李 勵， 劉勝楠， 鄭唯強(qiáng)， 張俊潔*

1. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200433 2. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院病理科，上海 200433

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·論 著·

ERCC1和TUBB3在卵巢癌組織中的表達(dá)及其臨床意義

李 勵1， 劉勝楠1， 鄭唯強(qiáng)2， 張俊潔1*

1. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200433 2. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院病理科，上海 200433

目的： 探討ERCC1及TUBB3基因在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義。方法： 采用液相芯片技術(shù)法檢測48例上皮性卵巢癌的石蠟包埋標(biāo)本中ERCC1和TUBB3的mRNA表達(dá)情況，通過統(tǒng)計學(xué)方法分析其與患者臨床基本資料、血清腫瘤標(biāo)志物、病理免疫組化相關(guān)指標(biāo)和近期化療療效的相關(guān)性。結(jié)果： ERCC1表達(dá)與卵巢癌患者手術(shù)病理分期存在明顯相關(guān)，隨著期別的增高而表達(dá)增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。ERCC1與TUBB3及P53蛋白的表達(dá)存在正相關(guān)(P=0.002，r=0.438；P=0.004，r=0.414)。ERCC1表達(dá)陰性的患者近期化療有效率高于陽性者(P=0.006)。結(jié)論： ERCC1在不同分期上皮性卵巢癌中的差異性表達(dá)提示ERCC1基因也許參與了卵巢癌的發(fā)展過程，并可能作為評判卵巢癌惡性程度的指標(biāo)。ERCC1和TUBB3基因在上皮性卵巢癌中的表達(dá)具有一定協(xié)同性，可能兩者在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有著一定的協(xié)同作用。ERCC1基因可能與P53蛋白一樣與卵巢癌預(yù)后有關(guān)，可作為一項獨(dú)立的預(yù)后因素。ERCC1表達(dá)強(qiáng)度可能影響卵巢癌患者近期對于化療的敏感程度。綜上，ERCC1和TUBB1可能是評價卵巢癌患者腫瘤惡性程度、近期化療療效、遠(yuǎn)期預(yù)后的有效指標(biāo)。

上皮性卵巢癌；ERCC1基因；TUBB3基因；液相芯片技術(shù)法

卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中居第3位，嚴(yán)重威脅婦女生命[1]，其發(fā)生是由多基因決定的，因此卵巢癌的早期篩查、病情評估及預(yù)后判斷需要聯(lián)合分析多種生物指標(biāo)。本實(shí)驗通過液相芯片法檢測核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組l (excision repair cross complementation group 1, ERCC1)和3型β微管蛋白(β-tubulin-Ⅲ, TUBB3)在卵巢癌中的表達(dá)，旨在發(fā)現(xiàn)ERCC1和TUBB3基因用于卵巢癌評估病情及預(yù)后的作用，以期發(fā)現(xiàn)更多具有臨床意義的卵巢癌評判手段，為卵巢癌的惡性程度評價、化療療效及改善預(yù)后提供新的方法和思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年2月至2015年1月第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院婦科手術(shù)治療并經(jīng)病理診斷證實(shí)為原發(fā)性上皮性卵巢癌的卵巢石蠟標(biāo)本48例(均需取得患者或其家屬同意)?；颊吣挲g31歲～64歲，包括卵巢漿液性癌32例，卵巢粘液性癌12例，子宮內(nèi)膜樣癌4例；按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2000年標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期6例、Ⅱ期16例、Ⅲ期22例、IV期4例，高中分化20例、低分化28例。入選條件：(1)患者既往無婦科手術(shù)病史，此次手術(shù)方式為卵巢癌分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；(2)入院前未接受相關(guān)抗腫瘤藥物治療或放化療；(3)術(shù)后采取正規(guī)的鉑類+紫杉醇或鉑類+多西紫杉醇的化療方案，間隔21 d，療程6～8次，并停止化療時間4周以上；(4)臨床、病理及隨訪資料完整；(5)簽署知情同意書及檢測留取標(biāo)本。

