弓艷霞，唐艷萍，?！∞?，康麗麗

幽門螺桿菌及其根除治療對肝功能不全的影響及機(jī)制

弓艷霞，唐艷萍，牛薇，康麗麗

目的：研究幽門螺桿菌（Helicobacter Pylori，Hp）感染與肝功能不全的關(guān)系，探討肝功能不全合并Hp感染予Hp根除治療的有效性、安全性及其可能的作用機(jī)制。方法：確診為肝功能不全患者60例，隨機(jī)選取肝功能正常健康人60例為對照，采用13C-呼氣試驗進(jìn)行Hp測定，觀察Hp感染與肝功能不全的相關(guān)性。選取肝功能不全Hp檢測陽性者予以四聯(lián)根除治療，療程10 d，治療完成后2周進(jìn)行肝功能評價，1月后復(fù)查13C-呼氣試驗。結(jié)果：肝功能不全60例中Hp陽性者46例（76.7%），對照組60例中Hp陽性者25例（41.7%，P＜0.05）。肝功能不全合并Hp陽性予以Hp四聯(lián)根除療法，根除率73.9%，Hp根除后癥狀改善，凝血酶源活動度、肝酶及血氨水平好轉(zhuǎn)，腹水減少，Child-pugh評分降低（P＜0.05）。結(jié)論：肝功能不全較易合并Hp感染，與其合并慢性胃炎、消化性潰瘍及肝硬化有關(guān)。肝功能不全合并Hp感染應(yīng)予以根除治療，四聯(lián)根除Hp療法根除率高，能夠改善患者臨床癥狀及肝功能水平。

幽門螺桿菌；肝功能不全；四聯(lián)根除療法；發(fā)病機(jī)制

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）屬于革蘭陰性微需氧菌，生長緩慢，定植于人類胃黏膜，與消化性潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生密切相關(guān)，隨著對Hp研究的不斷深入，越來越多的臨床及實驗研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與消化系統(tǒng)其他疾患亦存在相關(guān)性。Hp與肝臟疾病的相關(guān)性研究近年不斷增多，但研究結(jié)果不盡相同。本研究選擇天津市南開醫(yī)院2012年10月—2014年10月確診的肝功能不全并完善呼氣試驗60例患者，旨在探討肝功能不全與Hp感染的相關(guān)性以及Hp根除治療對肝功能不全的有效性及安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料本組共60例，男性38例，女性22例，平均年齡（51.3±2.1）歲；同時隨機(jī)選取肝功能檢測正常并完善呼氣試驗的健康人60例，男性36例，女性24例，平均年齡（50.2±2.3）歲。兩組性別及年齡無統(tǒng)計學(xué)差異。肝功能不全患者納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴臨床表現(xiàn)及實驗室檢查（血常規(guī)、凝血功能、肝功能、血氨、腹部彩超）確診肝功能不全；⑵呼氣試驗檢測前1個月內(nèi)未使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor PPI)、H2受體拮抗劑、鉍劑及抗菌藥物；⑶治療前否認(rèn)消化性潰瘍及其并發(fā)癥、胃腸道手術(shù)、胃癌等胃部疾患；⑷無心肺腦等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

1.2Hp檢測120例均經(jīng)呼氣試驗測試儀（深圳市中核海得威生物科技有限公司，HCBT-01）行13C-尿素呼氣試驗，陽性(DOB＞4)確定為Hp感染。肝功能不全合并Hp感染予以根除治療，療程結(jié)束后1月進(jìn)行13C-尿素呼氣試驗。

1.3藥物治療肝功能不全伴Hp感染患者予以標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法根除Hp：PPI有泮托拉唑腸溶膠囊（40 mg/次，2次/d）、蘭索拉唑片（30 mg/次，2次/d）、雷貝拉唑膠囊（10 mg/次，2次/d）及埃索美拉唑片（20 mg/次，2次/d）；抗生素有阿莫西林膠囊（1.0 g/次，2次/ d）、克拉霉素（0.5 g/次，2次/d）、左氧氟沙星（0.2 g/次，2次/d）及甲硝唑（0.4 g/次，2次/d）；鉍劑為膠體果膠鉍（0.2 g/次，2次/d）；具體用藥方案：PPI+兩種抗生素+鉍劑；療程10 d；其中PPI及鉍劑餐前口服，抗生素餐后服用。

1.4肝功能評定肝功能不全患者完善血常規(guī)、凝血功能、血氨、肝功能、腹部彩超及胃鏡。Hp根除治療療程結(jié)束后2周，完成Hp根除治療的肝功能不全者復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、血氨、肝功能、腹部彩超，評價療效。

