孫曉衛(wèi)，李威，周志偉，詹友慶

1.華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510060；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心胃胰科，廣東廣州 510060

220例BorrmannⅣ型胃癌臨床病理特征分析

孫曉衛(wèi)1,2，李威1,2，周志偉1,2，詹友慶1,2

1.華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510060；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心胃胰科，廣東廣州 510060

目的 探討B(tài)orrmann IV型胃癌的臨床病理特點(diǎn)。 方法 整群選取并回顧性探討中山大學(xué)腫瘤防治中心2000—2010年220例Borrmann IV型胃癌的臨床資料，將年齡、性別、家族史、手術(shù)切除率、周圍臟器侵犯、漿膜受侵、腹膜種植、肝臟轉(zhuǎn)移、腹水、術(shù)后并發(fā)癥、病理類型、pTNM分期等臨床病理參數(shù)與同期其他Borrmann分型胃癌對(duì)比。比較Borrmann IV型胃癌在同期胃癌中的構(gòu)成比。臨床病理參數(shù)的對(duì)比用χ2檢驗(yàn)；生存狀況的比較采用壽命表法。結(jié)果Borrmann IV型胃癌和其他Borrmann分型胃癌的臨床病理參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；生存分析顯示，非Borrmann IV型胃癌的1、3、5年生存率分別為58%、44%、38%，而Borrmann IV型胃癌僅有24%、11%、10%（P=0.000），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論Borrmann IV型胃癌呈現(xiàn)高惡性度的生物學(xué)特點(diǎn)：分化不良、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、容易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移、漿膜受侵，周圍臟器侵犯嚴(yán)重，pTNM分期晚，手術(shù)切除率低，預(yù)后極差。

Borrmann IV型；胃腫瘤；臨床病理特征

按照Borrmann的大體分型，進(jìn)展期胃癌可分為四型，Borrmann IV型約占10%～15%。由于該型胃癌主要沿粘膜下彌漫浸潤，而不形成潰瘍或隆起，故就診時(shí)多為中晚期，5年生存率僅為0%～17%，遠(yuǎn)低于其他類型胃癌的35%～70%[1]。因此，該研究力圖通過該院2000—2010年收治的220例Borrmann IV型胃癌與1443例其他Borrmann分型胃癌的對(duì)比，探討其固有的臨床病理特點(diǎn)及背后可能的分子層面原因，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群收集該院腹部外科2000—2010年收治的有完整隨訪資料的胃癌1663例，其中BorrmannIV型220例，占比約13%。Borrmann IV型胃癌中男性130例，女性90例，男女之比為1.4:1。年齡最小18歲，最大81歲，中位年齡58歲。有腫瘤家族史者14例，其中5例是胃癌。共197例患者做了鋇餐檢查，195例發(fā)現(xiàn)病灶，陽性率98.9%。

所有病例均接受手術(shù)探查，其中單純探查、活檢44例；單純?cè)殳?例；短路24例；姑息切除65例；胃癌根治術(shù)52例；聯(lián)合臟器切除31例，手術(shù)切除率為67.3%，根治性切除率僅為37.7%。

1.2 隨訪和統(tǒng)計(jì)方法

隨訪方式包括電話隨訪、信訪、門診復(fù)查。隨訪截至日期為2015年8月，隨訪0.5～10年，中位隨訪時(shí)間2年余，納入該研究的全部病例均獲得隨訪。應(yīng)用IBM SPSS Statistics 21軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)，與同期非BorrmannIV型胃癌臨床病理參數(shù)的比較用χ2檢驗(yàn)；生存狀況的比較采用壽命表法，規(guī)定P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中所見及并發(fā)癥

合并腹水者78例（35.5%）、腹膜種植92例（41.8%）、肝臟轉(zhuǎn)移17例（7.7%）、漿膜受侵者197例（89.5%）、侵犯周圍臟器的有131例（59.5%），多數(shù)病例有兩個(gè)或兩個(gè)以上器官受累。術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥18例，多為各部位感染，其次為出血、吻合口漏，并發(fā)癥發(fā)生率為8.2%。