1.2 實(shí)驗技術(shù) 液相芯片法制作與檢測：應(yīng)用益善生物科技公司所提供的試劑盒，采用分支DNA-液相芯片技術(shù)定量測定卵巢癌組織ERCC1、TUBB3基因mRNA表達(dá)水平。具體步驟：裂解石蠟樣本，使其釋放RNA，應(yīng)用試劑盒中的微粒球捕獲目標(biāo)RNA并放大信號，儀器讀取微球編碼及其對應(yīng)的信號，并檢測目標(biāo)mRNA的表達(dá)結(jié)果。通過程序軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行校正和均一化處理，得到的值即為ERCC1、TUBB3基因mRNA的相對表達(dá)量。

免疫組織化學(xué)：對石蠟標(biāo)本脫蠟，通過內(nèi)源過氧化氫酶滅活以及酸修復(fù)，1% BSA封閉后，4℃過夜孵育P53(abcam，ab1101，1∶100)及Ki67(abcam，ab15580，1∶100)抗體，帶有辣根過氧化物酶二抗孵育后，DAB顯色，蘇木素染核后脫水封片。由病理科教授專人對樣本的染色強(qiáng)度進(jìn)行評分。

1.3 數(shù)據(jù)采集及分類

1.3.1 采集患者臨床信息 采集信息包括：年齡、月經(jīng)婚育史、術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物檢水平(選取婦科腫瘤較常見的相關(guān)指標(biāo)CA125、CA199、CEA、AFP、SCC)、手術(shù)時間及方式、患者的FIGO分期、病理類型、癌組織分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移及腹水的有無、近期化療療效、免疫組化P53及Ki67結(jié)果等。

1.3.2 數(shù)據(jù)分類 ①ERCC1及TUBB3基因mRNA評判標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)所得ERCC1及TUBB3數(shù)據(jù)界定，定義<30%提示低表達(dá)，統(tǒng)計過程中以陰性表示；≥30%提示中高表達(dá)，統(tǒng)計過程中以陽性表示。②P53及Ki67蛋白表達(dá)判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)病理科教授評分，將(-)和(+)歸為低表達(dá)組，統(tǒng)計過程中以陰性表示；將()和()歸為高表達(dá)組，統(tǒng)計過程中以陽性表示。

1.4 化療療效的評定 患者術(shù)后按照卵巢癌一線化療方案鉑類(順鉑或卡鉑)+紫杉醇(或多西紫杉醇)行系統(tǒng)治療，間隔21 d為一療程，行6～8個療程，并停止化療時間4周以上。療效評價根據(jù)盆腔及腹部檢查、腫瘤標(biāo)志物水平(如CA125、CA199、CEA、AFP、SCC等)同時聯(lián)合B超、CT或二次探查術(shù)所見進(jìn)行判斷。每次化療前行婦科檢查及腫瘤標(biāo)志物檢測，必要時行B超及CT、MRI、PET-CT檢查。結(jié)合文獻(xiàn)[2]評判近期化療療效，標(biāo)準(zhǔn)為：完全緩解(CR)：可見腫瘤完全消失，至少4周。部分緩解(PR)：腫瘤縮小>50%，無疾病進(jìn)展表現(xiàn)，至少4周。穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小≤50%，增大≤25%，至少4周。進(jìn)展(PD)：腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新病灶。患者第6個或第8個(部分患者行8次化療)療程結(jié)束后進(jìn)行化療反應(yīng)評價，CR+PR為化療有效，SD+PD為化療無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行分析，ERCC1和TUBB3基因表達(dá)與上皮性卵巢癌臨床病理參數(shù)的相關(guān)性及卵巢癌近期療效的關(guān)系，用χ2檢驗、Fisher確切概率法分析，檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。ERCC1、TUBB3基因與P53、Ki67蛋白表達(dá)之間的相關(guān)性，采用McNemarχ2檢驗、Spearman相關(guān)分析，檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 ERCC1和TUBB3在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá) 48例卵巢癌組織中ERCC1低表達(dá)(陰性)16例，中高表達(dá)(陽性)32例，TUBB3低表達(dá)(陰性)16例，中高表達(dá)(陽性)32例，陽性率均為66.7%。