1.5 Hp根除安全性治療期間及停藥后1月密切觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)時描述其嚴(yán)重程度、是否與治療相關(guān)，是否需退出本研究及進(jìn)一步措施，并定期隨診。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法以SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率（%）表示，采用χ2檢驗及Fisher確切概率法進(jìn)行比較，以P＜0.05作為檢驗水準(zhǔn)。

2　結(jié)果

2.1Hp感染情況肝功能不全者Hp陽性率76.7%，健康人Hp陽性率41.7%，兩組差異具有顯著性（表1）。

表1　慢性肝功能不全與正常人群Hp感染情況比較（n，%）

2.2肝功能不全伴發(fā)Hp感染情況肝功能不全者60例，病因不同，入選以病毒性肝炎及酒精性肝損害為最多，其中Hp檢測陽性率與肝功能不全的病因無明顯相關(guān)性（表2），而與肝功能不全伴隨慢性胃炎、消化性潰瘍及肝硬化疾患相關(guān)（表3），本組失代償期肝硬化所致肝功能不全者32例，其中存在門脈高壓性胃病時Hp感染率較高（表4）。

表3　肝功能不全伴隨其他疾患時Hp感染情況

表4　肝功能不全合并肝硬化不同并發(fā)癥Hp感染情況

2.3肝功能不全根除Hp治療后肝功能評價肝硬化合并Hp陽性32例，其中27例Child-pugh A-B級進(jìn)行Hp根除治療，9例Child-pugh C級者未予以根除Hp治療。Hp根除方案選擇四聯(lián)療法，即標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI及鉍劑聯(lián)合2種抗生素，抗生素具體選擇方案包括：阿莫西林、克拉霉素10例，阿莫西林、左氧氟沙星11例，克拉霉素、甲硝唑2例，療程10 d。治療期間，采用克拉霉素、甲硝唑治療的2例出現(xiàn)惡心、納差而停藥，采用阿莫西林、克拉霉素治療2例出現(xiàn)皮疹停用，完成治療23例，無過敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。治療結(jié)束后1月復(fù)查13C-呼氣試驗，Hp轉(zhuǎn)陰者17例，根除率73.9%，Hp根除組治療前后比較，臨床癥狀明顯改善（表5），肝功能不全患者根除Hp治療后PLT、PT%、ALT、AST、血氨、Child-pugh評分水平較治療前明顯改善（表6），其中7例腹水患者治療后4例腹水減少。

表5　Hp根除成功組臨床癥狀改善情況（n=17）

3　討論

肝功能不全是指肝臟在不同損害因素的作用下，導(dǎo)致肝臟的物質(zhì)代謝、解毒、排泄及免疫等功能障礙，從而引起的一系列臨床癥狀[1]。有報道指出，人肝臟組織中可檢測出Hp的DNA，暗示肝臟疾病可能與Hp感染相關(guān)[2]。國人Hp感染率為40～60%[3]，本研究中，健康人群Hp感染率為41.7%，而肝功能不全患者Hp感染率為76.7%，和前二者比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示肝功能不全患者更易出現(xiàn)Hp感染。

肝功能不全的病因多種，如病毒性肝炎、酒精、免疫、藥物、肝硬化、肝癌等。不同病因的肝功能不全發(fā)生Hp感染的機(jī)制不同。研究表明，肝炎病毒可定植于胃黏膜并持續(xù)復(fù)制，形成局部炎癥，同時還可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，二者共同促進(jìn)了Hp的感染[4]。酒精及藥物可直接損傷胃黏膜，創(chuàng)造Hp感染條件。免疫性肝功能不全本身存在免疫紊亂增加了Hp感染可能。本研究中，Hp感染率與慢性肝功能不全病因無明顯相關(guān)性，可能由于樣本量的限制，需進(jìn)一步研究。第四次全國Hp感染處理共識報告提出，Hp感染是消化性潰瘍、慢性胃炎伴功能性消化不良、慢性胃炎伴胃黏膜萎縮及糜爛重要致病因素，是根除Hp的絕對適應(yīng)征[5]，解釋了本研究中肝功能不全伴隨慢性胃炎、消化性潰瘍者具有較高的Hp感染率的原因，反之Hp感染增加了肝硬化合并消化性潰瘍的形成[6]。有研究報道肝硬化患者出現(xiàn)肝性腦病、門靜脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張、消化道出血的發(fā)生及嚴(yán)重程度均可能與Hp感染有關(guān)[7-8]。本研究中顯示，慢性肝功能不全合并肝硬化時Hp的感染率增加，與既往研究一致[9]。原因可能是，肝硬化失代償時出現(xiàn)門靜脈高壓，后者導(dǎo)致胃黏膜淤血水腫，局部循環(huán)障礙，腺體萎縮，黏膜血流減少，胃黏膜局部防御機(jī)制減弱，促進(jìn)了Hp的感染及生長[10]。其次胃黏膜組織缺血、缺氧，微循環(huán)障礙，血清胃泌素分泌增加，前列腺素分泌減少，導(dǎo)致胃黏膜糜爛及增加潰瘍發(fā)生的風(fēng)險[11]。

