鄭芬萍，李紅

庫欣綜合征診治的難點和要點

鄭芬萍，李紅

庫欣綜合征（CS）又稱為皮質(zhì)醇增多癥，是由多種病因引起腎上腺皮質(zhì)長期分泌過量皮質(zhì)醇所產(chǎn)生的一組臨床癥候群，也稱為內(nèi)源性CS；而長期應(yīng)用外源性腎上腺糖皮質(zhì)激素或飲用大量酒精飲料引起的類似CS的臨床表現(xiàn)，稱為外源性、藥源性或類CS（也稱為假性庫欣CS）。CS的臨床表現(xiàn)類型多樣，可以表現(xiàn)為亞臨床性、周期性、輕微至起病急劇嚴重型。

據(jù)國外文獻報道，CS的年發(fā)病率為（0.2～5.0）/100萬人，其患病率（39～79）/100萬人，中位發(fā)病年齡為41.4歲，男女比例約為1:3。國內(nèi)尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。在血糖控制不佳的2型糖尿病、高血壓、早發(fā)的骨質(zhì)疏松及腎上腺意外瘤患者中，CS尤其是亞臨床CS的比例更高。CS常合并糖脂代謝異常、水電解質(zhì)代謝紊亂、高血壓、免疫力低下，其病死率較正常人群高4倍，最主要的死因為心、腦血管事件、嚴重感染和嚴重低血鉀。而當高皮質(zhì)醇血癥緩解后，其標準化死亡率（SMR）與年齡匹配的普通人群相當，因此早期診斷、規(guī)范診治對CS尤為重要。外源性CS病因明確，不難診治，而內(nèi)源性CS診治存在諸多難點。本文就如何早期識別不典型CS、如何篩查CS及CS病因診斷，尤其在鑒別促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性CS的病因診斷難點和CS患者規(guī)范化治療方面進行闡述，以期對臨床有所幫助。

表1　皮質(zhì)醇增多癥臨床表現(xiàn)

1　如何識別不典型CS及建議篩查的人群

CS臨床表現(xiàn)譜很廣，常見的典型癥狀和體征見表1，動態(tài)觀察個體的臨床癥狀、體征的變化進展對于識別輕型CS患者更有價值。當臨床表現(xiàn)典型時，CS易被診斷，但輕癥患者的早期識別和診斷則有一定難度。少數(shù)癥狀和體征具有鑒別診斷意義，如近端肌無力、寬大皮膚紫紋、兒童伴有生長發(fā)育停滯等，但常見于病情較重或較典型的CS患者中。由皮質(zhì)醇增多所致的肥胖、抑郁、糖尿病、高血壓或月經(jīng)不規(guī)律等也常見于普通人群中；長期飲酒、抑郁癥患者亦可出現(xiàn)部分類似CS臨床表現(xiàn)和生化異常，而生理應(yīng)激（如住院、手術(shù)、疼痛）、營養(yǎng)不良及神經(jīng)性厭食等亦可伴隨類似皮質(zhì)醇增多癥的生化異常。因此，CS與非CS及假性CS的臨床表現(xiàn)有部分重疊，導(dǎo)致早期識別和診斷CS較困難。對疑診CS患者，應(yīng)詢問近期內(nèi)有無使用腎上腺糖皮質(zhì)激素病史，包括口服、皮下、黏膜、直腸、吸入、外用或注射劑，尤其是含有糖皮質(zhì)激素的外用軟膏、中藥甘草和關(guān)節(jié)腔內(nèi)或神經(jīng)髓鞘內(nèi)注射劑等常容易被忽視，以除外醫(yī)源性（藥源性）CS的可能。推薦對以下人群進行CS篩查：（1）年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)；（2）具有CS的臨床表現(xiàn)，逐漸增多且進行性加重，特別是有典型癥狀如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑和皮膚變薄的患者；（3）體質(zhì)量增加而身高百分位下降，生長停滯的肥胖兒童；（4）腎上腺意外瘤患者；（5）出現(xiàn)無法解釋的臨床特征如頑固性高血壓和骨質(zhì)疏松，不論年齡大小均應(yīng)行CS篩查。

