張桂芳++仇惠英++沙信山++周敏

摘要：目的 探討急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）患者二次復發(fā)后的診治及預后。方法 回顧性分析1例APL二次復發(fā)后的臨床資料并復習相關文獻。結果 該例患者第一次復發(fā)后再誘導達二次緩解，后行自體造血干細胞移植，但1月余后患者再次復發(fā)，予地西他濱、維甲酸、三氧化二砷聯(lián)合治療后骨髓能獲得緩解，但是患者骨髓抑制時間長，后又合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）、顱內(nèi)出血等情況而死亡。結論 地西他濱治療急性早幼粒細胞白血病二次復發(fā)有一定療效，但其骨髓抑制時間長，長期療效有待進一步研究。

關鍵詞：地西他濱，急性早幼粒細胞白血病，復發(fā)，自體移植

急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）是一種特殊類型急性髓系白血病，起病兇險，容易發(fā)生DIC引起死亡。近二十年來，隨著全反式維甲酸（ATRA）及砷劑的應用，臨床緩解率及長期生存率明顯提高，成為可以治愈的白血病之一。但仍有少部分難治或復發(fā)患者存在，現(xiàn)對我院1例地西他濱聯(lián)合維甲酸、三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病自體移植后復發(fā)患者進行報道，同時復習相關文獻。

1臨床資料

患者，男性，54歲，因"牙齦腫痛、發(fā)熱伴乏力半月"于2011年1月25日入院。既往有"高血壓"病史十余年，口服降壓藥維持血壓，有"痛風"史十余年，有"結核性胸膜炎"病史。入院查體：BP 140/90 mmHg。右下肢腳踝內(nèi)側可見一長約3cm結痂傷口，周圍可見直徑約10 cm片狀瘀斑，右側鼻腔可見少許血痂，有填塞物，胸骨無壓痛，肝脾肋下未及。入院查血常規(guī)：WBC 11.11×109/L，Hb 95g/L，PLT 31×109/L，血凝常規(guī)：PT：Fbg 1.5g/L，D-D二聚體I5.75 ug/ml。白細胞分類：N 8%，L 14%，幼稚+早幼粒細胞>78%；生化全套：GGT 158.0 U/L，血糖：9.2 mmol/L，TG3.34 mmol/L，LDH：444.0 U/L。免疫分型示分析83.2%細胞群體CD34、CD13、CD33、CD2陽性，其余陰性，為髓系表達；PML/RARα融合基因定量報告示：10808copies/10000ablcopies。染色體：46，XY，t（15；17）。入院后予維甲酸10 mg tid、三氧化二砷10 mg qd雙誘導治療，并輸注血漿等對癥支持，誘導兩天后白細胞升高，并出現(xiàn)體重增加、發(fā)熱，查胸部CT：左側胸腔少量積液，左上肺及右下肺輕度感染，考慮誘導分化綜合癥，予抗感染及地塞米松、柔紅霉素治療效果不佳，誘導第7 d WBC升至36.01×109/L，停用維甲酸，繼續(xù)予三氧化二砷誘導、間斷柔紅霉素治療，誘導第14 d血常規(guī)：WBC 3.34×109/L，Hb 84 g/L，PLT 33×109/L，考慮分化綜合癥好轉，繼續(xù)加用維甲酸誘導。誘導治療第23 d查血常規(guī)：WBC 8.99×109/L，Hb 75 g/L，PLT 75×109/L，復查骨髓形態(tài)示：急性早幼粒細胞白血病化療后早幼粒細胞比例正常但嗜酸性粒細胞比例升高，紅系受抑。本病緩解后停用維甲酸、三氧化二砷，并行腰穿及預防性鞘注，腦脊液檢查未見異常。患者于2011年4月9日予柔紅霉素60 mg，d1～d2+柔紅霉素40 mg d3單藥鞏固化療。2011年6月16日予艾諾寧10 mg*3 d單藥鞏固。2011年10月19日予善唯達 10 mg qd d1-3，阿糖胞苷50 mg q12 h d1-5鞏固化療。鞏固化療期間復查骨穿均在緩解中，PML/RARα均陰性；并腰穿及預防性鞘注3次，腦脊液檢查均未見明顯異常。