2.2 ERCC1和TUBB3表達(dá)與上皮性卵巢癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 ERCC1在Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者中陽性率為27.3%；在Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者中的陽性率為100%，隨著期別的增高而表達(dá)增加，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。TUBB3的陽性表達(dá)與臨床參數(shù)均無相關(guān)性(P>0.05，表1)。

表1 ERCC1及TUBB3與卵巢上皮性癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

2.3 ERCC1、TUBB3在上皮性卵巢癌組織中表達(dá)的相互關(guān)系 48例卵巢癌組織中ERCC1和TUBB3同時表達(dá)為陽性的有26例，同時表達(dá)為陰性的為10例。通過McNemarχ2檢驗、Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析證實(shí)卵巢癌組織中ERCC1與TUBB3表達(dá)具有正相關(guān)性(P=0.002；r=0.438，表2)。

2.4 ERCC1、TUBB3與P53、Ki67蛋白表達(dá)之間的相關(guān)性 24例卵巢癌組織中ERCC1和P53蛋白同時表達(dá)為陽性的有22例，同時表達(dá)為陰性的為12例。通過McNemarχ2檢驗、Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析證實(shí)卵巢癌組織中ERCC1與P53蛋白表達(dá)具有正相關(guān)性(P=0.004；r=0.414，表3)。TUBB3與P53、Ki67蛋白表達(dá)均無相關(guān)性，ERCC1與Ki67蛋白表達(dá)無相關(guān)性。

表2 ERCC1與TUBB3在卵巢癌組織中表達(dá)的關(guān)系

表3 ERCC1與P53蛋白在卵巢癌組織中表達(dá)的關(guān)系

2.5 ERCC1與TUBB3表達(dá)與近期化療療效的關(guān)系 ERCC1表達(dá)陰性者化療有效率明顯高于表達(dá)陽性者(P=0.006)，TUBB3表達(dá)陰性的患者雖然化療效果好于陽性者，但未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義，可能需更大樣本量的研究，見表4。

表4 ERCC1和TUBB3表達(dá)與卵巢癌近期化療反應(yīng)的關(guān)系

3 討 論

卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中僅次于宮頸癌以及子宮內(nèi)膜癌，其5年生存率僅為20%～30%[3]，死亡率如此高，一方面原因是缺乏簡單特異性的早期篩查標(biāo)準(zhǔn)，另一個重要的原因為腫瘤對化療藥物的耐藥性。鉑類聯(lián)合紫杉醇化療是目前我院最常用的化療方案，兩種藥物對應(yīng)的耐藥基因分別是ERCC1和TUBB3。本研究主要通過液相芯片技術(shù)，探究ERCC1以及TUBB3在卵巢癌中的表達(dá)情況，探討ERCC1，TUBB3對于卵巢癌診斷、治療以及預(yù)后判斷的關(guān)系。

