鄭春玲 黃圣明(通訊作者) 黃希順

1)河南漯河市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 漯河 462000 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

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全面性癲癇伴熱性驚厥附加綜合征六家系的臨床和遺傳學(xué)分析

鄭春玲1)黃圣明1，2)(通訊作者) 黃希順2)

1)河南漯河市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 漯河 462000 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

目的 探討全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS+)的臨床特點(diǎn)。方法 收集我們收治的6個(gè)GEFS+家系資料，詳細(xì)調(diào)查及建立家系圖譜，并對(duì)患者及家系成員的臨床癥狀和體征進(jìn)行總結(jié)分析。對(duì)各個(gè)家系的臨床發(fā)作和癲綜合征進(jìn)行分類。結(jié)果 6個(gè)家系共106名家系成員接受調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受累患者41例，符合GEFS+臨床表型患者37例(死亡1例)，男19例，女18例，性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.40，P>0.05)；表現(xiàn)為熱性驚厥(FS)者25例，熱性驚厥附加癥(FS+)者7例，F(xiàn)S+伴失神發(fā)作2例，F(xiàn)S+伴局灶性發(fā)作2例，F(xiàn)S+伴肌陣攣1例。結(jié)論 GEFS+是一種常于兒童時(shí)期起病的癲癇綜合征，常見表型為FS和FS+，少見的表型為FS+伴失神發(fā)作、FS+伴肌陣攣發(fā)作、FS+伴局灶性發(fā)作等。GEFS+家系符合常染色體顯性遺傳，具有明顯的表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。

全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥；家系；遺傳學(xué)分析

全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)是常染色體遺傳病，以熱性驚厥(febrile seizure，F(xiàn)S)和熱性驚厥附加癥(febrile seizures plus，F(xiàn)S+)為常見臨床表型[1]。為加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，我們收集了6個(gè)漢族GEFS+家系，對(duì)該綜合征的臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1．1 一般資料 6例先證者被確認(rèn)為GEFS+后，對(duì)家系成員進(jìn)行調(diào)查，完善臨床資料，并抽取血樣。進(jìn)行頭部磁共振(MRI)、視頻動(dòng)態(tài)長程腦電圖相關(guān)影像學(xué)檢查。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1．2 視頻腦電監(jiān)測(VEEG) 使用北京太陽電子科技公司生產(chǎn)的視頻腦電監(jiān)護(hù)儀，依據(jù)國際10-20系統(tǒng)放置頭皮電極。實(shí)時(shí)監(jiān)測24 h內(nèi)各項(xiàng)活動(dòng)、發(fā)作情況及腦電情況。

1．3 診斷分類和建立家系圖譜 依據(jù)2001年國際抗癲癇聯(lián)盟定義診斷和排除GEFS+[2]。患者臨床發(fā)作分類標(biāo)準(zhǔn)依照國際抗癲病聯(lián)盟1981年及1989年癲癇及癲癇綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，3]，在先證者及其家屬的配合下完善調(diào)查結(jié)果，構(gòu)建家系圖譜。

1．4 診斷明確的患者 提取基因組DNA，遵循PCR引物設(shè)計(jì)的原則，對(duì)SCN1A所有外顯子進(jìn)行設(shè)計(jì)。對(duì)PCR產(chǎn)物反復(fù)進(jìn)行篩查，取目的帶色澤較亮且無雜帶的產(chǎn)物送北京生物工程公司雙向測序，進(jìn)行序列分析。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件，使用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 發(fā)病情況 6個(gè)家系共106名成員接受調(diào)查(2名過世成員由親屬提供其病史)，明確診斷癲病患者41例。CEFS+表型患者37例(死亡1例)，男19例，女18例，男女性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.450，P>0.05)。家系圖譜見圖1。

A B

C D

E F

注：□健康男性 ○健康女性 ■男性患者 ●女性患者先證者 /已經(jīng)過世

圖1 6個(gè)家系圖譜

2．2 臨床表型分析 6個(gè)家系中共有患者41例，符合CEFS+臨床表型37例，特發(fā)性全而性癲病2例，不能明確分類2例。CEFS+中FS者25例(67.6%)，首次發(fā)病年齡0.5～3歲，發(fā)作終止年齡3～6歲，累計(jì)發(fā)作次數(shù)1至十余次。FS+7例(18.9%)，余5例(13.5%)中FS+伴部分性發(fā)作及失神發(fā)作各2例，F(xiàn)S+伴肌陣攣發(fā)作1例。

