薛小鑾 陳永法

芪骨膠囊與仙靈骨葆膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的Meta分析

薛小鑾 陳永法

目的 探討芪骨膠囊與仙靈骨葆膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的有效性。方法 以“芪骨膠囊”“密骨膠囊”“仙靈骨葆膠囊”和“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥”等為關(guān)鍵字，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，對文獻(xiàn)的質(zhì)量評價后進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)44篇，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過篩選后共納入3篇文獻(xiàn)；芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊的L2-4骨密度改善有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.00，P=1.00）；芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊的股骨頸骨密度改善有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.99，P=0.32）；芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊的Ward’s三角骨密度改善有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.00，P=1.00）；芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊的大粗隆骨密度改善有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.25，P=0.81）。結(jié)論 芪骨膠囊與仙靈骨葆膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，在L2-4、股骨頸、Ward’s三角和大粗隆骨密度改善方面療效相當(dāng)。

芪骨膠囊；仙靈骨葆膠囊；原發(fā)性骨質(zhì)疏松；Meta分析

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。其中，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松（包括青少年型）3類[1-2]。

骨質(zhì)疏松癥是一種退化性疾病，隨著年齡的增長，患病風(fēng)險也隨之增加[3]。隨著人類壽命延長和老齡化社會的到來，骨質(zhì)疏松癥已成為威脅人類的重要健康問題[4]。骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折（脆性骨折）發(fā)生，即受輕微創(chuàng)傷或在日常活動中便有可能發(fā)生骨折，其致殘率和病死率均呈上升趨勢。骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折的治療和護(hù)理，需要投入巨大的人力和物力，費用高昂，會給家庭、社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但骨質(zhì)疏松性骨折是可預(yù)防并治療的，有效的預(yù)防手段可以避

免骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生[1-2]。

預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的方法有基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)等，其中藥物干預(yù)的效果較顯著，中藥是藥物干預(yù)的重要內(nèi)容。芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊等是預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的常用藥物。本研究對已公開發(fā)表的芪骨膠囊與仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的隨機臨床對照試驗研究進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“芪骨膠囊”“密骨膠囊”“仙靈骨葆膠囊”和“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥”等為關(guān)鍵字，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，截止時間2016年1月15日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)措施中觀察組口服芪骨膠囊，對照組口服仙靈骨葆膠囊；②研究對象具有典型臨床癥狀并確診為骨質(zhì)疏松癥患者；③研究類型是臨床隨機對照試驗；④有效性評價指標(biāo)包括L2-4、股骨頸、Ward’s三角和大粗隆等部位的骨密度改善有效率或有效例數(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非治療方案用藥，如其他藥物、聯(lián)合用藥等；②產(chǎn)出指標(biāo)不符，如中醫(yī)癥候有效率、骨密度改善總有效率等；③研究設(shè)計不符，如非RCT等；④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；⑤研究數(shù)據(jù)不全或不能提供有效數(shù)據(jù)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 從納入文獻(xiàn)中提取基本信息，包括研究題目、發(fā)表年份、作者以及研究類型、研究方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、觀察組和對照組的干預(yù)措施、劑量、療程、給藥途徑、樣本量、失訪數(shù)數(shù)及患者年齡、性別、不同部位骨密度改善有效率。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 依據(jù)Jadad評分量表對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，評價指標(biāo)包括隨機、盲法和失訪/退出。采用0～5分計分法，小于2分為低質(zhì)量研究，3分以上為質(zhì)量較高文獻(xiàn)，見表1。

表1 Jadad量表

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 本研究采用Review Manager 5.2軟件分析數(shù)據(jù)。骨密度改善指標(biāo)為二分類變量，選取比值比（odds ratio,OR）作為效應(yīng)尺度，并用95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）表達(dá)。合并統(tǒng)計分析前應(yīng)對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗[5-6]。

異質(zhì)性檢驗：①森林圖：此方法適用于個別異質(zhì)性，當(dāng)各研究的可信區(qū)間重疊越多，同質(zhì)性越好；反之，異質(zhì)性越明顯；不重疊者的異質(zhì)性有顯著性差異。②χ2值：χ2值與自由度k－1的關(guān)系說明研究的異質(zhì)性，χ2越大，異質(zhì)性越明顯。當(dāng)χ2值大于自由度k－1，存在異質(zhì)性；反之，趨于同質(zhì)。③I2值：I2取值越大，異質(zhì)性越明顯。Cochrane handbook根據(jù)I2將異質(zhì)性分為4個程度，見表2。

表2 根據(jù)I2值的異質(zhì)性分類

采用χ2檢驗分析各研究之間的異質(zhì)性，當(dāng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＞0.1時，各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.1時，各研究之間存在異質(zhì)性。若存在異質(zhì)性，首先探究異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，可用亞組分析或敏感性分析處理。此外，利用漏斗圖檢測Meta分析中的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)一般情況 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)44篇，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過篩選后共納入3篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本信息見表3，文獻(xiàn)評分結(jié)果見表4。從圖表數(shù)據(jù)可知，篩選出的3篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表3 納入文獻(xiàn)基本信息

表4 文獻(xiàn)質(zhì)量評分結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 L2-4部位的有效率 根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2=1.08，P=0.58，I2=0，說明納入的研究無異質(zhì)性，3篇文獻(xiàn)的森林圖中菱形圖案與垂直線相交，OR=1.00，95%CI為（0.68，1.48），芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊的L2-4骨密度改善有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.00，P=1.00），見圖2。

2.2.2 股骨頸部位的有效率 根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2=0.12，P=0.94，I2=0，說明納入的研究無異質(zhì)性，3篇文獻(xiàn)的森林圖中菱形圖案與垂直線相交，OR=1.22，95%CI為（0.83，1.79），芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊的股骨頸骨密度改善有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.99，P=0.32），見圖3。