鉑類制劑是卵巢癌治療的一線化療藥品，它通過抑制細(xì)胞DNA復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂[4]。ERCC1基因是DNA損傷修復(fù)基因，其意義在于修復(fù)致癌因素所致的基因組功能紊亂，具有抗擊腫瘤的作用。然而有研究報道ERCC1基因參與了鉑類藥物造成DNA的損傷修復(fù)，降低了化療療效，腫瘤中ERCC1基因的表達(dá)水平與鉑類藥物對患者的化療療效密切相關(guān)[5]。國外研究在對結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤進(jìn)行基因檢測時發(fā)現(xiàn)，ERCC1基因表達(dá)水平與化療療效和長期生存期呈負(fù)相關(guān)[6-8]。本實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，48例卵巢癌組織中ERCC1陽性率為66.7%，隨著臨床期別的增加，ERCC1表達(dá)也逐漸增強(qiáng)，它在III～I(xiàn)V期卵巢癌組織中的陽性表達(dá)率及表達(dá)強(qiáng)度明顯高于I～I(xiàn)I期卵巢癌組織，提示ERCC1基因可能參與了卵巢癌的發(fā)展過程：卵巢癌組織ERCC1表達(dá)高，DNA損傷修復(fù)活性強(qiáng)，可維持癌細(xì)胞基因組的穩(wěn)定，破壞正?；蚪M功能整體性，增強(qiáng)了癌細(xì)胞的生理活性。有研究認(rèn)為卵巢癌的發(fā)生可能與排卵期的基因突變有關(guān)，所以長期的不間斷排卵可能易患卵巢癌，但本實(shí)驗中ERCC1基因的表達(dá)與絕經(jīng)與否、妊娠次數(shù)等臨床參數(shù)無明顯相關(guān)性，這與大部分同行的研究結(jié)果一致[9-10]。為了研究ERCC1是否可以預(yù)測卵巢癌患者預(yù)后，我們探討其與P53及Ki67的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中ERCC1基因mRNA與腫瘤中的P53表達(dá)具有正相關(guān)性，與Ki67表達(dá)未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。由于隨訪時間較短，未能獲得完整的生存和無疾病時間，無法分析ERCC1是否獨(dú)立影響卵巢癌患者的預(yù)后，但是P53蛋白的表達(dá)狀態(tài)可作為預(yù)測患者對一線化療方案敏感性的指標(biāo)[11]，其表達(dá)率越高，患者對一線化療方案的敏感性越低[12]?；诖耍覀冋J(rèn)為ERCC1可以聯(lián)合P53作為預(yù)測卵巢癌患者預(yù)后的指標(biāo)。

TUBB3是人體眾多微管蛋白的亞型，紫杉醇、多西紫杉醇等抗微管化療藥物作用于細(xì)胞微管，干擾細(xì)胞有絲分裂過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[13]。文獻(xiàn)報道TUBB3的表達(dá)與抗微管化療藥物的療效有相關(guān)性，可能作為一個預(yù)后指標(biāo)。國內(nèi)郭智興等[14]實(shí)驗研究表明TUBB3在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織和正常肝組織，在腫瘤直徑>6 cm、多發(fā)腫瘤和TNM III期中表達(dá)較高，是術(shù)后總生存的危險因素，TUBB3表達(dá)與紫杉醇耐藥呈正相關(guān)。Hetland等[15]對卵巢癌組織的實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)TUBB3表達(dá)高低與患者年齡、組織學(xué)惡性度、分期、術(shù)后殘余病灶大小等指標(biāo)無關(guān)。本研究結(jié)果顯示，48例卵巢癌組織中TUBB3表達(dá)陽性率為66.7%，基于研究者在肝癌組織中的研究結(jié)論，我們可以猜測卵巢癌組織中TUBB3基因表達(dá)可能高于癌旁組織和正常組織，需進(jìn)行進(jìn)一步的擴(kuò)大實(shí)驗研究。為了探討多基因聯(lián)合檢測對卵巢惡性腫瘤的評估，我們做了兩兩分析，發(fā)現(xiàn)TUBB3與P53、Ki67蛋白表達(dá)均無相關(guān)性，但卵巢癌組織中ERCC1與TUBB3表達(dá)存在正相關(guān)，可能二者在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中有著一定的協(xié)同作用。

