苗貝貝，梁蓓蓓，王 睿，賈晉生

(1.山西醫(yī)科大學藥學院，山西 太原 030001；2.解放軍總醫(yī)院臨床藥物研究中心，北京 100853；3.山西醫(yī)科大學附屬晉煤集團總醫(yī)院藥學部，山西 晉城 048006)

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·綜 述·

新型無氟喹諾酮類藥物奈諾沙星的研究進展

苗貝貝，梁蓓蓓，王 睿，賈晉生

(1.山西醫(yī)科大學藥學院，山西 太原 030001；2.解放軍總醫(yī)院臨床藥物研究中心，北京 100853；3.山西醫(yī)科大學附屬晉煤集團總醫(yī)院藥學部，山西 晉城 048006)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.11.048

氟喹諾酮類藥物由于抗菌譜廣、作用機制獨特而被廣泛應用，但隨著此類藥物的長期廣泛使用，細菌對其的耐藥性亦不斷增加。奈諾沙星作為新型無氟喹諾酮類藥物迅速進入人們的視線。奈諾沙星的化學名為7-[(3S,5S)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧絡-1,4-二氫-喹啉-3-羥酸，分子式為C20H25N3O4，分子量為317.43，化學結構式見圖1。喹諾酮母核的6位無氟是奈諾沙星區(qū)別于其他氟喹諾酮類藥物的顯著特點，8位甲氧基結構擴大了奈諾沙星的抗菌譜，降低了突變選擇性。作為6-無氟-8-甲氧基喹諾酮類藥物，奈諾沙星表現(xiàn)出對耐氟喹諾酮類抗菌藥物的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)和引起社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)的肺炎鏈球菌有很強的抗菌活性。

圖1 奈諾沙星的化學結構式

1 奈諾沙星的作用機制

與其他氟喹諾酮類藥物一樣，奈諾沙星的主要作用部位是細菌DNA促旋酶(拓撲異構酶Ⅱ)和DNA拓撲異構酶Ⅳ，而細菌對氟喹諾酮類藥物耐藥的機制有靶酶突變導致細菌耐藥、質粒和染色體介導的調節(jié)靶酶數(shù)量變化和外排泵表達過度導致細菌耐藥。DNA促旋酶和DNA拓撲異構酶Ⅳ均為A2B2型異源四聚體。DNA促旋酶由2分子GyrA蛋白(由gyrA基因編碼)和2分子GyrB蛋白(由gyrB基因編碼)構成；拓撲異構酶Ⅳ由2分子ParC蛋白(由parC基因編碼)和2分子ParE蛋白(由parE基因編碼)構成，也有觀點認為構成拓撲異構酶Ⅳ的2種亞基是parC和parE(革蘭陰性菌)或grlA和grlB(革蘭陽性菌)。DNA促旋酶和拓撲異構酶Ⅳ對氟喹諾酮類藥物抗菌活性的貢獻大小與細菌及氟喹諾酮類藥物的種類有關。氟喹諾酮類藥物不與DNA、DNA促旋酶或拓撲異構酶Ⅳ直接結合，而是與DNA促旋酶-DNA復合體或拓撲異構酶Ⅳ-DNA復合體結合，4種亞基中任一亞基的變異均可導致氟喹諾酮類藥物與酶-復合體的親和力下降而產生細菌耐藥性。奈諾沙星可雙重作用于細菌DNA促旋酶和DNA拓撲異構酶Ⅳ，減少細菌耐藥的發(fā)生[1-4]。細菌對氟喹諾酮類藥物耐藥的決定域主要位于gyrA、gyrB、parC和parE等基因上，尤其是gyrA和parC是細菌對氟喹諾酮類藥物發(fā)生耐藥突變的熱點基因。而對肺炎鏈球菌的實驗結果顯示，耐奈諾沙星菌株的突變基因局限于gyrA、gyrB和parE，沒有parC基因突變[5]，這也是無氟喹諾酮類藥物奈諾沙星區(qū)別于其他氟喹諾酮類藥物的一個重要特點。

