丁璐吳本清黃為民張俊亮余瑜馬曉利

1 暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市人民醫(yī)院新生兒科 （深圳 518020）

2 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院新生兒科 （廣州 510515）

NV8新生兒呼吸機(jī)臨床試驗(yàn)

丁璐1吳本清1黃為民2張俊亮2余瑜1馬曉利1

1 暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市人民醫(yī)院新生兒科 （深圳 518020）

2 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院新生兒科 （廣州 510515）

目的：探討NV8新生兒呼吸機(jī)四種無創(chuàng)模式的有效性及安全性。方法：選取2014年10月至2015年1月需要無創(chuàng)呼吸支持的新生兒108例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（NV8呼吸機(jī)）和對(duì)照組（美國康爾福盛公司Infant Flow SiPAP嬰兒呼吸機(jī)），各組根據(jù)病情選用不同輔助通氣模式6小時(shí)。觀察各組試驗(yàn)前后血?dú)庾兓⒉涣际录l(fā)生率。結(jié)果：NCPAP組、NIPPV/SNIPPV組、HFNC組中試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，動(dòng)脈血氧分壓、二氧化碳分壓、血PH值變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），NCPAP組試驗(yàn)組動(dòng)脈氧分壓非劣效界值下限低于對(duì)照組，余組各指標(biāo)的95%CI下限均大于非劣效界值。各組均未出現(xiàn)不良事件。結(jié)論：NV8新生兒呼吸機(jī)在新生兒中應(yīng)用具有有效性和安全性。

經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣 經(jīng)鼻間歇正壓通氣 經(jīng)鼻高流量給氧 新生兒

無創(chuàng)通氣可以避免氣管插管，減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的發(fā)生，目前在新生兒呼吸支持已廣泛應(yīng)用。目前臨床常用的無創(chuàng)通氣的人機(jī)連接界面主要使用鼻塞。常用模式有經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP），經(jīng)鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive airway pressure，NIPPV），同步經(jīng)鼻間歇?dú)獾勒龎和饽Ｊ剑⊿ynchronous nasal intermittent

positive airway pressure SNIPPV）、經(jīng)鼻高流量給氧（high-flow nasal cannula，HFNC）。目前尚無國產(chǎn)的包括NIPPV/SNIPPV模式的無創(chuàng)呼吸機(jī)。深圳市科曼醫(yī)療設(shè)備有限公司開發(fā)的NV8呼吸機(jī)，該機(jī)型將臨床常用的四種無創(chuàng)輔助呼吸模式納入同一機(jī)型，是國內(nèi)首款整合了上述模式的無創(chuàng)呼吸機(jī)。本臨床試驗(yàn)通過廣東省食品藥品管理局批準(zhǔn)，通過與國外同類機(jī)型的比較，旨在評(píng)價(jià)NV8呼吸機(jī)的有效性和安全性。

1.資料與方法

1.1 一般資料：選取2014年10月至2015年1月在深圳市人民醫(yī)院新生兒科和南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院新生兒科住院需無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸的新生兒，每家醫(yī)院各54例，共108例，隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組、對(duì)照組。各組根據(jù)病情選用不同輔助通氣模式?；純杭覍倬炇鹬橥鈺?，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：有呼吸支持需求的新生兒(具體包括：新生兒呼吸窘迫綜合征；早產(chǎn)兒呼吸暫停；氣管插管脫機(jī)后使用；肺炎等肺部疾病引起低氧血癥)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性遺傳代謝病、先天性心臟病、先天性畸形，及內(nèi)分泌異常者；（2）新生兒期行各種外科手術(shù)治療者；（3）生后合并新生兒重度窒息、嚴(yán)重的顱內(nèi)出血者。

1.4 樣本量估計(jì)：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）和酸堿度（pH）的變化值。各個(gè)指標(biāo)的效應(yīng)量（δ/ σ，effect size）均為0.6，取顯著性水平單側(cè)α＝0.025，檢驗(yàn)效能1-β＝80%，假定各指標(biāo)兩組總體均數(shù)相同，平衡設(shè)計(jì)，即試驗(yàn)組：對(duì)照組＝1:1。