化療結束后患者予維甲酸、復方黃黛片交替維持治療5個月，后患者自行停藥，未定期門診對訪。患者2012年10月食用海鮮后出現(xiàn)全身皮疹，瘙癢明顯，查血常規(guī)： WBC 4.5×109/L，Hb 117 g/L，PLT 47×109/L 。2012年10月15日復查骨髓象示：原幼細胞及早幼粒細胞比例偏高，占72%。MRD：11.7%?？紤]本病復發(fā)，予維甲酸、三氧化二砷再誘導，并聯(lián)合吡柔比星化療，期間因白細胞過高暫停維甲酸（WBC 126.2×109/L），治療期間血象逐步下降，2012年11月21日血常規(guī)WBC 0.76×109/L，Hb 47 g/L，PLT 4×109/L。2012年11月22日骨髓象：M3復查本次髓象示：粒系比例明顯偏高，嗜酸細胞比例偏高。PML-RARa定量報告：5632copies/10000ablcopies。患者同時合并感染、胸悶、氣急，予聯(lián)合抗感染、無創(chuàng)呼吸機輔助支持等治療好轉。根據(jù)骨髓形態(tài)及融合基因結果考慮本病未緩解，繼續(xù)予維甲酸、三氧化二砷誘導治療，2012年12月17日血常規(guī)WBC 1.65×109/L，Hb 69 g/L，PLT 83×109/L復查骨髓象示：急性早幼粒細胞白血病-M3髓象基本完全緩解。并行腰穿及預防性鞘注，腦脊液未見異常。2013年1月8日復查骨髓涂片示：M3髓象仍在緩解中，PML/RARa快速FISH陰性，并行腰穿及預防性鞘注，腦脊液未見異常。2013年1月9日起予"中劑量阿糖胞苷+米西寧"鞏固化療，具體為：阿糖胞苷1.0g q12 h*4 d d1-4、米西寧10 mg qd*2 d d5-6，化療結束后骨髓抑制期予G-CSF動員，并于2013年1月28日成功采集自體外周血造血干細胞，MNC：1.7×108/kg，其中CD34+%：0.61%，CD34+細胞計數(shù)：1.04×106/kg。2013年2月22日復查骨髓涂片：急性早幼粒白血病M3在緩解中，PML/RARα定量：<10copies/10000ablcopies。2013年2月26日開始FAB減低劑量方案預處理，于2013年3月8日回輸自體造血干細胞，+1 d起予G-CSF促進粒系重建，骨髓空虛期合并發(fā)熱，予抗感染對癥支持治療好轉，+14 d粒系重建，+30d左右血小板逐步回升。+31 d（2013年4月10日）復查骨穿示：M3髓像緩解中，早幼粒2.5%。PCR未檢測到PML-RARα融合基因。后患者好轉出院。

患者2013年5月19日因進食海鮮后出現(xiàn)皮疹，2013年5月27日查血常規(guī)示 WBC 4.6×109/L，Hb 68g/L，PLT 12×109/L，復查骨髓示M3復發(fā)骨髓象?；颊呱形磳ふ夜w且根據(jù)患者及家屬意愿，不考慮行異基因造血干細胞移植。2013年5月30日起嘗試予地西他濱（晴唯可）25 mg qd*5 d去甲基化治療、維甲酸及三氧化二砷雙誘導治療，后患者一直處于骨髓抑制狀態(tài)，2013年6月18日WBC 1.1×109/L，Hb 71 g/L，PLT 3×109/L。復查骨穿示：M3復查髓象在緩解中伴嗜酸性粒細胞比例增高。PML/RARα定量：2399copies/10000ablcopies，考慮本病尚未緩解。三氧化二砷用至第28 d（2013年6月26日）予停用。2013年6月27日出現(xiàn)腰背部及左下肢帶狀皰疹，2013年6月28日出現(xiàn)上消化道出血，2013年6月30日患者訴頭痛，頭顱CT示蛛網(wǎng)膜下腔出血，予抗病毒、止血、抑酸、脫水、輸注血小板等對癥支持治療后病情好轉，但患者血象始終低下，2013年7月18日血常規(guī)WBC 1.8×109/L，Hb 69 g/L，PLT 13×109/L，當日予復查骨髓形態(tài)示：急性早幼粒細胞白血病在緩解中，有核細胞增生低下。PML-RARα定量：<10copies/10000 abl copies，結合骨髓形態(tài)及融合基因結果考慮本病在緩解中。經(jīng)治療患者帶狀皰疹、上消化道出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等情況好轉，患者三系低下考慮為地西他濱骨髓抑制期較長有關。