2 奈諾沙星的體外抗菌活性與動物實驗

奈諾沙星一種抗革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌和非典型病原菌的廣譜抗菌藥物，而且對MRSA、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌和多重耐藥病原菌有效[6]。2009年加拿大學者Heather J Adam等在《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》上發(fā)表了奈諾沙星與其他氟喹諾酮類藥物對2 440株細菌的最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)測定結果，結果顯示，奈諾沙星對革蘭陽性菌的效果明顯強于左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物，其對革蘭陰性菌的效果則與其他氟喹諾酮類藥物相仿或次之[7-8]，見表1。在革蘭陽性菌中，奈諾沙星對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA)、MRSA和肺炎鏈球菌均有良好療效，但其對社區(qū)獲得性MRSA和對環(huán)丙沙星耐藥的MRSA的療效次于對醫(yī)院獲得性MRSA和對環(huán)丙沙星敏感的MRSA[9]。動物實驗結果顯示，奈諾沙星對革蘭陽性球菌有良好的抗菌活性[10]，尤其是對MRSA、耐左氧氟沙星和甲氧西林的頭狀葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌和耐萬古霉素腸球菌。

在革蘭陰性菌中，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌是引起醫(yī)院感染最常見的病原菌。而產超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrumβ-lactamase，ESBL)腸桿菌科細菌的多重耐藥性是其顯著特點，臨床以厄他培南等碳青霉烯類抗菌藥物為一線治療用藥。對412株對厄他培南不敏感(MIC≥0.5 mg/L)腸桿菌科細菌的體外抗菌活性實驗結果顯示，奈諾沙星與環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類藥物的效果相似，次于厄他培南等碳青霉烯類抗菌藥物，對腸桿菌科細菌效果一般[11]，見表2。

奈諾沙星對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和卡他莫拉菌都有效，而對結核桿菌的效果差，其抗結核桿菌效果與吉米沙星相仿，但次于左氧氟沙星和莫西沙星等[12]，見表3。

表1 3種氟喹諾酮類藥物對2 440株細菌的MIC范圍及MIC90比較(mg/L)

細菌奈諾沙星左氧氟沙星莫西沙星MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90革蘭陽性菌 MSSA(n=374)≤0 008～320 1250 060～3210 060～160 250 MRSA(n=127)0 015～64160 125～32320 060～1616 甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(n=43)0 015～40 5000 125～32320 060～164 耐甲氧西林表皮葡萄球菌(n=9)0 125～224～32321～1616 肺炎鏈球菌(n=655)≤0 008～0 2500 0150 060～3210 060～80 250 耐青霉素肺炎鏈球菌(n=32)0 015～0 0600 0310 250～210 060～0 2500 250 糞腸球菌(n=81)0 031～12810 250～16320 060～1616 屎腸球菌(n=38)0 060～1281281～32320 250～1616革蘭陰性菌 大腸桿菌(n=599)≤0 015～≥512320 060～32160 060～1616 肺炎克雷伯菌(n=199)≤0 015～12820 060～3210 060～161 產酸克雷伯菌(n=32)0 060～10 5000 060～0 2500 0600 060～0 250 125 陰溝腸桿菌(n=72)0 060～320 5000 060～320 2500 060～160 250 奇異變形桿菌(n=33)0 250～≥512320 060～3240 125～1616 銅綠假單胞菌(n=137)≤0 015～≥512320 060～32160 060～1616 嗜麥芽窄食假單胞菌(n=26)0 250～64320 060～1680 125～84 鮑曼不動桿菌(n=15)0 125～1610 060～1610 060～40 500

表2 3種抗菌藥物對412株對厄他培南不敏感的腸桿菌科細菌的MIC范圍及MIC90比較(mg/L)