2.2 病理及分期

病理類型有中-高分化腺癌（包括管狀腺癌、乳頭狀腺癌）59例（26.8%）、低分化腺癌（包括印戒細(xì)胞癌、粘液腺癌）158例（71.8%）、未分化癌3例（1.4%）。區(qū)域淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移、不明者分別有12例（5.5%）、159例（72.2%）、49例（22.3%）。在可分期的201例患者中，按pTNM分期，Ⅱ期10例（5%）；Ⅲ期47例（23.4%）；Ⅳ期144例 （71.66%）。無Ⅰ期病例。同期收治的其他Borrmann分型的臨床病理資料見表1，此處不再贅述。

2.3 Borrmann IV型與非Borrmann IV型生存狀況的比較

自手術(shù)之日至末次隨訪所獲得的截止時(shí)間計(jì)算生存時(shí)間，BorrmannIV型中明確死于胃癌184例，中位生存期288 d（95%CI:227.875～348.125 d），1、3、5年生存率分別為24%、11%、10%，其他Borrmann分型胃癌的1、3、5年生存率分別為58%、44%、38%（P＜0.05）。（圖1）與同期非BorrmannIV型胃癌臨床病理參數(shù)的對(duì)比及以2010年為界，比較Borrmann IV型胃癌在同期胃癌中的構(gòu)成比見表1；Borrmann IV型與同期非Borrmann IV型生存狀況的比較見表1及圖1。

圖1 Borrmann IV型與非Borrmann IV型生存狀況的比較

2.4 Borrmann IV型胃癌的臨床病理特征

該研究中，將年齡、性別、家族史、手術(shù)切除率、周圍臟器侵犯、漿膜受侵、腹膜種植、肝臟轉(zhuǎn)移、腹水、術(shù)后并發(fā)癥、病理類型、pTNM分期等臨床病理參數(shù)與同期其他Borrmann分型胃癌對(duì)比（表2），發(fā)現(xiàn)除了年齡、家族史，其他臨床病理參數(shù)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），呈現(xiàn)出高惡性度的生物學(xué)特征。

表1 Borrmann IV型與其他Borrmann分型胃癌生存狀況比較[n(%)]

表2 Borrmann IV型與其他Borrmann分型臨床病理參數(shù)的比較

3 討論

3.1 Borrmann IV型胃癌的流行趨勢(shì)

該組資料顯示，Borrmann IV型胃癌約占該科同期收治胃癌病例的13%(220/1643)，與韓國9%～13%及英國10%～15%的報(bào)道相近[1]，提示東西方胃癌中Borrmann IV型所占比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究還以2000年為界，分析近20年Borrmann IV型胃癌在同期胃癌中的構(gòu)成比，結(jié)果分別為11.4%（2000年前）VS 14.5%（2000年后），雖未達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.065），但提示Borrmann IV型胃癌可能有升高趨勢(shì)。

3.2 Borrmann IV型胃癌的診斷方法

該研究中無1例Ⅰ期胃癌，表明早期診斷Borrmann IV型胃癌相當(dāng)困難。盡管胃鏡活檢是確診本病的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于腫瘤主要位于粘膜下層，粘膜層無明顯潰瘍或腫塊導(dǎo)致內(nèi)鏡醫(yī)生難以判別病變，病理科醫(yī)生也很難從僅含粘膜層的小塊活檢標(biāo)本中診斷腫瘤。近年的胃癌NCCN指南中，雖已不再提及上消化道鋇餐檢查，但該組資料中，鋇餐檢查的陽性率達(dá)98.9%，提示鋇餐檢查在Borrmann IV型胃癌診斷中的重要地位。Kim等[2]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Borrmann IV型胃癌，CT檢查較胃鏡具有更高的精準(zhǔn)性（74.6%VS 44.1%,P＜0.001），特別表現(xiàn)在判斷腫瘤的縱向浸潤范圍，因此，CT平掃/增強(qiáng)是一項(xiàng)不可或缺的檢測(cè)項(xiàng)目。此外，近年出現(xiàn)的超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下粘膜切除大塊活檢等技術(shù)，也有效提高了Borrmann IV型胃癌的診斷率[3]。