圖2 L2-4骨密度改善有效率的Meta分析結(jié)果

2.2.3 Ward’s三角部位的有效率 根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2=0.98，P=0.61，I2=0，說明納入的研究無異質(zhì)性，3篇文獻(xiàn)的森林圖中菱形圖案與垂直線相交，OR=0.81，95%CI為（0.55，1.19），芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊的Ward’s三角骨密度改善有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.07，P=0.28），見圖4。

圖4 Ward’s三角骨密度改善有效率的Meta分析結(jié)果

2.2.4 大粗隆部位的有效率 根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗

結(jié)果，χ2=0.64，P=0.73，I2=0，說明納入的研究無異質(zhì)性，3篇文獻(xiàn)的森林圖中菱形圖案與垂直線相交，OR=0.95，95%CI為（0.65，1.40），芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊的大粗隆骨密度改善有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.25，P=0.81），見圖5。

圖5 大粗隆骨密度改善有效率的Meta分析結(jié)果

2.3 發(fā)表偏倚 圖6～9分別是L2-4、股骨頸、Ward’s三角和大粗隆骨密度改善有效率合并數(shù)據(jù)時得出的漏斗圖，從圖中可知，所有的圓點均在三角形內(nèi)部，表明本研究納入的文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖6 L2-4骨密度漏斗圖

圖8 Ward’s三角骨密度漏斗圖

圖9 大粗隆骨密度漏斗圖

2.4 敏感性分析 本研究的L2-4、股骨頸、Ward’s三角和大粗隆骨密度改善有效率均采用了固定效應(yīng)模型，因此在敏感性分析中采用隨機效應(yīng)模型。與固定效應(yīng)模型相比，隨機效應(yīng)模型得出的結(jié)論與其一致，芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的有效性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 敏感性分析結(jié)果

3 討論

目前，芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊是治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，對于改善臨床癥狀和骨密度具有良好的效果，已廣泛應(yīng)用于臨床。然而，中醫(yī)藥并未得到國際的高度認(rèn)可，國際上很少有學(xué)者研究芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊的臨床有效性和安全性，導(dǎo)致相關(guān)外文文獻(xiàn)非常有限。因此，本研究僅檢索了中文文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)中的研究也均為國內(nèi)隨機對照試驗，研究結(jié)果的外延性有待進(jìn)一步驗證。

納入文獻(xiàn)的研究產(chǎn)出是以率指標(biāo)形式呈現(xiàn)的，而Review Manage 5.2的Meta分析所需的數(shù)據(jù)形式是2×2表，涉及的數(shù)據(jù)均是發(fā)生例數(shù)和總例數(shù)。數(shù)據(jù)形式不符嚴(yán)重影響Meta分析的進(jìn)行。因此，本研究對率指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，在總例數(shù)和率指標(biāo)的基礎(chǔ)上獲得發(fā)生例數(shù)的數(shù)據(jù)，即發(fā)生例數(shù)=總例數(shù)×有效率。此外，3篇文獻(xiàn)的臨床試驗階段不統(tǒng)一，有的是Ⅱ期和Ⅲ期，有的是Ⅲ期。因此，為了數(shù)據(jù)統(tǒng)一，本研究均選取了Ⅲ期數(shù)據(jù)。

本研究依據(jù)Review Manage 5.2軟件報告得出的漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚，雖然可以直觀判斷納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況，但是結(jié)果的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性有待完善，需運用其他檢驗方法進(jìn)一步驗證納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

本研究結(jié)果顯示，芪骨膠囊和仙靈骨葆膠囊在改善骨密度方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析表明，選擇不同效應(yīng)模型研究后，Meta分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析一致，本研究的分析結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。其中，仙靈骨葆膠囊作為治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)用藥并已被納入醫(yī)療保險目錄。

綜上所述，芪骨膠囊與仙靈骨葆膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，在L2-4、股骨頸、Ward’s三角和大粗隆骨密度改善方面療效相當(dāng)。

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Meta Analysis of Qigu capsule and Xianing Gubao Capsule in the treatment of primary osteoporosis

Xue Xiaoluan Chen Yongfa

Objective To evaluate the effectiveness of bone capsule and Xianlinggubao capsule in the treatment of primary osteoporosis.Methods With "Qi bone capsule" Migu Capsule "and" Xianlinggubao capsule "and" primary osteoporosis "as the keyword retrieval,Chinese Journal Full-text Database,Chinese Journal Full-text Database, Wanfang Data knowledge service platform,database,analysis of quality evaluation of literature in Meta.Results Preliminary review of 44 literatures,according to inclusion and exclusion criteria after screening a total of 3 articles were included;L2-4bone density bone Qi capsule and Xianlinggubao capsule to improve the efficiency of comparison, the difference was not statistically significant(Z=0.00,P=1.00);bone mineral density of femoral neck bone Qi capsule and Xianlinggubao capsule improved efficiency comparison,the difference was not statistically significant (Z=0.99, P=0.32);Qi bone capsule and Xianlinggubao capsule Ward 's BMD improvement efficiency comparison,the difference was not statistically significant(Z=0.00,P=1.00);Qi bone capsule and Xianlinggubao capsule of the greater trochanter bone density to improve the efficiency comparison,difference no statistical significance(Z=0.25,P=0.81). Conclusion Qi bone capsule and Xianlinggubao capsule in the treatment of primary osteoporosis,L2-4,femoral neck,Ward 's triangle and greater trochanter bone density effect of a considerable improvement.

Qigu capsule;Xianing Gubao Capsule;Primary osteoporosis;Meta analysis

R956;R259

A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.11.001

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 210000

薛小鑾，碩士學(xué)歷。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價