細菌奈諾沙星環(huán)丙沙星美羅培南MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90大腸桿菌，所有菌株(n=72)0 031～>32>320 031～>128>1280 031～>321大腸桿菌，產ESBL菌株(n=28)0 060～>32>320 031～>128640 031～10 125肺炎克雷伯菌，所有菌株(n=167)0 060～>32>320 031～>128>1280 031～>322肺炎克雷伯菌，產ESBL菌株(n=74)0 060～>32>320 060～>128>1280 031～160 500陰溝腸桿菌(n=115)0 060～>32320 031～>128320 031～320 250產氣腸桿菌(n=13)0 125～16160 031～880 060～10 125粘質沙雷菌(n=25)0 125～>32>320 060～>128640 031～21弗氏檸檬酸桿菌(n=20)0 125～840 031～840 031～81

抗菌藥物的大量使用，可能會造成腸道菌群失調，艱難梭菌大量繁殖導致偽膜性腸炎和抗菌藥物相關性腹瀉。奈諾沙星對艱難梭菌的活性優(yōu)于左氧氟沙星和環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類藥物，但次于甲硝唑、替加環(huán)素和達托霉素等[13]，見表4。

表3 4種抗菌藥物對結核桿菌的MIC范圍及MIC90比較(mg/L)

細菌奈諾沙星左氧氟沙星莫西沙星吉米沙星MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90多重耐藥結核桿菌(n=66)<0 031～>32>320 250～880 250～841～>32>32非多重耐藥結核桿菌(n=43)2～16160 250～110 250～10 1252～1616

表4 4種抗菌藥物對403株艱難梭菌的MIC范圍及MIC90比較(mg/L)

細菌奈諾沙星左氧氟沙星甲硝唑替加環(huán)素MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90艱難梭菌(n=403)0 250～>3281～>128128≤0 031～40 500≤0 031～10 060

臺灣某醫(yī)院報道了奈諾沙星對151株諾卡菌的MIC測定，結果顯示，雖然奈諾沙星對不同種屬的諾卡菌效果相差較大，但總體優(yōu)于左氧氟沙星等其他氟喹諾酮類抗菌藥物，復方磺胺甲惡唑對諾卡菌有較好效果，奈諾沙星、利奈唑胺和替加環(huán)素等可作為第二選擇[14]。

幽門螺桿菌是導致胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌的重要病原菌。奈諾沙星對幽門螺桿菌的效果優(yōu)于左氧氟沙星等氟喹諾酮類抗菌藥物，與克拉霉素和阿莫西林等常用抗幽門螺桿菌藥相仿或略次之[15]，見表5。

奈諾沙星對非典型病原體如沙眼衣原體和肺炎衣原體的抗菌活性強[16]，見表6；對支原體和軍團菌等的抗菌活性尚缺乏有效實驗數(shù)據(jù)。

3 奈諾沙星的藥動學/藥效學特點及安全性(不良反應)

復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所曹國英等在我國健康志愿者中分別對奈諾沙星的口服及注射劑型進行了安全性、耐受性和藥動學等的研究，結果見表7—8。對于口服劑型而言，一般1～2 h即可達到血藥峰濃度(Cmax)。單劑量或多劑量口服時，Cmax和藥-時曲線下面積(AUC∞)與劑量成正比，消除半衰期(T1/2)約12 h，給藥72 h內60%～70%的奈諾沙星以原形藥形式經尿液排泄。臨床前試驗結果表明，奈諾沙星既不誘導也不抑制肝藥酶CYP3A4的活性，其在體內基本不代謝[2]。進食對其Cmax和AUC∞有很大影響(P<0.001)，使Cmax和AUC∞分別下降34%和18%；性別因素不影響藥物的吸收[17]。單劑量靜脈滴注給藥后，奈諾沙星在人體內迅速分布，與口服劑型一樣，奈諾沙星注射劑型也主要經腎臟排泄。在250～750 mg劑量范圍內，AUC0-72 h和AUC∞與劑量間有線性關系，人體對奈諾沙星氯化鈉注射液的耐受范圍為25～1 250 mg；單劑量遞增耐受性試驗結果表明，最大耐受劑量為1 250 mg，滴注速度為0.42～5.56 mg/min。多劑量靜脈滴注給藥試驗結果證實，此種給藥方案可能會達到臨床和微生物學的良好效果[18-19]。

表5 4種抗菌藥物對幽門螺桿菌的MIC范圍及MIC90比較(mg/L)

