謝偉 李璽 張召輝

·綜 述·

程序性壞死在肝臟疾病中的研究進展

謝偉 李璽 張召輝

在肝臟疾病發(fā)生發(fā)展的過程中，肝細胞的壞死和凋亡一直被認為是肝臟疾病的基本病理途徑。但是，近年來研究發(fā)現(xiàn)一種新的細胞死亡方式：程序性壞死(Necroptosis)，它可以像凋亡那樣由特定因子啟動，按照一定通路發(fā)生程序性的細胞壞死，在肝臟疾病中也發(fā)揮重要的作用。本文將對程序性壞死的發(fā)現(xiàn)、特征、與凋亡和自噬的關系、有關信號通路的研究進展以及在肝臟疾病中的研究現(xiàn)狀等做一綜述。

細胞死亡；細胞凋亡；程序性壞死；肝臟

肝細胞死亡是肝臟疾病發(fā)生發(fā)展的最終結果，當前比較公認的細胞死亡方式有壞死、凋亡以及自噬三類。凋亡和自噬均是細胞主動程序性的自我調控過程，因而被稱為程序性死亡[1]。既往細胞壞死被認為是無序不受調控的被動細胞死亡，而目前認為這種被動無序性死亡只有在劇烈的理化因素損害下才會發(fā)生。近年來研究發(fā)現(xiàn)，部分細胞壞死可以像凋亡和自噬那樣由特定因子啟動，按照一定通路發(fā)生程序性細胞死亡，這種新的死亡方式，由Degterev等[2]于2005年首次報道，并命名為程序性壞死(necroptosis)。程序性壞死在大腦、心臟、腎臟等組織中研究較多，在肝臟中研究較少，本文將對程序性壞死在肝臟疾病中的研究現(xiàn)狀做一綜述。

一、程序性壞死的發(fā)現(xiàn)

1964年，Lockshin等[3]首次提出程序性細胞死亡(programmed cell death,PCD)的概念，即發(fā)育過程中發(fā)生的某類由特定基因調控的細胞死亡。1972年，Kerr等[4]報道在局部缺血的情況下觀察到大鼠肝細胞不斷地轉變成由細胞質膜包裹小圓團形態(tài)，他將這種特殊的細胞死亡方式命名為細胞凋亡。1973年，Schweichel和Merker[5]根據(jù)形態(tài)學特征將細胞死亡劃分為凋亡(apoptosis)、自噬(autophagy)和壞死(necrosis)。細胞凋亡是受死亡信號調控并伴隨天冬氨酸半胱氨酸蛋白酶(caspase)活化的一種細胞主動自殺的死亡方式，凋亡時細胞皺縮、核仁裂解、胞膜內(nèi)陷形成凋亡小體，不會引發(fā)周圍組織的炎癥反應[6]。細胞壞死時細胞膨脹，質膜破裂，細胞內(nèi)含物釋放到細胞外，引起周圍組織炎癥反應，是一種不受基因調控的被動的細胞死亡方式。但是，Laster等[7]于1988年發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)可誘導細胞壞死，提示壞死不完全是被動的，也可能是主動過程。隨后，Vercammen等[8]進一步研究發(fā)現(xiàn)，在凋亡被抑制的條件下，TNF作用的細胞呈現(xiàn)壞死樣死亡，明確了部分壞死是主動過程，并提出其可能發(fā)生的條件。為探討這種死亡方式的機制，哈佛醫(yī)學院Degterev等[2](2005，袁鈞瑛實驗室)開展研究并篩選15 000種化合物，找到一個能特異性阻斷由TNF-α等引起細胞壞死的化學小分子命名為necrostatin-1(Nec-1)，Nec-1能選擇性抑制這種壞死樣的細胞死亡，但對凋亡沒有抑制作用。同時，定義這種死亡方式為程序性壞死(necroptosis)。

