張錄清，陳　頻，李　寧，杜書(shū)朋，田惠玉

(1.河北省深澤縣醫(yī)院內(nèi)一科，河北 深澤 052500；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050031)

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·論著·

丁苯酞注射液對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清炎性因子的影響

張錄清1，陳頻1，李寧1，杜書(shū)朋1，田惠玉2*

(1.河北省深澤縣醫(yī)院內(nèi)一科，河北 深澤 052500；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050031)

目的探討丁苯酞注射液對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平的影響。方法選擇急性腦梗死患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各40例，對(duì)照組給予常規(guī)綜合治療，治療組在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液100 mL,靜脈滴注，2次/d，2組均治療21 d。另選健康體檢者30例作為正常對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清IL-6和TNF-α水平，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(the national institutes of health stroke scale,NIHSS) 評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度，采用修訂的巴塞爾指數(shù)(Barthel index，BI) 評(píng)定日常生活活動(dòng)能力。結(jié)果2組臨床療效及有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后NIHSS評(píng)分較治療前明顯下降，BI 評(píng)分較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組治療后相比，治療組NIHSS評(píng)分明顯下降，BI評(píng)分明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。急性腦梗死患者血清IL-6和TNF-α水平較正常對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。2組治療后血清IL-6及TNF-α水平較治療前明顯下降(P<0.05)；與對(duì)照組治療后相比，治療組血清IL-6及TNF-α水平明顯下降(P<0.05)。結(jié)論丁苯酞注射液可以降低血清IL-6和TNF-α水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能和預(yù)后。

腦梗死；丁苯酞；炎性因子doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.10.012

急性腦梗死是臨床上的常見(jiàn)病與多發(fā)病，若不積極搶救治療，易遺留嚴(yán)重的后遺癥，嚴(yán)重危害中老年人的生命健康，降低患者的生活質(zhì)量。丁苯酞注射液是近年來(lái)研發(fā)的治療急性腦梗死的新藥。研究表明，丁苯酞可以增加缺血區(qū)灌注，重構(gòu)腦微循環(huán)及保護(hù)腦線(xiàn)粒體[1]，但其機(jī)制尚不很清楚。本研究觀察丁苯肽注射液對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平的影響，探討丁苯酞改善神經(jīng)功能的可能機(jī)制，旨在為臨床積極治療急性腦梗死，恢復(fù)患者神經(jīng)功能，提高患者生活質(zhì)量提供臨床經(jīng)驗(yàn)及理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1—10月河北省深澤縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者80例，診斷均符合《急性缺血性腦卒中診治指南(2010版)》標(biāo)準(zhǔn)[2]，并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心力衰竭、肝腎功能障礙、腦梗死后遺癥者；存在明顯的肺、尿路感染者；惡性腫瘤、創(chuàng)傷、手術(shù)及免疫系統(tǒng)等慢性炎癥者。隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各40例。對(duì)照組男性17例，女性23例，年齡52～75歲，平均(59.3±6.8)歲；治療組男性19例，女性21例，年齡53～76歲，平均(62.5±7.3)歲。2組患者性別、年齡、梗死面積及神經(jīng)功能損失等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另選擇同期健康體檢者30例為正常對(duì)照組，無(wú)冠心病、嚴(yán)重肝腎功能障礙等，男性18例，女性12例，年齡51～72歲，平均(60.4±5.4)歲。

1.2方法

1.2.1治療方案對(duì)照組給予脫水、降顱壓、抗凝、保護(hù)腦細(xì)胞、抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管、糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂等綜合治療。治療組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必復(fù)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041)100 mL，2次/d。2組療程均為21 d。

1.2.2臨床療效評(píng)估所有入選患者均于治療前、治療后1個(gè)月采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(the national institutes of health stroke scale,NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)估，得分越高，神經(jīng)功能缺失越嚴(yán)重。顯效：NIHSS評(píng)分減少>90%；有效：NIHSS評(píng)分減少18%～90%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少<18%甚至惡化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[3]。采用修訂的巴塞爾指數(shù)(Barthel index，BI) 進(jìn)行日常生活活動(dòng)能力評(píng)估，得分越低，日?；顒?dòng)能力越差，功能障礙越嚴(yán)重。正常：100分；輕度：61～99 分；中度：41～60 分；重度：≤40分。

1.2.3血清標(biāo)本的采集及檢測(cè)對(duì)照組和治療組于治療前、治療后21 d，正常對(duì)照組于入選后24 h內(nèi)采集空腹外周靜脈血10 mL于真空采血管中，離心留取血清，-20 ℃保存，待檢。血清IL-6和TNF-α水平檢測(cè)均采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法，操作步驟嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，試劑購(gòu)自北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較分別采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組療效比較2組臨床療效及有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　2組有效率比較Table 1　Comparion of effective rate of two groups　(n=40，例數(shù))