細菌奈諾沙星左氧氟沙星阿莫西林克拉霉素替加環(huán)素MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90幽門螺桿菌(n=330)≤0 031～40 2500 060～320 500≤0 015～20 1250 031～1288

表6 4種抗菌藥物對沙眼衣原體和肺炎衣原體的MIC范圍及MIC90比較(mg/L)

病原體奈諾沙星左氧氟沙星多西環(huán)素阿奇霉素MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90MIC范圍MIC90沙眼衣原體(n=10)0 031～0 1250 0600 125～0 5000 2500 031～0 2500 1250 003～0 0310 015肺炎衣原體(n=10)0 031～0 1250 0600 5000 5000 060～0 1250 1250 031～0 0600 060

劑量/mgCmax/(mg/L)T1/2/hAUC0?∞/(h·mg/L)腎清除率(CLr)/(L/h)口服靜脈滴注口服靜脈滴注口服靜脈滴注口服靜脈滴注250(n=12)3 24±0 674 83±1 3210 73±2 7111 10±2 2421 52±3 3617 21±4 100 14±0 03415 30±3 68500a5 91±1 357 15±1 3312 83±3 7210 92±2 9642 41±5 8339 51±5 360 14±0 03712 87±1 75750b8 20±1 3711 03±3 1310 92±3 7810 52±3 1965 04±6 2362 21±11 470 13±0 02712 46±2 48

注：a口服(n=11)、靜脈滴注(n=12)；b口服(n=12)、靜脈滴注(n=11)

劑量/mgCmax/(mg/L)達峰時間(tmax)/hT1/2/hAUC24/(h·mg/L)CLr/(L/h)口服靜脈滴注a靜脈滴注b口服靜脈滴注a靜脈滴注b口服靜脈滴注a靜脈滴注b口服靜脈滴注a靜脈滴注b5007 02±1 779 6±1 847 13±1 471 25±0 456 20±1 396 30±1 1546 92±12 1544 03±8 6240 46±9 520 10±0 0426 95±1 367 22±1 997509 13±1 5511 0±2 209 96±2 331 46±0 816 34±1 215 72±0 9965 75±9 0665 82±10 7871 34±17 790 13±0 0246 89±0 987 94±1 62

注：a滴注速度5.56 mg/min；b滴注速度4.17 mg/min

由于多價金屬離子和氟喹諾酮類藥物之間的螯合作用，Al3+、Mg2+等可顯著降低奈諾沙星的血漿峰濃度而導致臨床治療失敗。一項在24名中國健康男性中的臨床試驗結果顯示，當奈諾沙星與抗酸劑氫氧化鋁、氫氧化鎂同時服用時，其吸收程度會被大幅降低，但在給予奈諾沙星2 h后再給予含Al3+、Mg2+的抗酸劑時，奈諾沙星的吸收則不受影響，原因可能是奈諾沙星的達峰時間tmax約1 h；反之，由于含Al3+、Mg2+抗酸劑的吸收受胃排空時間等的影響，個體差異化很大，奈諾沙星應在給予抗酸劑4 h后服用；金屬離子Fe2+也可影響奈諾沙星的口服吸收，其Cmax和AUC0-∞分別下降57.0%和63.7；而Ca2+對奈諾沙星吸收的影響很小[20]?？雇达L藥丙磺舒由于抑制尿酸鹽在腎小管的主動重吸收和競爭性抑制弱酸在腎小管的分泌而增加多種藥物(青霉素、氨芐西林等)的Cmax和作用時間，同樣，丙磺舒可降低奈諾沙星的CLr，增加萘諾沙星的作用時間。抑制胃酸分泌藥西咪替丁對奈諾沙星的作用小，無臨床意義[21]。

太景生物技術有限公司對奈諾沙星做了單次給藥劑量遞增及多劑量給藥連續(xù)10 d的藥動學研究，結果表明，單次給藥25～1 500 mg人體均能耐受，且無明顯嚴重不良反應或實驗室異常指標改變[5，22]，見表9。