二、程序性壞死的特征

程序性壞死是一種主動程序性的細胞死亡方式，有別于傳統(tǒng)意義上的壞死。就目前的研究來看其具有以下一些特征[9-11]：①具有壞死的典型形態(tài)特征(完整性嚴重受損，細胞和細胞器腫脹、細胞膜破裂、細胞內(nèi)容物流失)而核內(nèi)染色質缺乏明顯的形態(tài)改變。它與凋亡和自噬有明顯的區(qū)別，三者可以通過光、電鏡觀察予以區(qū)分。②程序性壞死的普遍下游應答表現(xiàn)是自噬，主要表現(xiàn)為細胞內(nèi)大量的自噬小體形成。使用自噬特異性阻斷劑后，壞死的進程不會被改變，但自噬小體不再形成，細胞內(nèi)轉而出現(xiàn)大量的電子致密物沉積。③可被Nec-1特異性抑制，而不會被凋亡和自噬的特異性抑制劑Z-VAD.fmk[N‐benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp(O-Me)fluoromethylketone]和3‐甲基腺嘌呤等阻斷。Nec-1的分子量為259.3D，屬于生物堿類物質，其主體是一個吲哚與乙內(nèi)酰脲的連接體，它對于凋亡和自噬沒有任何抑制作用，不具有直接的抗氧化作用，對正常細胞的形態(tài)、增殖、黏附以及ATP、鈣和氧自由基水平等均無顯著影響。④部分發(fā)生程序性壞死的細胞中伴隨活性氧的增多。⑤可導致明顯的炎癥反應，大量炎性細胞活化及浸潤。

1．程序性壞死與凋亡 程序性壞死與凋亡是由死亡受體介導的兩種不同的細胞死亡方式：凋亡有兩條信號通路，即由細胞膜上的死亡受體介導的線粒體非依賴性途徑和由線粒體釋放細胞色素C啟動的線粒體依賴性途徑，兩條途徑均需caspase的活化及其誘發(fā)的級聯(lián)反應[12]；程序性壞死不依賴于caspase，也不需線粒體釋放細胞色素C。但兩者之間也存在聯(lián)系，一般情況下，細胞在caspase活性被抑制而不能發(fā)生凋亡的情況下會啟動程序性壞死。紫草素誘導的程序性壞死能在Nec-1存在下轉化為凋亡，這種轉化可能與線粒體膜通透性的改變有關。另外，在一些細胞內(nèi)凋亡與程序性壞死同時存在，但在某些腫瘤細胞內(nèi)同時存在凋亡與程序性壞死的缺陷[13]。這些現(xiàn)象提示凋亡與程序性壞死之間可能是相互關聯(lián)的。

2．程序性壞死與自噬 研究發(fā)現(xiàn)，程序性壞死過程中伴隨有自噬現(xiàn)象[14]，自噬是以胞質內(nèi)出現(xiàn)大量自噬體為特征的細胞“自我消化”的一系列生化過程，也是一種非caspase依賴性的細胞死亡。Nec-1能通過抑制自噬上游的信號通路抑制程序性壞死中自噬的發(fā)生，而不能直接抑制自噬本身的發(fā)生，這提示自噬是程序性壞死的下游應答表現(xiàn)，而并不是導致程序性壞死的原因。另外發(fā)現(xiàn)在Fas相關的死亡結構域蛋白(Fas-associated death domajn protein,FADD)缺失的T細胞中，程序性壞死能促進自噬的發(fā)生而減低其增殖，但其中的具體機制尚不清楚。

三、程序性壞死的信號通路

1．程序性壞死的引發(fā) 程序性壞死可由不同的刺激引起，如TNF-α[15]，自殺相關因子配體(factor associated suicide ligand,FasL)，TNF相關凋亡誘導配體(tumornecrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)，TWEAK，T細胞受體，干擾素，抗癌藥物，病原體相關分子模式激活RIG-I樣或Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)[16]，基因毒性應激[17]，氧化應激，干擾素和病毒介導DNA依賴的活化劑調節(jié)因子。可引發(fā)程序性壞死的死亡受體包括Fas、TNF受體1(TNF receptor 1，TNFR1)、TNFR2、TNF相關凋亡介導的連接受體1(TNF-relatedapoptosis-induced ligand receptor 1,TRAILR1)、TRAIL2等，這些受體會激活凋亡通路。但在某些細胞系中，當caspase活性受到抑制時，就會出現(xiàn)一種不依賴于caspase活性的程序性細胞壞死途徑[18]。程序性細胞壞死也可由病原識別受體(pathogen recognition receptor,PRR)家族啟動，包括質膜、內(nèi)涵體膜相關Toll樣受體、胞質核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(nucleotide binding and oligomerization domain-like receptor,NLR)等，它們是免疫系統(tǒng)執(zhí)行功能過程中細胞識別病原相關分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)的受體，可識別包括病毒和細菌的核酸、脂蛋白、脂多糖、肽葡聚糖等在內(nèi)的PAMP，一般可參與炎癥細胞因子應答。在某些細胞類型中，PAMP可通過激活PRR來誘導程序性細胞壞死發(fā)生。例如脂多糖是革蘭陰性菌細胞壁成分之一，在caspase-8活性被抑制時，可與TLR4相互作用引起巨噬細胞的程序性細胞壞死。此外，一些病毒可編碼caspase-8抑制蛋白，抑制因感染引起的宿主細胞凋亡，導致程序性壞死發(fā)生，后者可能與這些病毒持續(xù)性感染所致慢性炎癥有一定關系[19]。

