吡格列酮為新一代噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，改善胰島素抵抗作用確切，本研究觀察該藥物聯(lián)合克羅米芬對PCOS的治療作用。現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料病例來源于2014年2

月至2015年7月杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院門診治療的PCOS患者，實驗室檢查存在穩(wěn)定模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）＞2，均符合2003年歐洲人類生殖協(xié)會（ESRHE）和美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會（ASRM）于鹿特丹制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，選擇有正常性生活而1年內(nèi)未有妊娠及有生育要求的女性納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病和腫瘤患者；（2）排除庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等其他引起高雄性激素的疾病，以及甲狀腺疾病、高泌乳素血癥及糖尿病等其他內(nèi)分泌疾病；（3）排除妊娠/哺乳期婦女、認(rèn)知障礙者及過敏體質(zhì)者；（4）近3個月內(nèi)使用過治療PCOS藥物，如氯米芬、米非司酮及二甲雙胍等的患者；（5）未簽署知情同意書者。共96例納入研究，按治療方法不同分為觀察組和對照組，觀察組50例，年齡23～39歲，平均（28.62±5.43）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（25.88±3.10）kg/m2；病程0.5～8年，平均（3.27±1.43）年。對照組46例，年齡25～38歲，平均（27.98±4.65）歲；平均BMI（25.81±2.96）kg/m2；病程0.8～9年，平均（3.48±1.64）年。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2治療方法納入后均給予克羅米芬（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31021107）治療，具體給藥方法如下：有月經(jīng)周期者從月經(jīng)第5天開始給藥，無月經(jīng)周期者任選一天給藥，50 mg/次，1次/d，連用5 d，每個月為1個周期，連用3個周期。對照組即按照上述方法給藥，觀察組則在此基礎(chǔ)上給予吡格列酮（四川迪康科技藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20052156），15 mg/次，每天早餐前口服，連用3個月。

1.3觀察指標(biāo)胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINs）及HOMA-IR、胰島素作用指數(shù)（IAI）。FBG、FINs采用奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀測定；HOMA-IR計算公式為HOMA-IR=（FINs×FBG）/22.5，IAI計算公式為IAI=1/FBG×FINs。性激素：血清睪酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、雄烯二酮（A），均采用雙抗法測定，相關(guān)試劑盒均產(chǎn)自中美合資天津德普公司。兩組均在治療前及治療3個月后于月經(jīng)周期第4天清晨抽取空腹靜脈血檢查，共2次。

1.4統(tǒng)計方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)水平比較兩組治療前FBG、FINs、HOMA-IR、IAI水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤1.282，均P＞0.05）；兩組治療后FBG、FINs、HOMA-IR較本組治療前下降而IAI上升，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≥3.245，均P＜0.05）；兩組治療后FBG、FINs、HOMA-IR、IAI差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t≥4.235，均P＜0.05）。見表1。

2.2兩組性激素水平比較兩組治療前FSH、LH、T、E2、A水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤1.301，P＞0.05）；兩組治療后上述指標(biāo)除E2外均較本組治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t≥4.083，均P＜0.05），兩組治療后除E2外，F(xiàn)SH、LH、T、A水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t≥4.673，均P＜0.05）。見表2。

3　討論

PCOS患者普遍存在胰島素抵抗，并代償性引發(fā)高胰島素血癥［4］。機(jī)體高水平的胰島素可直接抑制卵巢卵泡的發(fā)育而導(dǎo)致不排卵，也可通過合成過多雄激素而抑制排卵功能［5］，致使出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂、不孕等PCOS表現(xiàn)。PCOS發(fā)病時下丘腦-垂體-卵巢功能失常，腎上腺功能紊亂會引起血清雄性激素水平增高，而高水平的雄性激素可直接或間接誘導(dǎo)葡萄糖代謝紊亂、血清游離脂肪酸水平增加等引發(fā)胰島素抵抗［6］。由此看來，胰島素抵抗與PCOS可能互為因果，事實上這二者之間的關(guān)系至今仍有爭論。本研究中觀察的胰島素抵抗指標(biāo)FBG、FINs、HOMA-IR、IAI均為該領(lǐng)域常用指標(biāo)。PCOS患者性激素紊亂主要表現(xiàn)為高雄性激素血癥，同時存在不同程度FSH、LH水平增高［7-8］。高雄性激素水平抑制卵泡發(fā)育是PCOS患者出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕的主要因素，卵巢功能受其影響反饋性作用于下丘腦、垂體，使PCOS患者FSH、LH往往處于較高水平，而高水平的LH也會協(xié)同雄性激素刺激卵巢的卵泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞進(jìn)一步合成雄性激素［9］?？梢娦约に匚蓙y與PCOS的關(guān)系也為惡性循環(huán)。至于胰島素抵抗與性激素紊亂之間的關(guān)系，除前面已涉及的高胰島素血癥引發(fā)高雄性激素血癥，高雄性激素血癥引發(fā)糖脂代謝紊亂而加重胰島素抵抗外，還存在以下關(guān)系：（1）胰島素抵抗和高胰島素血癥可擾亂下丘腦-垂體-卵巢性腺軸而可導(dǎo)致LH分泌增加［10］；（2）胰島素抵抗和胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白［11］，這對卵泡膜合成雄性激素有刺激作用；（3）高胰島素血癥刺激腎上腺酶活性，合成雄性激素增加。

表1　兩組胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)水平比較

表2　兩組患者性激素水平比較

雖然胰島素抵抗與PCOS的因果關(guān)系不甚明朗，但二者存在密切的相關(guān)性已為業(yè)界所公認(rèn)，臨床通過改善胰島素抵抗對PCOS有明顯的治療作用［7］，比如二甲雙胍、吡格列酮的使用。吡格列酮是新型的噻唑烷二酮類藥物，屬于胰島素增敏劑，通過以下途徑緩解胰島素抵抗作用：（1）激活過氧化物酶體增殖活化受體（PPAR）而增加多種蛋白質(zhì)的合成，胰島素產(chǎn)生生物效應(yīng)時這些蛋白質(zhì)可加強(qiáng)細(xì)胞對葡萄糖、脂類物質(zhì)的代謝能力；（2）PPAR被激活后在胰島素信號傳導(dǎo)中起作用，使胰島素的作用被加強(qiáng)；（3）增強(qiáng)外周組織對葡萄糖的攝取、轉(zhuǎn)運增加［6］；（4）提高胰島B細(xì)胞數(shù)量及其功能［9］；（5）增加骨骼肌、脂肪組織對葡萄糖的利用，減少脂肪細(xì)胞分解，減少肝糖原合成、輸出等［11］。胰島素抵抗緩解的同時也使胰島素水平明顯下降，從而減少了對雄性激素、LH生成的刺激?？梢娫撍帉σ葝u素抵抗、性激素紊亂有阻斷作用。克羅米芬屬于排卵藥物，其通過占據(jù)下丘腦雌激素受體而使內(nèi)源性負(fù)反饋作用消失，使下丘腦刺激垂體分泌FSH與LH增加而起到促排卵、加速卵泡發(fā)育的作用［12］，因此，吡格列酮與克羅米芬聯(lián)合應(yīng)用屬于標(biāo)本兼治。本研究中觀察組治療后胰島素抵抗指標(biāo)、性激素水平的改善優(yōu)于對照組，提示該組患者病情改善更明顯，由此可推論改善胰島素抵抗、性激素紊亂與排卵作用協(xié)同應(yīng)用有助于提高妊娠率。

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（本文編輯：陳志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.006

R711.75

A

1671-0800（2016）09-1139-03

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2016-04-15