2013年7月22日起予地西他濱35 mg（晴唯可25 mg+10mg） qd*3 d、維甲酸10 mg tid*21 d、三氧化二砷10 mg qd*21 d治療，2013年8月15日血常規(guī)：WBC 1.4×109/L，Hb 71g/L，PLT 24×109/L，2013年9月10日復查后骨髓形態(tài)示完全緩解。2013年9月10日起再予維甲酸10 mg tid（14 d）、三氧化二砷10 mg qd（14 d）， 2015年10月15日復查骨髓形態(tài)：髓象在緩解中（早幼粒細胞1.5%）。PML-RARα定量：37copies/10000 abl copies。2013年10月21日血常規(guī)示血紅蛋白 78 g/L，血小板計數(shù) 9×109/L，白細胞計數(shù)3.2×109/L，2013年10月22日予維甲酸10 mg tid（14 d）、三氧化二砷10 mg qd（14 d）。2013年10月19日患者訴頭痛，2013年10月23日行腰穿及鞘注，腦脊液蛋白定量 1.23 g/L，潘氏試驗 陽性（1+），白細胞計數(shù)1320.00×106/L?？紤]合并CNSL，予間斷腰穿及鞘注化療藥物，2013年10月28日腦脊液常規(guī)示潘氏試驗 陽性（2+），紅細胞計數(shù)3650.00×106/L，白細胞計數(shù) 5200.00×106/L，嗜中性粒細胞 10.00%，顏色灰白，淋巴細胞 70.0%，透明度混濁，異常細胞20%。2013年12月09日腦脊液蛋白定量 0.47 g/L，紅細胞計數(shù) 550.00×106/L，白細胞計數(shù) 0.00×106/L，潘氏試驗陰性。2013年12月09日予三氧化二砷10mg qd*14 d治療。2014年01月03日患者出現(xiàn)神志不清，胡言亂語，頭顱CT示：顱內(nèi)散在出血點，蛛網(wǎng)膜下腔出血。予對癥支持治療后無明顯好轉，1 w后患者死亡。

2討論

急性早幼粒細胞白血病誘導階段予維甲酸、砷劑聯(lián)合化療藥物治療，達到CR后鞏固及維持治療。對于難治/復發(fā)患者可選擇進入臨床研究或行造血干細胞移植，對于首次復發(fā)后獲得二次緩解且融合基因陰性的患者可行自體造血干細胞移植[1]。該病例中患者因未能按要求行鞏固維持治療于一年半余復發(fā)，首次復發(fā)后獲得二次緩解且融合基因陰性，并行自體造血干細胞移植，但移植后僅1月余又再次復發(fā)，該患者不考慮異基因造血干細胞移植，此時該如何進行有效治療成為難題。去甲基化藥物地西他濱治療MDS的療效已被廣泛認可，隨著地西他濱的深入研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)AML患者中存在2中或2種以上基因異常甲基化。體外應用地西他濱有助于誘導hPer3基因表達和促AML細胞凋亡[2]。近年來地西他濱也被用于治療急性髓系白血病。地西他濱聯(lián)合CAG方案被證實在復發(fā)、難治AML中有一定療效[3]。地西他濱對APL患者NB4細胞有增殖抑制和誘導凋亡的作用[4]，地西他濱聯(lián)合三氧化二砷對NB4細胞增殖抑制及誘導凋亡有協(xié)同作用，其機制可能與恢復或增加DAPK的表達有關。同時有研究表明地西他濱和全反式維甲酸均可以抑制APL細胞株HL-60的增殖以及促進HL-60細胞分化，兩者聯(lián)合應用有協(xié)同作用[5]。對于該例患者異基因造血干細胞移植是唯一可能治愈的方法，但患者不考慮，而單純予維甲酸、砷劑聯(lián)合化療恐難取得良好療效，根據(jù)地西他濱治療AML的經(jīng)驗，我們嘗試地西他濱聯(lián)合維甲酸、三氧化二砷，治療后復查骨髓形態(tài)提示再次獲得緩解，PML-RARα定量：<10copies/10000 abl copies，提示治療有效，但患者骨髓抑制時間長，三系一直低下，未予蒽環(huán)類等化療藥物鞏固治療，后又予地西他濱聯(lián)合維甲酸、三氧化二砷鞏固治療一次，再次復查骨髓形態(tài)仍提示緩解，但融合基因陽性（37copies/10000 abl copies），雖然后續(xù)予維甲酸和/或三氧化二砷治療，但自二次復發(fā)后7月患者因CNSL、顱內(nèi)出血等原因死亡。根據(jù)上述治療，我們認為地西他濱治療APL復發(fā)有一定療效，但同地西他濱治療MDS患者時相似，骨髓抑制時間較長，血象恢復緩慢，而該患者系APL二次復發(fā)，需定期鞏固化療，這給我們后續(xù)再行鞏固化療造成一定難度。地西他濱對APL復發(fā)患者的療效有待更多病例總結經(jīng)驗。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會血液學分會.中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2014年版）[J].中華血液學雜志，2014，35：475-477.

[2]王曄愷，周吉航，周世權，等.急性髓系白血病患者hPer3基因啟動子甲基化狀態(tài)及其去甲基化對白血病細胞增殖的影響[J].中華血液學雜志，2011，32：317-321.

[3]Song LX，Xu L，Li X，et al.Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia[J].Ann Hematol，2012，91（12）：1879-1886.

[4]Xiong MJ，Xiao RZ，Chen Y，et al. Decitabine inhibits cell proliferation and induces apoptosis of all-trans retinoid acid-resistant acute promyelocytic leukemia NB4-R2 cell line[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2012，20：48-52.

[5]呂海容，鄧琦，李玉明.地西他濱聯(lián)合全反式維甲酸對HL-60細胞增殖及分化的影響[J].天津醫(yī)藥，2013，41：154-157.編輯/孫杰