2.程序性壞死的傳遞

(1)雖然存在多種受體和配體能誘導和調控程序性壞死的發(fā)生，但目前研究最為透徹的是TNFR1與配體TNF-α的信號轉導通路。TNF-α與細胞膜上的死亡受體——TNFRl/2結合，激活TNFR1相關死亡結構域蛋白(TNFR1-associated death domain protein,TRADD)與TNFR相關因子2或5(TRAF2/5)、受體相互作用蛋白1(receptor-interacting protein 1,RIP1)和細胞凋亡抑制蛋白1或2(cellular inhibitor-of-apoptosis proteins1/2,cIAP1/2)形成復合物Ⅰ(complex Ⅰ)[15]。RIP1去泛素化后脫離復合物Ⅰ，在胞質內(nèi)與TRADD、Fas相關死亡結構域蛋白(fas-associated protein with death domain,FADD)、caspase-8形成復合物Ⅱa。復合物Ⅱa進一步發(fā)展方向取決于caspase-8的活化狀態(tài)：當caspase-8激活時具有裂解RIP1/受體相互作用蛋白3(RIP3)的作用，導致細胞發(fā)生凋亡鏈接反應；而當caspase-8活性被抑制時，RIP1/RIP3被磷酸化，磷酸化的RIPl/RIP3及RIP3下游混合譜系激酶域樣因子(mixed lineage kinase domain-like,MLKL)形成復合物Ⅱb，即壞死復合體，最終誘導細胞壞死。在RIP3下游通路的研究中發(fā)現(xiàn)[16]，壞死復合體中磷酸化的RIP3可以與MLKL蛋白相結合，MLKL的磷酸化及其細胞膜轉位導致細胞膜通透性改變是執(zhí)行程序性壞死的關鍵因素。近期研究發(fā)現(xiàn)[17]，復合物中的組分之一還包括一種線粒體蛋白磷酸酶，磷酸甘油酸變位酶5(phosphoglycerate mutase family member 5,PGAM5)。PGAM5在多種原因造成的細胞壞死通路中起到樞紐的作用，通過調節(jié)氧自由基的過量增長和鈣離子的過度滲漏等引起的細胞壞死。另外，磷酸化的RIP3可以上調谷氨酰胺合成酶、糖原磷酸化酶、谷氨酸脫氫酶1等代謝酶的活性，從而增強細胞的能量代謝，導致過量活性氧生成[20]，進一步引發(fā)細胞死亡。

(2)受體相互作用蛋白(receptor-interacting proteins,RIPs)是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，該蛋白質家族含有高度保守的絲/蘇氨酸激酶結構域。RIP家族蛋白質作為重要的信號分子參與細胞應激反應，針對病原感染、炎癥、細胞分化和DNA損傷等不同應激信號，RIP蛋白啟動和調控細胞應激反應，決定細胞走向凋亡、壞死或存活等不同命運。RIPs家族由7個成員組成，包括RIP(RIP1)、RIP2(RICK/CARDIAK)、RIP3(RIPK3)、RIP4(DIK/PKK)、RIP5(SgK288)、RIP6(LRRK1)及RIP7(LRRK2)。

