譚萍 何炎鴻 張凌云 李宏達(dá)

目前手術(shù)仍是老年肺癌治療的重要手段之一，手術(shù)應(yīng)激、全身麻醉等對(duì)患者術(shù)后免疫功能及認(rèn)知功能有重要影響。選擇合適的麻醉方式，減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙和免疫抑制，最大程度地保護(hù)腫瘤患者的免疫功能備受麻醉醫(yī)師重視。2014年10月至2015年9月我科對(duì)20例肺癌根治術(shù)患者行硬膜外阻滯聯(lián)合全身麻醉，觀察其對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能及細(xì)胞免疫功能的影響，以期為臨床選擇適當(dāng)?shù)穆樽矸绞教峁﹨⒖肌?/p>

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年10月至2015年9月于本院行肺癌根治術(shù)的患者，所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為肺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡≥60歲；⑵術(shù)前簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表［1］（MMES）評(píng)分≥23分，能配合完成認(rèn)知功能測(cè)定；⑶未長(zhǎng)期服用免疫抑制劑藥物，無(wú)激素代替治療；⑷無(wú)重要臟器感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴凝血功能異常；⑵合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)性疾病、心血管疾病、精神類疾病以及肝腎功能受損；⑶對(duì)麻醉藥物過敏；⑷不愿參加本研究者。最終40例患者納入研究。采用查隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組20例，其中男性8例，女性12例，平均年齡（66.14±5.21）歲，受教育年限（6.52±1.24）年；一側(cè)全肺切除4例，肺葉切除3例，部分肺葉切除13例；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)：Ⅰ級(jí)8例，Ⅱ級(jí)12例。對(duì)照組20例，其中男性10例，女性10例，平均年齡（66.12±4.67）歲，受教育年限（6.46±1.36）年；一側(cè)全肺切除4例，肺葉切除2例，部分肺葉切除14例；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)9例，Ⅱ級(jí)11例。兩組患者性別、年齡、受教育年限、手術(shù)方式、ASA分級(jí)等一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

術(shù)前常規(guī)禁飲食8 h，麻醉前30 min肌內(nèi)注射阿托品0.5 mg、苯巴比妥0.1 mg。觀察組選取T8～9為硬膜外穿刺點(diǎn)，完成置管后予2%利多卡因3 mL，10 min后檢測(cè)無(wú)全脊麻征，隨后全麻誘導(dǎo)。兩組患者靜脈推注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚2.5～3 mg/kg、芬太尼 3.5～4 μg/kg以及順式阿曲庫(kù)胺 1.5～2 mg/kg；完成氣管插管后行機(jī)械通氣，設(shè)置潮氣量為8 mL/kg，呼吸頻率為12次/min，氧流量為1 L/min，呼氣末二氧化碳分壓控制在4.67～5.33 kpa。觀察組麻醉維持：持續(xù)泵注順式阿曲庫(kù)胺10 mg/kg，靜脈輸注異丙酚150 μg/kg·min-1和瑞芬太尼 150 μg/kg，硬膜外麻醉用藥為0.75%羅哌卡因0.12 mg/kg。術(shù)后鎮(zhèn)痛采用硬膜外自控鎮(zhèn)痛（patient controlled epidural analgesia，PCEA），主要成分為羅哌卡因150 mg以及0.9%氯化鈉注射液100 mL，2 mL/h。對(duì)照組麻醉維持：持續(xù)泵注順式阿曲庫(kù)胺10 mg/h，靜脈輸注異丙酚150 μg/kg·min-1和瑞芬太尼 150 μg/kg，術(shù)后采用靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），主要成分為曲馬多600 mg、芬太尼 0.5 mg、托烷司瓊5 mg和0.9%氯化鈉注射液100 mL，2 mL/h。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 術(shù)后一般觀察指標(biāo) 記錄兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)后恢復(fù)自主呼吸時(shí)間、蘇醒時(shí)間以及拔管時(shí)間。術(shù)后6 h、12 h采用VAS評(píng)分法［2］評(píng)價(jià)兩組患者疼痛情況，其中0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，分值越高表明疼痛程度越強(qiáng)，10分為最高值。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分法［3］評(píng)價(jià)患者鎮(zhèn)靜情況，其中1分為焦躁不安；2分為安靜合作；3分為嗜睡，但可聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)，但可喚醒；5分為呼吸反應(yīng)遲鈍；6分為深睡不醒。