2　CS定性檢查方法的選擇

對高度懷疑CS的患者應(yīng)同時進行下述至少兩項試驗作為初步檢查：（1）24h尿游離皮質(zhì)醇（UFC）超過正常上限判斷為陽性，診斷CS的敏感性可達91%～96%，因檢測結(jié)果變異性較大故應(yīng)至少測定2次，飲水過多（≥5L/d）、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理應(yīng)激狀態(tài)都會使UFC升高會出現(xiàn)假陽性結(jié)果；（2）午夜唾液皮質(zhì)醇測定較穩(wěn)定，午夜為分泌最低谷。文獻報道，測定午夜唾液皮質(zhì)醇用于診斷CS的敏感性為92%～100%，特異性為93%～100%，但各實驗室應(yīng)建立自己的正常值范圍；（3）血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律測定：檢查時需測定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質(zhì)醇水平，CS患者血清午夜血皮質(zhì)醇低谷會消失。診斷CS的午夜血清皮質(zhì)醇值睡眠狀態(tài)下＞1.8g/d（l50 nmol/L），敏感性達100%，但特異性僅20%；而清醒狀態(tài)下午夜血清皮質(zhì)醇值＞7.5g/d（l207 nmol/L），診斷CS的敏感性＞96%，特異性87%。當初步檢查結(jié)果異常時應(yīng)進行過夜1 mg地塞米松抑制試驗（1mg-DST）或經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）進行CS確診，兩者的敏感性和特異性相差不大，敏感性均＞95%。目前1 mg DST采用服藥后次日晨8:00血清皮質(zhì)醇水平≥1.8g/d（l50 nmol/L）為不被抑制，其診斷CS敏感性＞95%，特異性約80%。LDDST采用服藥后24hUFC未能下降到正常值下限以下或服藥后血清皮質(zhì)醇≥1.8g/d（l50 nmol/L）為不被抑制。

圖1　CS的病因診斷流程

3　ACTH依賴性CS病因的鑒別難點和要點

內(nèi)源性CS的病因?qū)W診斷流程參考圖1。血漿ACTH水平和大劑量地塞米松抑制試驗是CS病因?qū)W診斷的實驗室檢查，而垂體動態(tài)MRI增強和腎上腺CT則為常用的定位影像學(xué)檢查。通常認為，如血漿ACTH＜10 pg/m（l2.2 pmol/L）考慮ACTH非依賴性CS，引起CS的病因為腎上腺疾病；如ACTH＞20pg/m1（4.4pmoL/L），則考慮為ACTH依賴性CS，病因主要為垂體分泌ACTH的腺瘤［庫欣病（CD），80%～90%］，其次為異位ACTH綜合征（EAS，5%～10%）。ACTH依賴性CS的病因診斷仍是目前臨床上的難點。一般來說，CD女性多見，常起病隱匿，進展緩慢，癥狀逐漸加重，患者?？沙霈F(xiàn)典型皮質(zhì)醇增多癥外貌，血漿ACTH輕中度增高，大劑量地塞米松抑制試驗?？杀灰种疲贵wMRI?？梢娢⑾倭?。EAS男性多見，典型EAS常起病急驟，進展迅速，病情重，血漿ACTH水平極高，且大劑量地塞米松抑制試驗不能被抑制而易與CD鑒別。然而，臨床上CD和EAS血漿ACTH水平存在很大重疊，10%左右的CD（尤其是垂體大腺瘤）患者大劑量地塞米松抑制試驗不被抑制，亦有5%～10%的EAS患者大劑量地塞米松抑制試驗可被抑制（如某些分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會與CD類似，對大劑量地塞米松負反饋抑制較敏感）；另一方面，人群中垂體意外瘤發(fā)生率為1.5%～26.7%，而40%～50%的CD患者垂體MRI掃描為陰性或與臨床不符，而CD和EAS腎上腺影像學(xué)上均可表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺增生，此時單純依靠血漿ACTH水平、大劑量地塞米松抑制試驗、垂體增強MRI和腎上腺影像學(xué)檢查無法判斷ACTH來源。因此，進一步雙側(cè)巖下竇靜脈采血（BIPSS）來鑒別ACTH來源顯得尤為重要。當ACTH依賴性CS患者如臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別CD和EAS時，建議行BIPSS以鑒別ACTH來源。巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和/或去氨加壓素（DDAVP）刺激后兩者ACTH比值＞3則提示CD。BIPSS應(yīng)在患者皮質(zhì)醇水平升高提示腫瘤活躍分泌ACTH時進行檢查，避免在周期性庫欣靜止期進行。BIPSS診斷CD的敏感性為95%～99%，特異性為95%～100%。而異位ACTH來源患者應(yīng)積極尋找原發(fā)腫瘤病灶，完善胸部CT檢查，必要時行頸部、腹部、盆腔CT及骨掃描等檢查；如有條件亦可選擇生長抑素受體顯像、（18）F-FDG PET/CT及（68）Ga-DOTATATEPET/CT等檢查。而相當一部分異位ACTH腫瘤為隱匿生長，早期常難以通過影像學(xué)檢查而發(fā)現(xiàn)。