表9 健康志愿者口服多劑量給藥(1 日1 次、連續(xù)10 d)時第10 日奈諾沙星的藥動學參數(shù)(x±s)

劑量/mgCmax/(mg/L)tmax/hT1/2/hAUC24/(h·mg/L)CLR/(L/h)750 51±0 150 9222 96±7 964 27±0 4610 10±1 872502 39±0 261 0917 58±7 7116 10±1 307 76±1 735005 56±1 391 3118 56±4 6738 60±7 377 85±2 817506 82±1 811 5119 73±4 3258 43±14 325 63±1 7410008 20±2 032 0719 42±2 7474 84±14 276 87±2 63

在奈諾沙星的Ⅰ期耐受性試驗中，單劑量給藥1 500 mg無明顯嚴重不良反應發(fā)生；其常見的不良反應為接觸性皮炎、皮膚瘙癢和紅疹，發(fā)生率分別為12%、12%和10%；無明顯心電圖QT間期延長、糖調節(jié)異?；蚋渭毎拘园l(fā)生。Ⅰ期多劑量給藥研究中，最常見的不良反應為白細胞減少癥(29.2%)、皮疹(25%)、惡心(16.7%)及丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(20.8%、16.7%)；除750 mg奈諾沙星多劑量給藥外，校正QT間期值不超過500 ms，QT間期值相差<60 ms。奈諾沙星治療CAP的Ⅱ期臨床試驗將其與左氧氟沙星500 mg的不良事件發(fā)生率進行對比，結果見表10[2，23-24]。

表10 奈諾沙星治療CAP的Ⅱ期臨床試驗不良反應發(fā)生情況

發(fā)生率/%奈諾沙星750mg(n=86)500mg(n=89)左氧氟沙星500mg(n=90)血液和淋巴系統(tǒng)不良反應17 416 916 7 中性粒細胞減少癥10．510 111 1 血小板增多癥4 72 22 2 貧血2 32 22 2 淋巴細胞減少癥02 21 1胃腸道不良反應17 411 28 9 腹瀉4 77 92 2 惡心8 11 13 3神經系統(tǒng)不良反應9 36 74 4 眩暈5 85 62 2 頭痛4 72 21 1總不良反應55 844 948 9

4 奈諾沙星的臨床療效

在臨床上，奈諾沙星對CAP和糖尿病足感染取得了良好效果[23，25-26]。奈諾沙星的Ⅲ期臨床試驗(NCT01529476，TG-873870-C-4)和 Ⅱ 期臨床試驗(NCT00434291，TG-873870-02)分別入組532和265例CAP患者，結果顯示，奈諾沙星的療效并不次于左氧氟沙星；在細菌學方面，其對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌的有效率均>90%甚至達到100%。Ⅱ 期臨床試驗(NCT00685698，TG-873870-04)評價了奈諾沙星治療糖尿病足感染的療效，結果顯示，其臨床療效和治療結束終點療效分別達95.7%和100%，其對金黃色葡萄球菌(包括MRSA)、大腸桿菌、糞腸球菌、無乳鏈球菌和化膿性鏈球菌的效果顯著。

總之，奈諾沙星為新型廣譜無氟喹諾酮類抗菌藥物，對革蘭陽性菌、多數(shù)革蘭陰性菌和非典型病原菌都有強大的抗菌活性，尤其對革蘭陽性球菌如MRSA和耐青霉素肺炎鏈球菌的作用較強。奈諾沙星良好的藥動學特點(tmax短、T1/2長、血漿蛋白結合率低、經生物利用度校正的表觀分布容積大等)，與其他氟喹諾酮類抗菌藥物類似。奈諾沙星在臨床上用于治療CAP和糖尿病足感染的效果良好，其注射劑型也即將上市。

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R978.1

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1672-2124(2016)11-1577-04

2016-08-12)

*在讀碩士研究生。研究方向：臨床藥學。E-mail：1499871669@qq.com

#通信作者：主任藥師，教授，碩士生導師。研究方向：臨床抗感染。E-mail：sxjiajsh@aliyun.com