本研究通過對比分析臨床病例化療療效與ERCC1、TUBB3基因mRNA表達(dá)關(guān)系發(fā)現(xiàn)，兩種基因表達(dá)陰性者近期化療有效率分別高于表達(dá)陽性者(P=0.006和0.131)，但TUBB3的表達(dá)強(qiáng)度與近期化療有效率無統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因如下：其一，需要進(jìn)一步大樣本的研究以證實(shí)其與卵巢癌化療療效的關(guān)系；其二，手術(shù)是上皮性腫瘤的主要治療方法，包括全子宮切除、附件切除、網(wǎng)膜切除、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及盆腔淋巴結(jié)清掃等，滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)要求殘余病灶直徑小于1 cm，若手術(shù)未達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。故近期化療療效的評判不僅與腫瘤對化療藥物的敏感性有關(guān)，還與殘余病灶大小、藥物劑量、腫瘤病理分級等因素有關(guān)。由此也提示，判斷ERCC1與TUBB3基因mRNA表達(dá)與鉑類、紫杉醇類藥物化療耐藥性的相關(guān)性及耐藥機(jī)制，需要后期更長時間的觀察統(tǒng)計及更大樣本量的研究。

綜上所述，ERCC1在上皮性卵巢癌中的表達(dá)與腫瘤分期密切相關(guān)，其在不同分期卵巢癌中的差異性表達(dá)提示該基因可能參與了卵巢癌的發(fā)展過程，可作為評判卵巢癌惡性程度的指標(biāo)。此外，該基因可與P53蛋白聯(lián)合預(yù)測卵巢癌預(yù)后，其表達(dá)強(qiáng)度影響卵巢癌患者近期對于化療敏感程度。ERCC1和TUBB3在上皮性卵巢癌中的表達(dá)具有一定協(xié)同性，可能兩者在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有著一定的協(xié)同作用，日后有望作為評價卵巢癌患者腫瘤惡性程度、近期化療療效、遠(yuǎn)期預(yù)后的有效指標(biāo)。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Expression and significance of ERCC1 and TUBB3 in ovarian carcinoma

LI Li1, LIU Sheng-nan1, ZHENG Wei-qiang2, ZHANG Jun-jie1*

1. Department of Obstetrics and Gynecology, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China 2. Department of Pathology, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China

Objective： To study the expressions and significance of ERCC1 and TUBB3 in epithelial ovarian cancer. Methods： By using suspension array technology, the mRNA expression of ERCC1 and TUBB3 in 48 ovarian specimens was analyzed. The correlationship between mRNA expression and patients’ clinical data, serum tumor marker, pathological types and the effectiveness of the recent chemotherapy were statistically analyzed．Results： The expression of ERCC1 is correlated with the surgical-pathological staging, and it is increasing along with the stage increasing (P<0.05). The expression of ERCC1 is positively correlated with the expression of TUBB3 and P53 protein(P=0.002，r=0.438；P=0.004，r=0.414). The effectiveness of chemotherapy was statistically higher when ERCC1 expression is negative(P=0.006). Conclusions： The differential expression of ERCC1 in different stages of epithelial ovarian cancer is indicating the ERCC1 maybe participated in the development process of ovarian cancer, and it can evaluate the malignant degrees of ovarian carcinoma. ERCC1 and TUBB3 have similarity in indicating the epithelial ovarian cancer, and they are related to the occurrence, development and prognosis of ovarian carcinoma. ERCC1 and P53 may be related to the prognosis of ovarian carcinoma, and it can be an independent prognosis factor. ERCC1 expression intensity could affect the recent sensitivity of chemotherapy of patients with ovarian carcinoma. All in all, ERCC1 and TUBB3 may be the effective indicators of judging malignant degree of ovarian carcinoma, and it may also help predicting the effectiveness of chemotherapy and long-term prognosis.

epithelial ovarian cancer; ERCC1 gene; TUBB3 gene; suspension array technology

2016-08-28 [接受日期] 2016-10-08

李 勵，碩士，住院醫(yī)師. E-mail: 13764260296@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-31162044，E-mail: zhangjj910@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160918

R 737.31

A