3.3 Borrmann IV型胃癌的臨床病理特征分析

①該組資料顯示，女性占比約40.9%，而同期非Borrmann IV型胃癌中女性約占32%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此與luo等[4]的報(bào)道一致。

②易侵犯漿膜及周圍臟器該組漿膜受侵的比例高達(dá)近90%，導(dǎo)致出現(xiàn)周圍臟器侵犯的比例超過50%，Yamashita報(bào)道[5]，超過80%的Borrmann分型胃癌侵犯漿膜，近50%侵犯漿膜外組織。付強(qiáng)等[6]的資料顯示，87%的Borrmann IV型病人有漿膜受累，近30%侵犯周圍臟器。

③較高的轉(zhuǎn)移率（淋巴轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移）。該組病例中，72%明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Yang等[7]報(bào)道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率近70%，luo等[4]的研究中，84%出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該組資料中，肝轉(zhuǎn)移率近8%，是同期非Borrmann IV型胃癌的兩倍（P＜0.05）。luo等［4］的資料也顯示肝轉(zhuǎn)移率為10.1%，而同期非Borrmann IV型胃癌的肝轉(zhuǎn)移率為5.3%，同樣接近兩倍。業(yè)已表明，絕大多數(shù)Borrmann IV型胃癌存在漿膜受侵，而漿膜受侵是腹膜種植的重要危險(xiǎn)因素。Yamashita等[5]的研究中腹膜轉(zhuǎn)移率為38.1%，luo等[4]的研究也表明，Borrmann IV型的腹膜轉(zhuǎn)移率明顯高于非Borrmann IV型（27.8%VS 9.3%）。該組資料顯示，Borrmann IV型胃癌出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的概率是非Borrmann IV型胃癌的4倍，出現(xiàn)腹水的幾率也是3倍于非Borrmann IV型胃癌（P<0.05）。

④組織學(xué)分級(jí)低：病理類型以分化差的占多數(shù)，該組病例中，低分化、未分化占73.2%，與非Borrmann IV型胃癌的60.2%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。國外資料顯示，Borrmann IV型胃癌中分化差的比例達(dá)87.9%[4]，而國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[8]，分化差的癌的比例更接近90%。

⑤pTNM分期晚：鑒于前述的Borrmann IV型胃癌易侵犯漿膜、較高的淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，導(dǎo)致pTNM分期晚期居多。Yamashita等[5]的資料中，Ⅲ、Ⅳ期占比95.1%，同樣無Ⅰ期病例。該研究中Ⅲ、Ⅳ期占比95%，而同期的非Borrmann IV型中，Ⅲ、Ⅳ期比例為71.8%（P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

⑥手術(shù)切除率及術(shù)后生存率低：眾所周知，手術(shù)是胃癌治療的首選及主要方式，而該組病例手術(shù)切除率僅為67.3%，遠(yuǎn)低于同期非Borrmann IV型的91.8%（P< 0.05），因此，該組資料的5年生存率也僅有10%，與同期非Borrmann IV型的38%相比，差異依然存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。付強(qiáng)等[6]的研究顯示Borrmann IV型胃癌的5年生存率為11.9%。

3.4 Borrmann IV型胃癌高惡性度的深層次原因

總結(jié)Borrmann IV型胃癌近期基礎(chǔ)研究成果，或可解釋其高惡性表現(xiàn)的生物學(xué)行為，如下所示。

3.4.1 SDF-1/CXCR4的高表達(dá) 已有證據(jù)表明，趨化因子SDF-1及其特異性受體CXCR4在胃癌的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著重要作用的。宋建等[9]研究顯示，SDF-1/CXCR4軸在不同Borrmann分型胃癌中的表達(dá)指數(shù)存在顯著性差異，Borrmann IV型明顯高于其他類型，而高表達(dá)SDF-1和CXCR4的胃癌細(xì)胞更具有侵襲性。