1.3.2 認(rèn)知功能評(píng)定 采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表（MMES）分別于術(shù)前1 d和術(shù)后1 d評(píng)定患者認(rèn)知功能，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括識(shí)記、定向、計(jì)算、記憶、注意、空間結(jié)構(gòu)和言語(yǔ)，總分30分。根據(jù)受教育程度進(jìn)行評(píng)定，其中中學(xué)或以上文化程度＜24分、小學(xué)文化程度＜20分、文盲＜17分者判定為認(rèn)知功能缺損；術(shù)后MMES評(píng)分低于術(shù)前基礎(chǔ)值2分則視為存在認(rèn)知功能障礙。

1.3.3 細(xì)胞免疫功能測(cè)定 于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后7 d抽取外周靜脈血液5 mL，置EDTA抗凝管中，在室溫條件下，3 000 r/min離心5 min，將血清、血漿分別裝入EP管后立即送流式細(xì)胞室檢測(cè)患者T淋巴細(xì)胞亞群 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+細(xì)胞和 NK細(xì)胞水平。采用美國(guó)Becton Dickinson公司 FACS Calibur流式細(xì)胞儀及其配套的淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)試劑盒，其中CD3用甲藻葉綠素蛋白標(biāo)記，CD4用異硫氰酸熒光素標(biāo)記，CD8用藻紅蛋白標(biāo)記，每個(gè)試劑盒為50 t。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料先實(shí)施正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合方差齊性及正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后一般情況比較

觀察組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)后蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間及恢復(fù)自主呼吸時(shí)間均明顯少于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。術(shù)后 6 h、12 h兩組患者VAS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組患者術(shù)后一般情況比較［（±s）min］

表1 兩組患者術(shù)后一般情況比較［（±s）min］

組別 n 手術(shù)時(shí)間 蘇醒時(shí)間 拔管時(shí)間 恢復(fù)自主呼吸時(shí)間觀察組 20 180.4±10.6 20.5±6.9 25.8±6.6 10.7±2.6對(duì)照組 20 196.7±11.1 25.6±6.8 32.6±6.7 13.8±2.4 t 4.749 2.354 3.234 3.918 P＜0.001 0.019 0.001 0.001

表2 兩組患者VAS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較［（±s）分］

表2 兩組患者VAS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較［（±s）分］

VAS疼痛評(píng)分 Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分術(shù)后6 h 術(shù)后12 h 術(shù)后6 h 術(shù)后12 h觀察組 20 3.6±0.3 2.1±0.4 3.6±0.4 3.0±0.7組別 n對(duì)照組 20 3.7±0.4 2.3±0.5 3.7±0.5 3.3±0.6 0.894 1.397 0.698 1.455 P 0.371 0.163 0.485 0.146 t

2.2 兩組患者細(xì)胞免疫功能比較

兩組患者術(shù)后 1 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平均低于術(shù)前（P＜0.05），CD8+細(xì)胞水平高于術(shù)前（P＜0.05）；觀察組術(shù)后 1 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），但CD8+細(xì)胞水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者術(shù)后 7 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平明顯高于術(shù)后 1 d（P＜0.05），CD8+明顯低于術(shù)后 1 d（P＜0.05）；觀察組術(shù)后 7 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），CD8+細(xì)胞水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組患者細(xì)胞免疫功能比較［（±s）%］

表3 兩組患者細(xì)胞免疫功能比較［（±s）%］

組別 時(shí)間 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+NK細(xì)胞觀察組 術(shù)前術(shù)后1d術(shù)后7d 52.7±6.4 38.1±5.7 53.1±6.0 37.1±4.1 24.8±5.6 39.0±4.6 20.4±2.3 21.6±3.2 19.1±2.9 1.6±0.4 1.2±0.2 1.7±0.2 23.7±8.6 12.5±5.5 18.6±6.4對(duì)照組 術(shù)前 53.3±6.1 36.7±4.4 20.5±2.6 1.7±0.3 24.2±9.0術(shù)后1d 34.7±5.4 17.0±4.7 22.1±3.0 0.8±0.4 10.1±6.2術(shù)后7d 51.8±5.5 37.0±5.0 21.4±2.7 1.5±0.4 14.4±5.7

2.3 兩組患者M(jìn)MES評(píng)分和術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率比較