經(jīng)nQuery Advisor4.0軟件進(jìn)行樣本量估算，確定試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量各為54例，共計(jì)108例。1.5 試驗(yàn)方法：設(shè)計(jì)原則：采用多中心、隨機(jī)、平行陽性對(duì)照、非劣效的設(shè)計(jì)方案。以美國康爾福盛公司Infant Flow SiPAP嬰兒呼吸機(jī)和Low Flow Micro Blender空氧混合器為對(duì)照機(jī)。隨機(jī)選用受試機(jī)或?qū)φ諜C(jī)進(jìn)行呼吸支持，最終受試機(jī)和對(duì)照機(jī)使用各占一半。試驗(yàn)持續(xù)約六個(gè)小時(shí)，試驗(yàn)中記錄監(jiān)護(hù)儀的心電、呼吸、血氧飽和度和無創(chuàng)血壓值并于試驗(yàn)前后抽取血樣進(jìn)行血?dú)夥治觥?/p>

1.6 數(shù)據(jù)采集：評(píng)價(jià)指標(biāo)分為有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)和安全性指標(biāo)。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：試驗(yàn)前后PaO2、PaCO2、pH變化值。安全性指標(biāo)包括：基本性能評(píng)價(jià)、不良事件發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：所用分析軟件為SAS9.2和SPSS19.0。計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，對(duì)于兩組儀器的安全性能評(píng)價(jià)采用Mann Whitney U檢驗(yàn)。對(duì)于兩儀器不良事件發(fā)生率的比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 一般情況 兩家醫(yī)院共納入試驗(yàn)對(duì)象108例， 其中試驗(yàn)組和對(duì)照組各54例。見表1。

表1. 試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)分配

表2. 不同模式以使用前PaO2為協(xié)變量的協(xié)方差分析結(jié)果

表3. 兩組使用前后不同模式PaO2變化值的比較結(jié)果（）

表3. 兩組使用前后不同模式PaO2變化值的比較結(jié)果（）

模式 試驗(yàn)組 對(duì)照組 95%CI t值 P值NCPAP（n=20） -6.79±34.53 -0.15±30.70 37.34～24.06 0.454 0.6550 NIPPV（n=68） 2.88±32.39 6.20±52.41 24.50～17.85 0.315 0.7543 HFNC（n=20） -1.44±35.76 -5.10±33.23 28.77～36.09 0.237 0.8153

表4. 不同模式以使用前PaCO2為協(xié)變量的協(xié)方差分析結(jié)果

表5. 兩組使用前后不同模式PaCO2變化值的比較結(jié)果（）

表5. 兩組使用前后不同模式PaCO2變化值的比較結(jié)果（）

模式 試驗(yàn)組 對(duì)照組 95%CI t值 P值NCPAP（n=20） 3.02±10.81 8.71±12.85 16.85～5.47 1.071 0.2981 NIPPV（n=68） 8.08±13.80 9.93±18.25 -9.68～5.99 0.471 0.6393 HFNC（n=20） 2.02±10.82 5.94±12.82 -15.07～7.23 0.739 0.4695

表6. 不同模式以使用前pH為協(xié)變量的協(xié)方差分析結(jié)果

其中試驗(yàn)組男31例，女23例，足月兒3例，早產(chǎn)兒51例，平均體重1.61±0.56kg，入組時(shí)平均日齡2.15±4.09天。對(duì)照組男36例，女18例，足月兒2例，早產(chǎn)兒52例，平均體重1.75±0.76kg，入組時(shí)平均日齡2.49±4.16天。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、日齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組有效性評(píng)價(jià) 主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為PaO2、PaCO2、pH變化值，并定義為用第一次測(cè)量的值減去第二次測(cè)量的值。

試驗(yàn)組與對(duì)照組使用前后PaO2變化值的分析見表2、表3。

可見，三種模式兩組使用前后PaO2變化值差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

試驗(yàn)組與對(duì)照組使用前后PaCO2變化值的分析：用前PaCO2為協(xié)變量，以使用前后PaCO2變化值為因變量進(jìn)行協(xié)方差分析，結(jié)果見表4、表5。