(3)RIP1的N端包含一個絲/蘇氨酸激酶結構域，C端包含一個死亡結構域和一個稱為RIP同源結合基序(RIP homotypic interaction motif,RHIM)的結構域。RIP1的泛素化狀態(tài)決定它是一個促細胞存活的分子還是促細胞死亡的激酶。RIP1激酶的死亡結構域可以和死亡受體結合，如TNFR1，F(xiàn)as，TRAILR1，TRAILR2。它還可以和包含死亡域的配體蛋白結合，例如TRADD和FADD，激活NF-κB信號通路，維持細胞生存[21]。研究表明敲除RIP1的小鼠不能激活促生存的轉錄因子NF-κB，在出生后3 d之內(nèi)就死于廣泛的凋亡。同時RIP1激酶活性是TNF、FasL、TRAIL這些死亡受體介導的凋亡向程序性壞死的轉變的關鍵[22]。Necrostatin-1是一種RIP1激酶的變構抑制劑，能在不同的細胞膜上阻斷死亡受體介導的程序性壞死，而RIP1的泛素化狀態(tài)在這兩條信號通路中扮演著極為重要的角色。泛素化的RIP1，其K63泛素鏈能促進TAKl-TAB2-TAB3復合物的形成，從而促進MAPK通路和NF-κB通路的激活，促進細胞生存和炎癥的發(fā)生。凋亡蛋白阻斷劑cIAP可以維持RIP1泛素化狀態(tài)，從而阻斷凋亡通路使細胞沿著生存的方向發(fā)展。線粒體來源的caspase第2激活因子(secondmitochondria-derived activator of caspase,Smac)是一個重要促凋亡蛋白，Smac類似物可被cIAP降解，它的存在使得非泛素化的RIP1與casepase-8以及FADD形成不依賴TRADD的復合物Ⅱ，又稱為復合物Ⅱb。casepase-8受到抑制時，同樣可以引起復合物Ⅱb中RIP1和RIP3的相互作用進而發(fā)生程序性壞死。當cIAP1和cIAP2因基因敲除或者因Smac類似物活性被抑制時，RIP3的K63泛素化狀態(tài)受抑制以及TNF誘導的NF-κB轉位減少[14]，細胞也向凋亡和程序化壞死轉變。去泛素化酶CYLD和A20可以引起RIP1的去泛素化，敲除CYLD人類Jurket細胞，TNF誘導的程序性壞死也減少[20]，說明CYLD通過調節(jié)泛素化進而影響程序性壞死的進程。

(4)RIP3除N端包含一個絲/蘇氨酸激酶結構域，其C端也包含一個RHIM結構域。RIP3廣泛表達于胚胎和大量的成熟組織中，人的RIP3基因定位于染色體14qll.2，該區(qū)域在多種腫瘤中發(fā)生改變。體外激酶分析實驗表明，RIP3是一個激酶并且會發(fā)生自身磷酸化，對TNF-α誘導細胞壞死有抗性的細胞株沒有RIP3的表達，而對TNF-α誘導細胞壞死敏感的細胞都有內(nèi)源性RIP3的表達，這表明RIP3的表達與TNF-α誘導細胞壞死密切相關。進一步實驗證實，在抗性細胞株中表達野生型RIP3可激活TNF-α誘導細胞壞死途徑，從而逆轉抗性細胞成為敏感型細胞。這些結果表明RIP3的表達是細胞發(fā)生TNF-α誘導細胞壞死的必要條件。在7個RIP家族成員中，只有RIP1和RIP3的C末端含有RHIM結構域。RIP3的RHIM結構域中有4個氨基酸易發(fā)生突變從而解除RIP1與RIP3的相互作用，進而導致RIP3在細胞壞死中功能的喪失，這表明RIP1/RIP3蛋白復合體在細胞壞死途徑中發(fā)揮著重要作用，同時也說明在細胞壞死信號的刺激下，RIP3蛋白將RIP1的功能從細胞凋亡途徑轉換到細胞壞死途徑，承擔著從凋亡到壞死的重要開關作用[23]。

(5)長期以來，RIP3下游效應是一個未知領域，但研究發(fā)現(xiàn)MLKL作為RIP3底物[24]。MLKL是假性激酶，可以結合ATP，但它的催化是低效的。MLKL有N-末端卷曲螺旋結構域區(qū)和C端激酶樣結構域。MLKL通過其C-末端激酶樣結構域綁定RIP3激酶的結構域。MLKL參與在壞死復合體形成的起始階段[25]，RIP3的Serine227位點發(fā)生磷酸化，這對于其與MLKL的結合是必需的。沒有MLKL的參與，壞死復合體將會被抑制在前體階段，因此兩者的結合對程序性壞死的進程非常關鍵。另一重要的磷酸化事件是MLKL T357、S358的雙重磷酸化，可暴露MLKL的激酶結構域，使其能與下游的效應因子相互作用，使壞死復合體進入激活狀態(tài)。另外研究發(fā)現(xiàn)敲除MLKL的小鼠在一般情況良好的條件下可以正常存活[26]。