2.22組NIHSS及BI評(píng)分比較對(duì)照組和治療組治療后NIHSS評(píng)分均較治療前明顯下降，BI評(píng)分較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯下降，BI評(píng)分較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組NIHSS及BI評(píng)分比較Table 2　Comparion of NIHSS and BI scores of two groups　，分)

*P<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

2.3急性腦梗死患者與正常對(duì)照組血清IL-6和TNF-α水平比較急性腦梗死患者血清IL-6和TNF-α水平較正常對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3急性腦梗死組與正常對(duì)照組血清IL-6和TNF-α水平比較

組別例數(shù)IL-6TNF-α正常對(duì)照組 301.79±0.741.22±0.43急性腦梗死組8016.88±2.993.84±0.68t27.08719.317P0.0000.000

2.42組血清IL-6及TNF-α水平比較治療組與對(duì)照組治療前血清IL-6及TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與治療前相比，2組治療后血清IL-6及TNF-α水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后血清IL-6及TNF-α水平均較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表42組血清IL-6及TNF-α水平比較

組別IL-6治療前治療后TNF-α治療前治療后對(duì)照組16.88±2.9912.84±2.17*3.85±0.682.68±0.68*治療組17.66±2.6710.69±1.80*4.05±0.662.09±0.82*t1.2204.8421.3374.659P0.2260.0000.1720.000

*P<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

3　討　　論

急性腦梗死致殘率高，易復(fù)發(fā)，治療費(fèi)用昂貴，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。因此，積極、有效地改善或恢復(fù)急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，降低致殘率，對(duì)改善患者的預(yù)后意義重大。腦缺血后腦組織局部過(guò)度的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的重要機(jī)制之一。

腦梗死的繼發(fā)性炎性損傷機(jī)制十分復(fù)雜，在缺血灶局部出現(xiàn)細(xì)胞因子、趨化因子及黏附因子表達(dá)上調(diào)，并且炎性因子表達(dá)、炎性細(xì)胞激活、黏附分子合成分泌等呈現(xiàn)相互促進(jìn)、相互增強(qiáng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，呈現(xiàn)“瀑布樣”效應(yīng)，從而腦組織局部發(fā)生過(guò)度的炎癥反應(yīng)，而過(guò)度的炎癥反應(yīng)反過(guò)來(lái)又會(huì)加重腦組織損傷，嚴(yán)重影響神經(jīng)功能及預(yù)后。其中TNF-α及IL-6在急性腦梗死后繼發(fā)性的腦損傷中的作用尤為重要。TNF-α具有廣泛的生物學(xué)活性，具有致炎和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答密切相關(guān)，是激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的啟動(dòng)因子。腦缺血缺氧損傷后TNF-α釋放明顯增多，可以誘導(dǎo)血清IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的釋放。IL-6是復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的核心成員之一，由于IL-6的釋放明顯增加，從而產(chǎn)生過(guò)度的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管通透性增加，破壞腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腦水腫形成，加重腦損傷[4]，影響神經(jīng)細(xì)胞功能，在腦梗死發(fā)病后初期的炎性反應(yīng)中起重要作用，對(duì)急性腦梗死患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后具有重要的影響。研究表明，高水平IL-6、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與急性腦卒中患者的預(yù)后及6個(gè)月的病死率顯著相關(guān)[5]。也有研究顯示IL-6和TNF-α水平與急性腦梗死的分型、病情嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后密切相關(guān)[6]。由此可見(jiàn)，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致缺血后腦損傷的重要機(jī)制。因此，抑制炎性反應(yīng)，阻斷炎癥因子所致的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是改善缺血后腦損傷、改善神經(jīng)功能的重要舉措之一[7-8]。