表7. 兩組使用前后不同模式pH變化值的比較結(jié)果（）

表7. 兩組使用前后不同模式pH變化值的比較結(jié)果（）

模式 試驗(yàn)組 對(duì)照組 95%CI t P NCPAP（n=20） -0.04±0.07 -0.10±0.14 -0.04～0.17 1.285 0.2212 NIPPV（n=68） -0.09±0.13 -0.07～0.05 -0.13～0.04 0.387 0.6999 HFNC（n=20） -0.03±0.09 -0.05±0.07 -0.05～0.11 0.749 0.4633

可見，兩組使用前后PaCO2變化值差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三種模式兩組使用前后PaCO2變化值差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

試驗(yàn)組與對(duì)照組使用前后pH變化值的分析：以使用前pH為協(xié)變量，以使用前后pH變化值為因變量進(jìn)行協(xié)方差分析，結(jié)果見表6、表7。

可見，三種模式兩組使用前后pH變化值差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 安全性評(píng)價(jià)

2.3.1 儀器基本性能評(píng)價(jià) 儀器基本性能評(píng)價(jià)結(jié)果見表8。可見兩組全部評(píng)價(jià)均為優(yōu)。

表8. 試驗(yàn)儀器與對(duì)照儀器產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)

2.3.2 不良事件評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組和對(duì)照組均無不良事件發(fā)生。

3.討論

自從NCPAP在新生兒引入后，無創(chuàng)通氣在治療新生兒呼吸窘迫綜合征中越來越得到重視。NV8是我國自主研發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新生兒呼吸機(jī)，能提供新生兒常用的無創(chuàng)呼吸模式。在本次試驗(yàn)中我們選用的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為PaO2、PaCO2、pH變化值。動(dòng)脈血?dú)夥治鍪窃\斷呼吸衰竭的重要手段之一，能反映出呼吸衰竭的程度和治療的效果，為臨床評(píng)估提供參考。對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行分析時(shí)，以使用前測(cè)量值為協(xié)變量，以使用前后變化值為因變量，用協(xié)方差分析的最小二乘均數(shù)（LSMEAN）及其95%可信限確定組間測(cè)量差異性。若可信限下限未低于臨床認(rèn)可的非劣效界值-δ（本研究取對(duì)照組變化值標(biāo)準(zhǔn)差的60%），則可下非劣效結(jié)論。

NCPAP可在呼氣末維持肺泡正壓，避免肺泡塌陷，改善氧合。越來越多的證據(jù)表明，早期使用CPAP可以降低有創(chuàng)機(jī)械通氣和早產(chǎn)兒死亡率[2]。Schm?lzer等[3]研究發(fā)現(xiàn)在30周以下的早產(chǎn)兒中可以減少氣管插管。目前很多呼吸機(jī)都配有CPAP 模式。本研究結(jié)果顯示，開始上機(jī)時(shí)各組間血?dú)夥治龈黜?xiàng)指標(biāo)差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通氣6小時(shí)后復(fù)查血?dú)夥治?，按照?shí)驗(yàn)方案，非劣效性界值標(biāo)準(zhǔn)δ取對(duì)照組變化值標(biāo)準(zhǔn)差的60%。NV8呼吸機(jī)使用NCPAP模式時(shí)，動(dòng)脈氧分壓非劣效界值下限應(yīng)不低于-18.42，而我們的試驗(yàn)95%CI值下限為-36.81，不能提示試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組，原因可能為樣本量不夠所致。二氧化碳分壓與血PH值前后變化與美國康爾福盛呼吸機(jī)比較，均非劣于對(duì)照組。

近10年來經(jīng)鼻間歇正壓通氣（NIPPV）和經(jīng)鼻高流量給氧（HFNC）逐漸在臨床開始應(yīng)用。NIPPV在吸氣時(shí)給患兒提供一個(gè)較高水平的吸氣末正壓，在呼氣時(shí)給患兒提供一個(gè)較低水平的呼吸末正壓，從而達(dá)到克服氣道阻力和肺彈性阻力，改善通氣從而提高血氧飽和度。有研究表明，在早產(chǎn)兒中使用康爾福盛呼吸機(jī)的SNIPPV模式