(6)近期有研究發(fā)現(xiàn)在壞死復合體中還包括一種線粒體蛋白磷酸酶PGAM5[27]。根據(jù)這份報告，RIP3能磷酸化PGAM5，導致PGAM5去磷酸化蛋白表達，招募線粒體分裂因子Drp1。然而，PGAM5在程序性壞死中的作用似乎并不重要[28]。此外，線粒體在細胞中的作用不很清晰，在程序性壞死中對線粒體和線粒體蛋白的重要性還不能肯定。關于PGAM5的作用還需繼續(xù)深入研究。

3.程序性壞死的執(zhí)行 程序性壞死和一般的細胞壞死有相同的亞細胞改變，例如細胞內(nèi)過氧化物急劇增加，線粒體膜高度磷酸化，膜通透性增加，細胞腫脹等，但其機制不同，且比較復雜，如：通過氧化應激途徑，增加胞內(nèi)ROS導致程序性壞死；通過多聚ADP核糖聚合酶1作用；線粒體釋放凋亡誘導因子(apoptosis-inducing factor,AIF)途徑導致DNA斷裂導致程序性壞死等；脂肪氧合酶脂質過氧化作用；磷脂酶A2切割磷脂并釋放出脂肪酸作用等[29-30]。

四、程序性壞死的抑制劑

Necrostatins是特異阻斷程序性細胞壞死的一類抑制劑，包括Nec-1和一系列Nec-1衍生物及類似物，如Nec-li、7-Cl-O-Nec-1[31]、necrostatin-3,-4,-5,-7和necrostatin-21[32]。Nec-1的分子量為259.3D，屬于生物堿類物質，又名甲基-硫乙內(nèi)酰脲-色氨酸(methyl-thiohydantoin-tryptophan)。Nec-1作為別構抑制劑特異地與RIP1結合，穩(wěn)定RIP1構象，從而抑制RIP1激酶結構域自身磷酸化的活性，阻止下游細胞死亡的發(fā)生，并且完全抑制TNF誘導的壞死樣形態(tài)學改變[33]。Nec-li是Nec-1去甲基后的化合物，其不具有Nec-1抗程序性細胞壞死的活性，在研究中常作為Nec-1的陰性對照。7-C1-O-Nec-1是比Nec-1更特異更穩(wěn)定的抑制劑，其對RIP1有非常高的選擇性。Necrostatin-3在藥物代謝的穩(wěn)定性上具有優(yōu)越性。

五、程序性壞死的檢測

程序性細胞壞死與經(jīng)典壞死在形態(tài)學上相似，單從形態(tài)學分析難以鑒別與區(qū)分，故結合形態(tài)學、藥物和生化分析是目前研究程序性細胞壞死的主要方法。一般以出現(xiàn)壞死樣形態(tài)的改變，并可被necrostatins或敲除RIP1，RIP3所阻斷作為程序性壞死的基本判定標準[2]。已知RIP1、RIP3是程序性細胞壞死發(fā)生的上游信號通路的關鍵因素，RIP1、RIP3、MLKL復合體形成及磷酸化也可間接反映程序性細胞壞死的發(fā)生，所以RIP1-RIP3-MLKL復合體形成及磷酸化是判定程序性壞死的補充標準[34-35]。

六、程序性壞死與肝臟疾病

Roychowdhury等[36]報道，乙醇喂養(yǎng)小鼠能夠激活凋亡和程序性壞死的信號通路。乙醇誘導的RIP3表達是獨立存在或缺乏caspase抑制劑存在的。用敲除Bid的小鼠或者是caspase抑制劑VX166來抑制凋亡從而達到預防酒精性肝損傷的效果是不明顯的。敲除RIP3對乙醇誘導小鼠的細胞凋亡沒有任何影響。慢性乙醇喂養(yǎng)的小鼠RIP3表達增加；然而，RIP1表達保持不變。而且，酒精性肝病病人肝活檢中，RIP3表達顯著增加，這提示在人類的肝臟病變中也有程序性壞死的存在。細胞色素P4502E1(CYP2E1)敲除小鼠不能誘導RIP3，提示CYP2E1在酒精性肝損傷中表達于RIP3的上游。RIP3基因敲除小鼠可以減少pJNK陽性的肝細胞數(shù)，減少前炎性細胞因子的表達，且能夠對酒精性肝損傷有一定保護作用[37]。

