李慶，謝菲，王筱景，周小愛(ài)，鈕雁文

非特異性免疫指標(biāo)與亞臨床甲狀腺功能減退癥的關(guān)系研究

李慶，謝菲，王筱景，周小愛(ài)，鈕雁文

目的探討亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）與非特異性免疫指標(biāo)的相關(guān)性。方法選取SCH患者80例作為觀察組，對(duì)照組為同期門(mén)診甲狀腺功能正常的健康體檢者40例，分別檢測(cè)患者促甲狀腺激素（TSH）、血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血清腫瘤壞死因子-（TNF-）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果兩組FT3、FT4差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組TSH、IL-6、TNF-、hs-CRP均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；TSH與IL-6、TNF-及hs-CRP均呈正相關(guān)（均P＜0.01）。結(jié)論SCH可誘發(fā)IL-6、TNF-、hs-CRP，使其濃度不同程度的升高而增加冠心病概率。

甲狀腺功能減退癥；促甲狀腺激素；白細(xì)胞介素-6；腫瘤壞死因子-；超敏C反應(yīng)蛋白

亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）的患病率相比于亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥較高，目前全球SCH的平均發(fā)病率4%～10%，其中美國(guó)為4%～8.5%，中國(guó)為3.1%［1］。在＜20歲的人群中患病率不足2%，而在60歲以上的老年婦女中患病率接近20%，在年齡＞74歲的男性中也有相近的患病率（21%）。國(guó)外流行病學(xué)學(xué)者研究顯示，SCH患病率與地區(qū)碘攝入量呈明顯正相關(guān)［2］。超過(guò)75%的SCH患者只有輕度的促甲狀腺（TS）升高，一般無(wú)明顯癥狀，但因其可引起血脂異常從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展近年來(lái)備受關(guān)注。白細(xì)胞介素-6（IL-6），血清腫瘤壞死因子-（TNF-）在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中與其有明顯的相關(guān)性，有研究指出［3］：它們?cè)谘装Y反應(yīng)中起到了重要的作用；而高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）目前被研究人員認(rèn)為是心血管疾病可信性最高的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。SCH與IL-6、TNF-、hs-CRP這3者是否具有相關(guān)性，報(bào)道較少。本文觀察SCH患者中IL-6、TNF-、hs-CRP的變化，并探討其與促甲狀腺激素（TSH）的相關(guān)性，以便進(jìn)一步闡明SCH與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年3月至2015年3月寧波市鄞州第二醫(yī)院收治的SCH患者為觀察組。入選標(biāo)準(zhǔn)［4］：TSH＞4.8 mIU/L，10.3 pmol/L＜血清游離甲狀腺素（FT4）＜24.5 pmol/L，患者無(wú)明顯甲狀腺功能減退（甲減）癥狀及體征；甲狀腺B超及ECT排除甲狀腺癌、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、甲狀腺炎、垂體性及其他惡性腫瘤引起的甲狀腺疾病。觀察組共選取80例，男28例，女52例；年齡50～78歲，平均（57.6±5.2）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（21.3±2.81）kg/m2。選取同期門(mén)診查甲狀腺功能正常的健康體檢者40例，其中男16例，女24例；年齡46～73歲，平均（57.6±5.2）歲；平均BMI（21.3±2.81）kg/m2。兩組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2方法所有受試者于清晨空腹8 h以上靜脈采血。TSH、FT采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)（美國(guó)BeckmanDX I 800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）；IL-6采用人IL-6ELISA測(cè)定試劑盒（上海微蒙生物技術(shù)有限公司）；TNF-采用TNF-測(cè)定試劑盒，試劑盒由上海微蒙生物技術(shù)有限公司提供；用放射免疫法檢測(cè)計(jì)數(shù)器（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)科技實(shí)業(yè)總公司）計(jì)數(shù)；hs-CRP采用免疫比濁法（上海榮盛生物藥業(yè)有限公司，滬食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2013第2400173號(hào)）檢測(cè)。

1.3統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組非特異性免疫指標(biāo)比較兩組FT3、FT4差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組TSH、IL-6、TNF-、hs-CRP指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.2TSH與非特異性免疫指標(biāo)相關(guān)性分析TSH與IL-6呈正相關(guān)（r=0.9043，P＜0.01）；TSH與TNF-呈正相關(guān)（r=0.8754，P＜0.01）；TSH與hs-CRP呈正相關(guān)（r=0.9817，P＜0.01）。

3　討論

SCH需要依靠血清學(xué)檢查進(jìn)行診斷［5］，有研究認(rèn)為SCH患者在甲狀腺功能減退的病變過(guò)程大致可分為3個(gè)步驟：（1）亞甲減階段：血清TSH水平輕度增高，F(xiàn)T4正常，三碘甲腺原氨酸（T3）正?；蜉p度增高；（2）輕度臨床甲減階段：血清TSH水平中度增高，F(xiàn)T4減低，T3正常；（3）臨床甲減階段：血清TSH水平顯著增高，F(xiàn)T4減低，T3減低［6］。SCH的主要病因有：慢性自身免疫性甲狀腺炎、頸部外照射、過(guò)量碘攝入、鋰的接觸及干擾素-的運(yùn)用等。雖然SCH是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，但因其臨床表現(xiàn)不特異、不顯著，易被忽視而得不到及時(shí)治療，因而多數(shù)患者會(huì)發(fā)展為臨床疾病，嚴(yán)重的可出現(xiàn)靶組織及靶器官的不可逆損害，可能會(huì)引起血脂改變、冠心病及心臟異常等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或神經(jīng)肌肉系統(tǒng)功能障礙、神經(jīng)精神癥狀，但機(jī)制尚不清楚。臨床上已知SCH可誘發(fā)以下幾種疾病：（1）血脂代謝紊亂；（2）血管內(nèi)皮損傷從而降低一氧化氮（NO）的生物活性；（3）血同型半胱氨酸（HCY）升高，高HCY血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（4）凝血功能異常，血栓形成是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的重要原因之一［7-8］。因此，分析、診斷SCH中的致病因子顯得極其重要，臨床工作者可以以此為依據(jù)進(jìn)行有效的防治。本研究選擇IL-6、TNF-及hs-CRP作為研究對(duì)象，探討與SCH間的相關(guān)性，為SCH患者早期預(yù)防其他并發(fā)癥提供依據(jù)。