肝功能不全評分以腹水、白蛋白、吲哚氰綠15 min內(nèi)滯留率、血漿凝血酶原時間和血小板為評價指標(biāo)[12]。本研究選用腹水、白蛋白、血漿凝血酶原時間、血小板及肝酶水平作為評價指標(biāo)。研究顯示，肝功能不全合并Hp感染根除Hp后，腹水減少，凝血酶原活動度、血小板及肝酶好轉(zhuǎn)，Child-pugh評分減低，提示根除Hp有益于肝臟功能的恢復(fù)。血氨是診斷肝性腦病診斷的主要指標(biāo)，亦是反應(yīng)肝功能不全的嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。Hp富含尿素酶，其易分解尿素產(chǎn)生氨，氨通過自由擴(kuò)散進(jìn)入血液，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生高氨血癥[13-14]。本研究顯示根除Hp治療后肝功能不全患者血氨水平降低，進(jìn)一步驗證了根除Hp治療對于肝功能不全患者的有益性。探討根除Hp后肝功能好轉(zhuǎn)可能原因是：Hp與肝炎病毒具有協(xié)同作用，可引起及加重肝細(xì)胞炎癥、壞死、凋亡、肝纖維化、肝硬化，甚至癌變[10]；肝硬化的胃黏膜尤其是有嚴(yán)重充血水腫的黏膜，為Hp的定植提供了很好的環(huán)境，反之，Hp定植在損傷的胃黏膜將進(jìn)一步加重胃黏膜的損害，引起消化道出血等風(fēng)險，也加重了肝功能的進(jìn)一步損害[15]；Hp能夠引起機(jī)體免疫紊亂；根除Hp將減少了肝臟的損傷因子，從而起到改善肝臟功能的作用。

第四次全國Hp感染處理共識報告推薦鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案，藥物選擇涉及到抗生素、PPI及鉍劑的有效性及安全性。首先，體內(nèi)具有殺滅Hp作用的抗生素有青霉素、克拉霉素、甲硝唑、某些喹喏酮類（左氧氟沙星、莫西沙星）、四環(huán)素、呋喃唑酮等，每種藥物抗Hp有其標(biāo)準(zhǔn)劑量及療程[5]。肝功能不全時可導(dǎo)致抗菌藥物在肝臟的代謝異常，不僅增加肝臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步損傷肝功能，出現(xiàn)不良反應(yīng)等，同時抗菌藥物相互作用、藥動學(xué)及藥效學(xué)可能發(fā)生異常，影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，從而不能有效的達(dá)到根除Hp的作用。青霉素、左氧氟沙星藥物部分或全部以原形經(jīng)腎排泄，可以正常劑量使用，但是經(jīng)肝代謝藥物如克拉霉素、甲硝唑、替硝唑則應(yīng)慎用[16]。其次，PPI在體內(nèi)經(jīng)過肝臟代謝，多數(shù)經(jīng)過腎清除，有研究指出對于輕、中度肝功能不全患者無需調(diào)整PPI劑量[17]。另外，鉍劑安全性已經(jīng)薈萃分析證實，即短期(2周之內(nèi))服用鉍劑僅糞便顏色有變化，無不良反應(yīng)[5]。本研究予以根除Hp治療的肝功能不全患者為Child-pugh A-B級，臨床實踐證明，肝功能不全合并Hp感染患者予以四聯(lián)根除Hp治療，安全有效。根據(jù)各組藥物的不良反應(yīng)，推薦選擇PPI、鉍劑及阿莫西林、左氧氟沙星四聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)劑量，療程10 d。

表6　23例肝硬化合并Hp感染根除治療肝臟功能情況

[1]Mulliez KM.Diagnosis and course to follow for hepatic insufficien?cy[J].Arch Pediatr,2015,22(5 Suppl 1):54-55.

[2]Sakr SA,Badrah GA,Sheir RA.Histological and histochemical al?terations in liver of chronic hepatitis C patients with Helicobacter pylori infection[J].Biomed Pharmacother,2013,67(5):367-374.

[3]張萬岱,胡伏蓮,蕭樹東,等.中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查[J].現(xiàn)代消化及介入治療,2010,15(5):265-270.

[4]Esmat G,El-Bendary M,Zakarya S,et al.Role of Helicobacter py?lori in patients with HCV-related chronic hepatitis and cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma:possible association with disease progression[J].J Viral Hepat,2012,19(7):473-479.