在對乙酰氨基酚誘導小鼠肝中毒模型中，對乙酰氨基酚毒性作用增加RIP3表達，提高丙氨酸轉氨酶(ALT)水平，并導致廣泛的肝細胞壞死。使用RIP3寡核苷酸抑制劑和使用RIP3基因敲除小鼠不僅能降低ALT和氧化應激的水平，而且能改變線粒體功能，減少RIP3表達能降低JNK和Drp1的活化，然后減少線粒體氧化應激和裂解，最終防止細胞壞死[38]。Nec-1對APAP引起的肝細胞毒性的保護和RIP1/RIP3復合物在JNK上游表達的研究中也有相似的結果[39]。

相比其他器官如肺和脾，RIP3在健康小鼠的肝臟中表達很弱[40]，但在發(fā)生程序性壞死的細胞中，如敲除caspase-8的小鼠中，RIP3表達卻是上調的。在敲除TAK1導致小鼠慢性肝損傷的模型中[41]，出現(xiàn)了RIP3介導的程序性壞死和caspase-8介導的凋亡的相反作用。在這個模型中，聯(lián)合敲除TAK1和caspase-8，肝細胞和膽管上皮細胞增生程度很低，從而減少膽汁淤積和肝癌發(fā)生。相反，細胞凋亡能引起肝細胞增生和肝癌的發(fā)生，但是膽汁淤積較少。這種在肝細胞中的凋亡和壞死的相互關系在皮膚和腸道等器官也是類似的[42]。進一步突出了RIP3介導的程序性壞死對敲除caspase-8小鼠肝細胞的損傷作用。

在刀豆素A(ConA)誘導的小鼠肝炎模型中，發(fā)現(xiàn)Nec-1可以保護ConA誘導的肝炎、降低血清AST和ALT及PARP-1的表達[43]。另一項研究也報告了類似的結果，Nec-1不僅降低了ConA誘導的急性肝損傷，而且提高了肝組織病理學評分，降低肝酶和炎性細胞因子，提高小鼠存活率[44]。此外，Nec-1降低RIP1、TNF-α、干擾素γ、白細胞介素2與白細胞介素6的表達。 在用Nec-1治療膿毒癥小鼠時，研究發(fā)現(xiàn)Nec-1會加重肝細胞的損傷。Nec-1可改變肝糖原成分，增加血清肝損傷標志物、炎性細胞因子和caspase-3的活性。在大鼠創(chuàng)傷失血性休克/再灌注肝損傷中，Nec-1的應用可改善肝功能，減輕肝臟損傷程度，同時減少炎癥因子的表達，發(fā)揮保護作用。牛痘病毒誘導被感染的小鼠肝臟中形成RIP1/RIP3復合物[45]，表明程序性壞死是抗病毒反應的一部分。另有研究表明[46]，褪黑素能夠通過抑制程序性壞死相關的炎癥反應來減少大鼠的肝臟纖維化。

在藥物性肝損傷的動物模型和病人肝臟活檢標本中[47]，RIP3在T357和S358位點磷酸化MLKL，磷酸化的MLKL從胞質轉移到血漿和細胞膜，直接破壞了細胞膜的完整性，提示磷酸化的MLKL可能是程序性壞死的潛在標記[47]。

七、展望

隨著對程序性壞死研究的不斷深入，逐步發(fā)現(xiàn)程序性壞死作為一種可調控的程序性細胞死亡，在許多肝臟疾病模型中都起著重要作用，這為尋找肝臟相關疾病的藥物治療靶點提供了新的研究思路和方向。因此，程序性壞死機制的深入研究對肝臟疾病的治療和新藥開發(fā)具有非常重要的意義。雖然近年來，研究相關調控機制及信號通路取得了一些進展，但仍有許多問題有待進一步研究。相信隨著程序性壞死研究的不斷深入，必然對壞死的調控干預、肝臟疾病的靶向治療及新藥物的研發(fā)產(chǎn)生深遠影響。

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221000 江蘇徐州，徐州醫(yī)學院研究生院(謝偉)；徐州醫(yī)學院附屬淮海醫(yī)院普外科(李璽、張召輝)

李璽，Email：Lixi1949@yeah.net

R657.3

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.01.018

2015-11-18)