時(shí)，可以很好的被自主呼吸觸發(fā)[4]。在降低機(jī)械通氣的比例，提高機(jī)械通氣拔管后脫機(jī)成功率方面，NIPPV較NCPAP療效更顯著[5]。Miedema等[6]研究發(fā)現(xiàn)，使用Infant Flow SiPAP無創(chuàng)呼吸機(jī)，NIPPV與NCPAP比較，可以明顯改善早產(chǎn)兒的通氣和氧合。本研究中NIPPV組共有68例，試驗(yàn)前后血?dú)夥治霰容^，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組-對(duì)照組差值的95%CI下限均大于非劣效界值，兩組使用前后變化值差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

經(jīng)鼻高流量吸氧（HFNC）的作用機(jī)制并不完全清楚，可能與降低上呼吸道阻力以及呼吸功、沖洗鼻咽部無效解剖死腔、提供氣道擴(kuò)張的壓力有關(guān)[7]。HFNC可以降低機(jī)體的靜息能量消耗，減少呼吸功[8]。有研究表明，HFNC比CPAP能更好地將濕化氣體傳入體內(nèi)[9]。Yoder等[10]發(fā)現(xiàn)，HFNC與NCPAP相比，有同樣臨床效果及安全性，但可以減少呼吸支持對(duì)早產(chǎn)兒造成的疼痛[11]。因此HFNC在臨床上的應(yīng)用逐漸增加。在一個(gè)META分析顯示在4個(gè)有關(guān)HFNC的臨床試驗(yàn)里使用不同的空氧混合器并沒有差別[12]。本研究結(jié)果顯示，NV8呼吸機(jī)的HFNC模式與美國康爾福盛Low Flow Micro Blender空氧混合器相比，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組-對(duì)照組差值的95%CI下限大于均非劣效界值，兩組使用前后變化值差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在本試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)組與對(duì)照組均未發(fā)生整機(jī)系統(tǒng)漏電現(xiàn)象、空氣壓縮機(jī)故障、電源模塊故障導(dǎo)致停機(jī)、安全閥、機(jī)械卸壓閥故障、氧濃度控制不準(zhǔn)導(dǎo)致氧中毒、吸氣壓力、呼氣末正壓控制不準(zhǔn)導(dǎo)致的氣壓傷、通氣模式無法實(shí)現(xiàn)、自主呼吸功能喪失或不正確等不良事件，安全性不劣于對(duì)照組。

綜上，本臨床試驗(yàn)分析結(jié)果顯示NV8新生兒呼吸機(jī)在新生兒中應(yīng)用具有有效性和安全性，其無創(chuàng)輔助呼吸模式不劣于美國進(jìn)口同類產(chǎn)品。但因試驗(yàn)時(shí)間短，樣本量少，其長期有效性還有待進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證。

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Clinical Trial of NV8 Neonatal Ventilator

DING lu1WU ben-qing1HUANG wei-ming2ZHANG jun-liang2YU yu1MA xiao-li1
1 Shenzhen People?s Hospital,2nd Clinical College of Ji?nan University (Shenzhen 518020)
2 Nanfang Hospital, Southern Medical University (Guangzhou 510515)

Objective: To observe the efficacy and safety of four noninvasive modes by NV8 ventilator in newborns. Methods: The study was carried out from October 2014 to January 2015, 108 patients with non-invasive respiratory support were randomized to experimental group(NV8) and control group(Infant Flow SiPAP, USA) , according to the patient?s condition each group was selected to use different ventilation mode for 6 hours. The changes of blood gas analysis, the incidence of adverse events were observed before and after the experiment. Results: in NCPAP group, NIPPV/SNIPPV group, HFNC group, arterial oxygen partial pressure, carbon dioxide pressure, blood pH changes had no significant difference between experimental group and control group(P＞0.05), in NCPAP group, The lower limit of non inferiority value of arterial oxygen partial pressure in experimental group was lower than in control group, The lower bounds of the 95%CI in the other groups were larger than the non inferiority margin. No adverse events occurred in all groups. Conclusion: it was effective and safe in neonates by using NV8 ventilator.

nasal continuous positive airway pressure, nasal intermittent positive airway pressure, high-flow nasal cannula, newborn

1006-6586(2016)04-0036-05

TH778

A

2016-02-16

吳本清，博士，碩士生導(dǎo)師

深圳市衛(wèi)計(jì)委科研項(xiàng)目（重點(diǎn)學(xué)科能力提升類，項(xiàng)目編號(hào)：201506004）