[5]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].胃腸病學(xué),2012,17(10):618-623．

[6]Ponzetto A,Pellicano R,Leone N,et al.Helicobacter pylori serop?revalence in cirrhotic patients with hepatitis B virus infection[J]. Neth J Med,2000,56(6):206-210.

[7]Sathar SA,Kunnathuparambil SG,Sreesh S,et al.infection in pa?tients with liver cirrhosis:prevalence and association with portal hypertensive gastropathy[J].Ann Gastroenterol,2014,27(1):48-52.

[8]Sakamoto Y,Oho K,Toyonaga A,et al.Effect of Helicobacter pylo?ri infection on esophagogastric variceal bleeding in patients with liver cirrhosis and portal hypertension[J].J Gastroenterol Hepatol, 2013,28(9):1444-1449.

[9]El-Masry S,El-Shahat M,Badra G,et al.Helicobacter pylori and Hepatitis C Virus Coinfection in Egyptian Patients[J].J Glob In?fect Dis,2010,2(1):4-9.

[10]蔣偉偉,陳虹.幽門螺桿菌與肝硬化的關(guān)系[J].肝臟,2014,19 (11):885-887.

[11]陳朝元,何順勇,高全達(dá),等.肝硬化門脈高壓性胃病與幽門螺桿菌感染的相關(guān)性研究 [J].實用肝臟病雜志,2007,10(4): 261-263.

[12]Okada A,Sugano Y,Nagai T,et al.Prognostic Value of Prothrom?bin Time International Normalized Ratio in Acute Decompensated Heart Failure-A Combined Marker of Hepatic Insufficiency and Hemostatic Abnormality[J].Circ J,2016,80(4):913-923.

[13]吳娟.幽門螺桿菌在輕微肝性腦病發(fā)病機(jī)制中的作用及Hp根治治療后臨床影響 [J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2013,23(15): 3642-3644.

[14]Jiang HX,Qin SY,Min ZG,et al.Association of Helicobacter pylo?ri with elevated blood ammonia levels in cirrhotic patients:a me?ta-analysis[J].Yonsei Med J,2013,54(4):832-838.

[15]Fujiwara Y,Arakawa T,Higuchi K,et al.Gastrointestinal lesions in liver cirrhosis[J].Nihon Rinsho,1998,56(9):2387-2390.

[16]曹運莉,杜小莉,朱珠.肝功能不全時藥物劑量調(diào)整方法探討[J].中國藥師,2012,15(4):549-551.

[17]劉波,姚鴻萍.臨床常用質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2014,29(3):328-332.

（收稿：2016-01-26修回：2016-05-20）

（責(zé)任編輯齊清會）

Correlation and Mechanism between Helicobacter Pylori and its Eradication Therapy on Hepatic Insufficiency

GONG Yan-xia,TANG Yan-ping,NIU Wei,et al.Department of Gastroenterology,Tianjin Nankai Hospital,Tianjin(300100),China

ObjectiveTo study the relationship between Helicobacter pylori(Hp)infection and hepatic in?sufficiency,and to explore the effectiveness,safety and possible mechanism of Hp eradication treatment for he?patic insufficiency.MethodsSixty patients with hepatic insufficiency were studied while 60 cases with nor?mal liver function were randomly selected as the control group.All cases were tested by13C-breath test,and then the correlation between Hp infection and liver function was observed.A quadruple therapy of eradication was given to the patients of hepatic insufficiency with Hp positive for 10 d.Two weeks after treatment,liver func?tion indexes were detected to evaluate the efficacy of the treatment,and 1 month later the13C-breath test was performed again.ResultsThere were 46 cases(76.7%)of Hp positive in 60 cases with hepatic insufficiency, while 25cases(41.7%)in normal control group,the comparison between the two groups was statistically signifi?cant（P＜0.05）.The Hp eradication rate of patients with hepatic insufficiency was 73.9%,after quadruple eradi?cation therapy,patients’symptoms were relieved and PT%,liver enzymes and blood ammonia levels were also significantly improved,ascites was reduced and Child-pugh score was decreased at the same time（P＜0.05）.

ConclusionHepatic insufficiency is closely related with Hp infection,which is associated with its concomi?tant disease such as chronic gastritis,peptic ulcer and cirrhosis.Patients of hepatic insufficiency with Hp infec?tion should be eradicated and quadruple eradication therapy with a high eradication rate can play a role in im?proving the patient’s clinical symptoms and the level of liver function.

Helicobacter pylori;hepatic insufficiency;quadruple eradication therapy;mechanism

R657.3

A

1007-6948(2016)03-0228-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.03.005

天津市南開醫(yī)院消化內(nèi)科（天津300100）

唐艷萍，E-mail：cb1699@sina.com