3.4.2 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）浸潤 金玉楠等[10]的資料表明，TAM標(biāo)志蛋白CD68的陽性細(xì)胞在不同Borrmann分型胃癌中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其機(jī)理可能在于TAM增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤細(xì)胞逃逸的活力、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵入血管系統(tǒng)、通過上調(diào)VEGF表達(dá)促進(jìn)血管、淋巴管生成，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的惡性行為。

3.4.3 miR-21和miR-106a微小RNA(miRNA)已被證明在胃粘膜發(fā)生癌變過程中起關(guān)鍵作用，miRNA幾乎參與胃癌發(fā)生發(fā)展全過程。Cui等[11]的研究表明，miR-21/miR-106a的水平與Borrmann分型之間存在顯著的線性相關(guān)。

3.4.4 SPHK1和HIF-1α蛋白高表達(dá) 已知鞘氨醇激酶（SPHK1）是一種致癌酶并且其活性與抗吞噬、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖和凋亡密切相關(guān)，而缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）是調(diào)節(jié)氧含量穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞對(duì)缺氧反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄因子，HIF-1α在實(shí)體腫瘤的生長和生存中起著重要的作用。劉渤娜等[12]的研究顯示，SPHK1及HIF-1α與Borrmann分型相關(guān)，其中，BorrmannⅢ和Ⅳ型胃癌組織中的陽性表達(dá)率顯著高于BorrmannⅠ和Ⅱ型。

綜上所述，與其他Borrmann類型相比，Borrmann IV型胃癌呈現(xiàn)出如下生物學(xué)特點(diǎn)：分化差、早期診斷困難、淋巴轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移多見、手術(shù)時(shí)分期晚，周圍臟器侵犯嚴(yán)重，常無法切除或需聯(lián)合臟器切除，且手術(shù)多非根治性，造成了Borrmann IV型胃癌極差的預(yù)后。囿于篇幅所限，該研究未涉及Borrmann IV型胃癌治療策略的探討及預(yù)后相關(guān)因素的分析，今后撰文另述。

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Clinicopathological Analysis of Borrmanntype IV gastriccancer:a 220 Cases Report

SUN Xiao-wei1,2,LI Wei1,2,ZHOU Zhi-wei1,2,ZHAN You-qing1,2
1.State key Laboratory of Oncology in Southern China,Guangzhou,Guangdong Provine,510060 China;2.Department of Gastric&Pancreaticsurgery,Cancer Center,Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong Provine,510060 China

Objective To investigate the biological features and related prognostic factors of Borrmann type IV gastric cancer.Methods The clinical data of 220 patients with Borrmann type IV gastric cancer at Cancer Center of Sun Yat-Sen University from 2000 to 2010 were reviewed.Clinical pathological parameters such as age,gender,family history,resection rate,adjacent viscera affected,serosa involved,peritoneal implantation,hepatic metastases,ascites,postoperative complication,pathological types and pTNM stage were compared with other Borrmann types of gastric cancer in the same term.The author compared component proportion of Borrmann type IV gastric cancer in synchronous gastric carcinoma.2 testwas used to compare and life table for the survival analysis.Results The difference of Clinical pathological parameters between Borrmann type IV gastric cancer and other Borrmann types were significant(P<0.05).The 1,3,5-year survival rate of Borrmann type IV gastric cancer patients was 24%,11%,10%respectively and it was significantly lower than that of other Borrmann type(58%,44%,38%,P=0.000).Conclusion Borrmann type IV gastric cancerhad a higher incidence ofpoorly differentiated carcinoma,lymph node metastases,peritoneal metastases,serosal invasion,adjacent viscera affected,also later pTNM stage, lower resection rate and worse survival rate.

Borrmann type IV;Stomach neoplasms;Clinicopathologic characteristic

R735.2

A

1674-0742（2016）06（b）－0001-05

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.17.001

2016-03-18）

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014A020209023）。

孫曉衛(wèi)(1967－)，男，江蘇連云港人，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：胃癌的綜合治療。