IL-6的生物效應(yīng)非常廣泛，因此人體內(nèi)IL-6的異常增高與多種疾病有關(guān)。血管內(nèi)皮損傷時(shí)大量的單核-巨噬細(xì)胞聚集巨噬膽固醇成為泡沫細(xì)胞，被激活的巨噬細(xì)胞釋放多種因子（包括IL-6）導(dǎo)致血小板在損傷部位聚集，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的遷移和增生［9］。其次IL-6的大量分泌也可以使肌細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞參與進(jìn)來(lái)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-6水平的調(diào)節(jié)受甲狀腺激素影響［10］。本研究結(jié)果顯示：SCH患者均伴有IL-6的增加，所以SCH患者可能通過(guò)提高IL-6的表達(dá)水平導(dǎo)致患者的血脂代謝絮亂及加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

表1　兩組非特異性免疫指標(biāo)比較

TNF-是由巨噬細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，是免疫和炎癥反應(yīng)過(guò)程中的主要調(diào)節(jié)因子。TNF-參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、單核細(xì)胞下移和促進(jìn)凝血，造成細(xì)胞壞死、血栓形成及心血管再生，而這些都是動(dòng)脈粥樣硬化的病理學(xué)因素之一［11］。更應(yīng)該注意的是由于冠心病的生物連鎖反映，TNF-分泌量的增加有促進(jìn)其他細(xì)胞因子及血管活性物質(zhì)的分泌失衡，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程進(jìn)一步加快，最終造成血管狹窄、閉塞，冠心病及心臟異常與此有明顯的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示SCH患者血清TNF-普遍高于對(duì)照組，與TSH呈正相關(guān)，說(shuō)明SCH患者血清中高水平的TNF-對(duì)其血脂代謝、動(dòng)脈粥樣硬化的形成具有很大的促進(jìn)作用，應(yīng)引起足夠的重視。

hs-CRP是近幾年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的炎癥標(biāo)記，也是一種炎癥介質(zhì)［12］。本研究結(jié)果顯示，SCH患者血清hs-CRP水平較正常人增高，相關(guān)性分析顯示hs-CRP的過(guò)度釋放與SCH有關(guān)，表明SCH有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的可能，SCH與動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死間是有關(guān)聯(lián)的，且可見(jiàn)患者并發(fā)冠脈疾病及動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性與TSH濃度呈正比。

綜上所述，IL-6、TNF-、hs-CRP與 SCH均有相關(guān)性，通過(guò)檢測(cè)SCH患者血清中IL-6、TNF-及hs-CRP水平，可分析其后期并發(fā)冠心病、心臟異常等疾病的可能性，從而進(jìn)行及時(shí)有效的預(yù)防性治療。

［1］陳玉紅，孫玉倩，傅雪蓮，等.亞臨床甲狀腺功能減退癥與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)地方病學(xué)雜志，2012，31（3）:343-346.

［2］Tank JC，Weiner DS，Jacquet R，et al.The effects of hypothyroidism onthe proximal femoral physisinminiatureswine［J］.Journal of orthopaedic research，2013，31（12）: 1986-1991.

［3］Gong Y，Bai ZL，Liu XX，et al.Increased posterior cingulate glutamate and choline measured by magnetic resonance spectroscopyinhypothyroidism［J］.AppliedMagnetic Resonance，2014，45（1）:83-92.

［4］代麗麗，耿玉蘭，孫靜娜，等.超敏C反應(yīng)蛋白和抵抗素與亞臨床甲狀腺功能減退癥的相關(guān)性［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（12）:1911-1912.

［5］田剛，南岳，孫中華，等.亞臨床甲狀腺功能減退癥與冠心病相關(guān)性因素的研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2013，53（32）:83-85.

［6］王亦丹.妊娠期甲狀腺功能減退癥篩查的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科志，2014，30（11）: 817-820.

［7］田利民，楊斌，高翠霞，等.亞臨床甲狀腺功能減退癥患者TSH與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)因子關(guān)系的研究［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，31（2）:133-135.

［8］樊桂成，榮新洲，王學(xué)敏，等.創(chuàng)面壞死組織分解物對(duì)機(jī)體炎癥因子的影響［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32（7）:1052-1055.

［9］古巧靈，劉偉平.重度慢性乙型肝炎患者血清甲狀腺相關(guān)指標(biāo)和白細(xì)胞介素-6檢測(cè)分析［J］.中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2016，13（4）:108-111.

［10］高閱春，李全，何繼強(qiáng)，等.超敏C反應(yīng)蛋白水平與冠心病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15（8）:840-843.

［11］郭欣，吳志宇，陳春悠，等.免疫負(fù)調(diào)控分子腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白8樣蛋白2在甲狀腺癌中的表達(dá)及其臨床意義［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015，32（3）:601-604.

［12］代麗麗，耿玉蘭，孫靜娜，等.超敏C反應(yīng)蛋白和抵抗素與亞臨床甲狀腺功能減退癥的相關(guān)性［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（12）:1911-1912.

（本文編輯：陳志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.007

R581

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2016-04-20