觀察組和對(duì)照組術(shù)前1 d MMES評(píng)分分別為（27.4±0.4）分和（27.7±0.3）分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組和對(duì)照組術(shù)后1 d MMES評(píng)分分別為（22.7±0.7）分和（19.0±0.5）分，兩組患者評(píng)分均低于術(shù)前（P＜0.05），其中觀察組評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組術(shù)后1 d認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為15%（3/20），對(duì)照組為 45%（9/20），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.286，P=0.038）。

3 討論

手術(shù)是肺癌患者主要的治療手段，但因老年患者臟器功能存在不同程度的退行性病變，且常合并高血壓病、糖尿病等慢性疾病，手術(shù)耐受力和麻醉的承受力較低［4］，免疫抑制是其全身麻醉手術(shù)后常見的并發(fā)癥。有報(bào)道術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移與患者自身免疫功能關(guān)系密切［5，6］。因此，選擇合理的麻醉方法最大限度緩解手術(shù)或麻醉帶來(lái)的免疫抑制，對(duì)改善預(yù)后尤為重要。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，在機(jī)體功能正常時(shí)，CD8+與CD4+保持動(dòng)態(tài)平衡，而CD4+/CD8+的比值是反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)［7］。吳姍姍等［8］報(bào)道，老年肺癌患者外周血液中T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)值異常，其中 CD3+、CD4+數(shù)量顯著減少，而 CD8+的數(shù)量明顯增多，CD4+/CD8+的比值大幅下降。NK細(xì)胞主要存在于淋巴器官以及外周組織中，在自然免疫以及免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用。全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉是臨床常用的一種麻醉方式，華琪［9］報(bào)道在麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛中輔以硬膜外阻滯能有效降低應(yīng)激反應(yīng)，減輕肺癌患者圍術(shù)期免疫功能的抑制，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示術(shù)后1 d兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平均低于術(shù)前；CD8+細(xì)胞水平高于術(shù)前，說明術(shù)后患者細(xì)胞免疫功能處于抑制狀態(tài)。但觀察組術(shù)后1 d和術(shù)后7 d T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞恢復(fù)效果優(yōu)于對(duì)照組，說明硬膜外阻滯聯(lián)合全身麻醉的細(xì)胞免疫功能較靜脈全身麻醉恢復(fù)更快，與上述研究結(jié)果一致。推測(cè)可能由于全麻復(fù)合硬膜外阻滯麻醉減少了麻醉藥物的用量，部分抵消了術(shù)后拔管時(shí)交感神經(jīng)興奮引起的心率增加、血壓上升等情況。另外，硬膜外阻滯可阻斷損傷部位的傳入刺激，對(duì)交感神經(jīng)產(chǎn)生阻滯，進(jìn)而減輕圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)程度。

隨著對(duì)麻醉機(jī)制的深入研究，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，全身麻醉會(huì)引起腦部長(zhǎng)期甚至出現(xiàn)永久性的神經(jīng)生物學(xué)改變，對(duì)患者的認(rèn)知功能可能造成永久性損害［10］。加之老年肺癌患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化、代謝緩慢以及麻醉和手術(shù)應(yīng)激等多種因素，全身麻醉手術(shù)后常出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。有研究［11］報(bào)道，約25.8%的老年患者全身麻醉術(shù)后可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，而2.0%的患者術(shù)后1年仍持續(xù)存在認(rèn)知功能障礙。趙峰等［12］觀察不同麻醉方式對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硬膜外阻滯復(fù)合麻醉可降低術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率，更適合作為老年肺癌根治術(shù)的麻醉方式。本研究MMES檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者術(shù)后MMES評(píng)分明顯高于對(duì)照組，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率顯著降低。此外，觀察組患者術(shù)后恢復(fù)自主呼吸時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間亦顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組疼痛和鎮(zhèn)靜狀況相當(dāng)，與龔小芳［13］報(bào)道結(jié)果一致。說明硬膜外阻滯聯(lián)合全身麻醉術(shù)后恢復(fù)效果較好，蘇醒較快，且有效降低認(rèn)知功能障礙發(fā)生率。分析原因可能由于硬膜外阻滯聯(lián)合全身麻醉減少了麻醉藥物用量，縮短麻醉藥物在體內(nèi)代謝時(shí)間，從而降低殘留藥物對(duì)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，減輕對(duì)循環(huán)、呼吸功能的抑制。

綜上所述，硬膜外阻滯聯(lián)合全身麻醉對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能和認(rèn)知功能障礙影響較小，患者術(shù)后恢復(fù)較快，麻醉效果較理想，較靜脈全身麻醉更適合老年肺癌根治術(shù)患者，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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