柏峰 方獻(xiàn)英 宋波 張宇

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌的10%～15%，60%～70%的SCLC患者在確診時已處于廣泛期［1］。SCLC惡性程度高，生物學(xué)行為復(fù)雜，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，常伴有類癌綜合征，但對化療敏感，因此化療仍是治療SCLC的主要手段。上世紀(jì)80年代前，CAV方案是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，基于依托泊苷在SCLC中的有效率較高，且和鉑類藥物有協(xié)同作用，經(jīng)過多個EP方案和CAV方案治療的臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)EP方案有生存優(yōu)勢，且對心臟神經(jīng)毒性較輕，奠定了EP方案治療SCLC的一線地位。盡管之后的10余年間相繼出現(xiàn)多個關(guān)于SCLC的新藥研究，但均未撼動EP方案的一線治療地位。2002年JCOG的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，伊立替康聯(lián)合順鉑的IP方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive-disease SCLC，ED-SCLC）的療效優(yōu)于EP方案，可顯著延長患者生存期，而重度骨髓抑制發(fā)生率低于EP方案［2］。但隨后多個臨床試驗(yàn)均未證實(shí)IP方案優(yōu)于EP方案，研究者認(rèn)為可能與藥物基因組學(xué)的差異有關(guān)。本研究選取2010年7月至2014年7月我科收治的50例ED-SCLC患者，觀察伊立替康聯(lián)合順鉑（irinotecan plus cisplatin，IP）與依托泊苷聯(lián)合順鉑（etoposide plus cisplatin，EP）兩種方案治療的臨床療效和毒副反應(yīng)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴本研究50例均經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為ED-SCLC患者；⑵年齡≥18歲，無性別限制；⑶Karnofsky評分≥60分或ECOG評分為0～2分；⑷治療前4周內(nèi)未接受過其他抗腫瘤治療；⑸治療前無化療禁忌證，肝腎功能、心電圖檢查無明顯異常；⑹具有可測量的病灶。ED-SCLC定義為腫瘤超出局限期范圍、局限于一側(cè)胸腔（包括引流區(qū)淋巴結(jié)，如同側(cè)肺門、縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)）且能納入1個放射治療野。以性別、年齡為分層因素，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將50例患者隨機(jī)分為IP組和EP組。其中IP組25例，男21例，女4例，中位年齡59歲（65歲及以上3例）;肝轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移 9例，無癥狀腦轉(zhuǎn)移2例.EP組25例，男20例，女5例，中位年齡60歲（65歲及以上4例）;肝轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移8例，無癥狀腦轉(zhuǎn)移1例。兩組患者臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2 化療方案

IP方案應(yīng)用順鉑（DDP）30 mg/m2靜脈滴注，d1～d3；伊立替康（CPT-11）150 mg/m2靜脈滴注，d1；EP方案應(yīng)用DDP 30 mg/m2靜脈滴注，d1～d3；依托泊苷（Vp-16）60 mg/m2靜脈滴注，d1～d5。兩種方案均以21 d為1個周期，連續(xù)化療4個周期。

1.3 療效評價和毒性評估

每2個周期化療后根據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.0版進(jìn)行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），有效率（RR）為CR+PR。根據(jù)美國國立癌癥研究所毒性評價分級3.0版，每2個周期化療后進(jìn)行毒副反應(yīng)評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

50例患者均至少完成2個周期化療，均可進(jìn)行療效評價。兩組患者共完成241個周期化療，其中IP組患者完成132個周期化療，平均5.28個周期；EP組患者完成109個周期化療，平均4.36個周期。治療后IP組患者獲CR 3例，PR 15例，SD 2例，PD 5例，RR為72.0%；EP組患者獲CR 3例，PR 13例，SD 2例，PD 7例，RR為64.0%。兩組患者有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.544）。

全組65歲及以上患者7例，其中IP組3例，EP組4例，治療后CR 1例，PR 4例，SD、PD各 1例，RR為71.4%；65歲以下患者43例，其中IP組22例，EP組21例，治療后CR 5例，PR 24例，SD 3例，PD 11例，RR為67.4%。兩組患者有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 毒副反應(yīng)

50例患者均可進(jìn)行毒副反應(yīng)評價。兩種方案主要毒副反應(yīng)均為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。兩組白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。IP方案引起的腹瀉（44%）明顯高于EP方案（4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。所有患者經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子或白細(xì)胞介素11等治療后，白細(xì)胞、血小板均恢復(fù)正常，無繼發(fā)性感染發(fā)生。經(jīng)予昂丹司瓊、甲氧氯普胺和地塞米松等對癥治療后均可耐受化療。經(jīng)予洛哌丁胺、蒙脫石散和醋酸奧曲肽等治療后，腹瀉可控制。見表1。

表1 兩組患者毒副反應(yīng)的比較（n）

3 討論

自上世紀(jì)80年代后期EP方案成為治療ED-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案以來，陸續(xù)出現(xiàn)許多治療SCLC新藥的臨床研究，包括紫杉醇、吉西他濱等，但均未證明優(yōu)于經(jīng)典的EP方案，直至2002年JCOG的一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)研究（JCOG9511）結(jié)果顯示，伊立替康聯(lián)合順鉑方案治療ED-SCLC的療效優(yōu)于EP方案，可顯著延長患者生存期，而重度骨髓抑制的發(fā)生率低于EP方案［2］。爾后多個臨床研究結(jié)果顯示IP方案與EP方案相比患者并無明顯生存優(yōu)勢［3～5］。而 Hermes等［6］的臨床研究表明IP方案與EP方案相比可延長患者總生存期。2010年Zatloukal等［7］多中心大樣本隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果顯示，IP方案較EP方案并無明顯生存優(yōu)勢，但也不劣于EP方案。2012年Shao等［8］發(fā)表的薈萃分析報告顯示，IP方案和EP方案相比較，客觀緩解率和無進(jìn)展生存時間無明顯差別，但I(xiàn)P方案的總生存時間優(yōu)于EP方案，血液毒性（包括中性粒細(xì)胞和血小板減少）低于EP方案，而消化道反應(yīng)（包括惡心嘔吐、腹瀉）高于EP方案。2015年Shi等［9］的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)報告顯示，IP方案與EP方案相比，其OS和PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但疾病控制率高于EP方案（P=0.043）。

本研究結(jié)果顯示，IP方案和EP方案一線治療ED-SCLC的有效率分別為72.0%和64.0%，IP方案高于EP方案，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國內(nèi)多個臨床試驗(yàn)［10～13］的近期有效率相似，亦與國外多個臨床試驗(yàn)研究［2～5，7］結(jié)果一致，但有效率、血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)均高于國外報道，分析可能與藥物基因組學(xué)及人種差異有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)65歲及以上與65歲以下患者的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示65歲及以上者仍可化療，但由于本組高齡病例較少，仍需進(jìn)一步研究。日本Yuki等［14］的Ⅲ期臨床研究納入11例70歲以上SCLC患者，中位年齡77歲，結(jié)果也證實(shí)高齡患者化療的可行性。總之，伊立替康聯(lián)合順鉑或依托泊苷聯(lián)合順鉑一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床療效近似，患者均可耐受，值得推廣應(yīng)用。

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