2．3 神經(jīng)系統(tǒng)檢查 37例患者進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，未見異常，智力發(fā)育正常，頭顱MRI未見明顯異常。

2．4 PCR產(chǎn)物 PCR產(chǎn)物的鑒定結(jié)果見圖2。6個(gè)先證者的測序結(jié)果與基因組序列對(duì)比，未發(fā)現(xiàn)肯定的基因突變。見圖3。

圖2 PCR產(chǎn)物的鑒定結(jié)果 M代表DNA Marker，

1～6代表標(biāo)本順序

A

B

3 討論

熱性驚厥又稱高熱驚厥，系兒童時(shí)期發(fā)熱所誘發(fā)的驚厥，有明顯年齡依賴性和自限性，絕大多數(shù)兒童6歲后不再發(fā)作。近年來，在FS概念的基礎(chǔ)上提出了熱性驚厥附加癥(FS+)，即FS發(fā)作延續(xù)至6歲以后或FS起病于6歲以后。CEFS+是以家系發(fā)病為特點(diǎn)的一個(gè)癲病綜合征。CEFS+家系中常見表型為FS和FS+[4]，還可以有其他發(fā)作形式。本文討論CEFS+6個(gè)家系的發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)分型及基因分析。

我們收集的家系中男女發(fā)病幾率相當(dāng)(P>0.05)，符合常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)，與國內(nèi)外相關(guān)研究符合。少數(shù)家系父母未發(fā)病，子女發(fā)病，考慮少部分患者為不規(guī)則顯性遺傳。目前為止，GEFS+發(fā)病確認(rèn)與鈉通道的3個(gè)基因有關(guān)，即SCN1A、SCN2A和SCN1B基因[5]。國外在GEFS+家系中發(fā)現(xiàn)了許多SCN1B及SCN1A的突變位點(diǎn)。最近幾年，許多多態(tài)位點(diǎn)在SCN1A中被發(fā)現(xiàn)。Escayg等[6]對(duì)多個(gè)GEFS+家系進(jìn)行SCN1A篩查，除發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)外，證明了部分患者具有單核苷酸多態(tài)性(SNP)。本研究主要對(duì)GEFS+家系進(jìn)行鈉通道α1亞單位編碼的基因(SCN1A)基因突變篩查。測序結(jié)果與基因組序列進(jìn)行對(duì)比，未發(fā)現(xiàn)肯定的突變基因，原因可能與遺傳異質(zhì)性及PCR對(duì)于非編碼區(qū)的檢測有難度有關(guān)(圖4)。

圖4 測序結(jié)果與基因組序列對(duì)比

GEFS+男女發(fā)病幾率均等，符合常染色體顯性遺傳，具有顯著的表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。本組資料中，正在服藥治療的患者，發(fā)作得到良好控制，其余患者在6歲前停止發(fā)作，預(yù)后良好。本組患者除B Ⅲ2智力低下外，余受累者智力、體格發(fā)育均正常，與國內(nèi)文獻(xiàn)[7]報(bào)道一致。本研究通過PCR產(chǎn)物測序，在全部先證者中均未發(fā)現(xiàn)SCN1A突變。本研究收集的6個(gè)GEFS+家系，資料完整，表型多樣，有助于對(duì)CEFS+早期診斷、治療及預(yù)防。

[1] No authors listed．Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy[J]．Epilepsia，1981，22(4)：489-501．

[2] 秦兵，段現(xiàn)來．解讀國際抗癲癇聯(lián)盟分類和術(shù)語委員會(huì)對(duì)發(fā)作和癲癇分類框架術(shù)語及概念修訂的最新報(bào)告[J]．中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10(2)：109-114．

[3] No authors listed．Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes．Commission on Classification and Ter minology of the International League Against Epilepsy[J]．Epilepsia，1989，30(4)：389-399．

[4] 陳曦，梁健，王曉曦，等．全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥家系調(diào)查與臨床表型分析[J]．中華兒科雜志，2008，46(6)：472-473．

[5] 吳光聲，沈征，沈鈺，等．10個(gè)全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥家系的SCN1A基因突變篩查研究[J]．解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39(10)：804-807．

[6] 李建華，王家勤，郭學(xué)鵬．全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥研究進(jìn)展[J]．實(shí)用兒科臨床雜志，2008，23(24)：1 921-1 923．

[7] 許小菁，張?jiān)氯A，孫慧慧，等．全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥39個(gè)家系的臨床表型和SCN1A基因突變分析[J]．中華兒科雜志，2012，50(8)：580-586．

(收稿2016-07-15)

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30370502)

R729

A

1673-5110(2016)23-0023-02