圖2　CS的規(guī)范化治療流程

4　CS的規(guī)范化治療要點

4.1針對CS合并癥治療CS的處理流程圖見圖2。對于明顯的CS患者，應(yīng)積極尋找病因，去除病因?qū)⑵べ|(zhì)醇水平或作用恢復(fù)正常，以消除CS的癥狀和體征，同時治療與皮質(zhì)醇增高有關(guān)的合并癥；所有患者接受皮質(zhì)醇依賴性合并癥（精神障礙、糖尿病、高血壓、低鉀血癥、感染、血脂異常、骨質(zhì)疏松和身體不適）的監(jiān)測和輔助治療；評估患者靜脈血栓形成的風(fēng)險因素，對接受手術(shù)治療的CS患者，推薦進行圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞的預(yù)防。

4.2術(shù)后管理和激素替代根據(jù)術(shù)后血清皮質(zhì)醇水平將患者分為皮質(zhì)醇減低、皮質(zhì)醇增高或皮質(zhì)醇正常組，進行個體化管理。在手術(shù)緩解后，低皮質(zhì)醇血癥患者接受糖皮質(zhì)激素替代治療以及關(guān)于腎上腺皮質(zhì)功能不全的教育；若無禁忌，推薦在至少保留一側(cè)完整腎上腺的患者中隨訪清晨皮質(zhì)醇水平和/或ACTH刺激試驗或胰島素耐量試驗（胰島素低血糖興奮試驗），以評價HPA軸的恢復(fù)情況，若上述試驗正常，推薦停用糖皮質(zhì)激素；推薦在術(shù)后對其他垂體激素缺乏的治療需進行再次評估。

4.3術(shù)后隨訪對于所有CS患者，推薦終生針對CS相關(guān)的特定合并癥（如心血管風(fēng)險因素、骨質(zhì)疏松和精神癥狀）進行治療直至緩解；除腎上腺腺瘤CT密度＜10個Hounsfield單位并接受手術(shù)切除的患者外，其余CS患者終生接受復(fù)發(fā)檢測；對于腎上腺CT提示高密度或病理提示惡性可能的患者，建議通過影像學(xué)評估其惡性情況；對于伴有Carney綜合征的患者，推薦終生隨訪心臟黏液瘤和其他相關(guān)病變（睪丸腫瘤、肢端肥大癥及甲狀腺病變）。

4.4藥物治療對于不適合手術(shù)或經(jīng)蝶手術(shù)（TSS）后疾病持續(xù)的CD患者，推薦針對垂體的藥物治療（甲磺酸溴隱亭片、鹽酸賽庚啶、生長抑素）；對于不適合手術(shù)或TSS后疾病持續(xù)，同時伴有糖尿病或糖耐量異常的患者，推薦給予糖皮質(zhì)激素拮抗劑治療，如類固醇合成抑制劑（酮康唑、氟康唑、氨魯米特及依托咪酯等）和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑（米非司酮）。

4.5雙側(cè)腎上腺切除建議將雙側(cè)腎上腺切除術(shù)用于隱匿或轉(zhuǎn)移性異位ACTH分泌（EAS）的治療，或?qū)⑵渥鳛榧本却胧┯糜诜浅乐氐腁CTH依賴性CS以及藥物治療無法迅速控制的患者；對于接受雙側(cè)腎上腺切除術(shù)的CD患者，或因懷疑隱匿性EAS接受雙側(cè)腎上腺切除的患者，推薦通過垂體MRI或ACTH水平定期評估促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤進展。（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>

（本文編輯：陳志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.001

R586

C

1671-0800（2016）09-1121-04

310016杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院

李紅，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會常委，浙江省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會主任委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會會長。Email：lihongheyi@126.com。

2016-08-30