丁苯酞氯化鈉注射液是近年來(lái)研發(fā)的治療急性腦梗死的新藥，其主要活性成分為消旋-3-正丁基苯酞[9]。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和藥效學(xué)研究證實(shí)，消旋-3-正丁基苯酞可以明顯增加缺血區(qū)腦血流量，改善腦微循環(huán)，促進(jìn)受損的神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)[1]。其可能的治療機(jī)制包括：①保護(hù)血管結(jié)構(gòu)的完整性，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，改善微循環(huán)，增加微血管的數(shù)量及血流速度，減少梗死面積；②抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，有效降低細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸含量，促進(jìn)腦血管內(nèi)皮一氧化氮的合成，抑制炎癥因子表達(dá)，抑制氧自由基的釋放和細(xì)胞凋亡，減輕腦水腫，改善神經(jīng)功能[10]；③抑制血栓形成，保護(hù)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定線(xiàn)粒體膜，改善線(xiàn)粒體功能，從而改善腦組織的能量代謝，挽救“缺血半暗帶”，縮小梗死面積[11]；④通過(guò)PI3K/Akt通路抑制caspase-3的表達(dá)，減少腦缺血損傷大鼠的梗死率[12]，減少P38MARK的陽(yáng)性表達(dá)，對(duì)顱腦損傷大鼠具有保護(hù)作用[13]。因此，丁苯酞氯化鈉注射液是一個(gè)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的具有腦保護(hù)作用的新藥，廣泛應(yīng)用于急性腦梗死、血管性癡呆患者的腦保護(hù)、記憶功能的改善[14]，可以降低缺血急性期缺血灶中NO含量和NOS的活性[15]，減少血清活性氧水平，提高機(jī)體的總抗氧化能力，減輕神經(jīng)元的損傷[16]。但是，有關(guān)丁苯酞氯化鈉對(duì)腦梗死患者血清IL-6和TNF-α水平的影響，目前報(bào)道尚少。

本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者血清IL-6及TNF-α的水平明顯升高；治療組的有效率85.0%，明顯高于對(duì)照組的57.5%；與對(duì)照組治療后相比，治療組NIHSS評(píng)分明顯下降，BI評(píng)分明顯升高，血清IL-6和TNF-α水平明顯下降。由此可見(jiàn)，丁苯酞氯化鈉注射液可以降低血清IL-6和TNF-α水平，抑制炎癥反應(yīng)，減輕炎癥造成的腦部神經(jīng)損害，從而起到抑制腦細(xì)胞損害的作用。

綜上所述，丁苯酞注射液可以通過(guò)降低血清IL-6和TNF-α水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，改善患者的預(yù)后。

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(本文編輯：劉斯靜)

·論著·

[收稿日期]2016-04-27；[修回日期]2016-05-23

[作者簡(jiǎn)介]嚴(yán)麗(1977-)，女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第

二醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事甲狀腺疾病診治研究。

·論著·

[收稿日期]2016-07-12；[修回日期]2016-08-30

[作者簡(jiǎn)介]霍宏昌(1976-)，男，河北石家莊人，河北省石家莊

市婦幼保健院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：wangleilion1@163.com.cn

Effect of butylphthalide injection on neurological function and serum inflammatory factor in patients with acute cerebral infarction

ZHANG Lu-qing1, CHEN Pin1, LI Ning1, DU Shu-peng1, TIAN Hui-yu2*

(1.The First Departemnt of Medicine,Shenze County Hospital, Hebei Province, Shenze 052500, China；2.Departemnt of Intensive Care Unit,the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Butylphthalide injection on neurologic function and serum inflammatory factor in patients with acute cerebral infarction. MethodsEighty patients with acute cerebral infarction in neurology department of our hospital were enrolled and were randomly divided into control group(n=40) and treatment group(n=40). The patients in the control group were administrated conventional therapy. The patients in treatment group were administrated butylphthalide injection (100 mL,2/day) and conventional therapy. The course of treatment is twenty-one days in control group and treatment group.Thirty patients of healthy physical examination were enrolled into normal control group. The levels of serum interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor-α(TNF-α)were measured by enzyme-linked absorbed assay. The degree of eurological deficits was evaluated by NIHSS. Apollo documentation list was estimated by modified Barthel index(BI). ResultsThe clinical curative effect and effective rate of the 2 groups were statistically significant(P<0.05). After treatment, the NIHSS scores of the 2 groups were significantly decreased compared with those before treatment. The BI scores of the 2 groups was significantly higher than that before treatment. The difference was statistically significant(P<0.05) . The levels of serum IL-6 and TNF-α in patients with acute cerebral infarction were significantly higher than those in the control group(P<0.05). The serum levels of IL-6 and TNF-α were significantly decreased in the 2 groups after treatment than before treatment(P<0.05). Compared with the control group, the levels of serum IL-6 and TNF-α in the treatment group were significantly decreased(P<0.05). ConclusionButylphthalide injection may decrease the levels of serum IL-6, TNF-α, inhibit inflammation, improve ameliorate neurologic function and prognosis in patients with acute cerebral infarction.

brain infarction； butylphthalide； inflammation

2015-09-07；

2016-01-03

張錄清(1971-)，男，河北深澤人，河北省深澤縣醫(yī)

R743.33

A

1007-3205(2016)10-1162-04

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(20160088)

院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事內(nèi)科疾病診治研究。