邱明山，張倩，陳進(jìn)春，徐振興，彭海聰，張怡燕，陳靜，徐明

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門中醫(yī)院風(fēng)濕科，福建 廈門 361009

中西醫(yī)結(jié)合治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效與安全性評估

邱明山，張倩，陳進(jìn)春，徐振興，彭海聰，張怡燕，陳靜，徐明

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門中醫(yī)院風(fēng)濕科，福建 廈門 361009

目的 觀察中西醫(yī)結(jié)合治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（aRA）的臨床療效及安全性。方法 采用隨機對照方法，將148例aRA患者分為觀察組和對照組各74例。對照組口服甲氨蝶呤和來氟米特，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上辨證服用中藥，療程3個月。觀察2組治療前后臨床癥狀體征、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、中醫(yī)證候積分、DAS28評分等療效指標(biāo)，并進(jìn)行安全性觀察。結(jié)果 最終完成136例，觀察組69例，對照組67例。2組治療后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、DAS28評分及中醫(yī)證候積分均較治療前明顯改善（P＜0.01）。治療組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、DAS28評分及中醫(yī)證候積分均優(yōu)于對照組（P＜0.01）。觀察組總有效率為86.96%（60/69），對照組為76.12%（51/67），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組顯效率為11.59%（8/69），對照組為5.97%（4/67），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.01）。結(jié)論 中西醫(yī)結(jié)合治療aRA較單純西藥治療能更好地改善DAS28評分及中醫(yī)證候，減少藥物不良反應(yīng)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中西醫(yī)結(jié)合療法；辨證論治；甲胺蝶呤；來氟米特；病情評價

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因尚未明確的自身免疫性疾病，以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征，累及約1%的世界人口[1]。RA屬中醫(yī)“痹證（尪痹、頑痹）”“歷節(jié)”范疇。本研究采用隨機非盲平行對照方法，在甲氨蝶呤和來氟米特聯(lián)合抗風(fēng)濕的基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)藥辨證論治，觀察中西醫(yī)結(jié)合治療RA的療效及安全性。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）的RA分類評分標(biāo)準(zhǔn)[2]，評分≥6.0分的患者明確診斷為RA。①受累關(guān)節(jié)：1個中到大的關(guān)節(jié)計0分；2～10個中大關(guān)節(jié)計1分；1～3個小關(guān)節(jié)計2分；4～10個小關(guān)節(jié)計3分；超過10個，其中至少1個為小關(guān)節(jié)計5分。②血清學(xué)：類風(fēng)濕因子（RF）和抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陰性計0分；2項測試至少有1項低滴度陽性（低滴度定義為超過正常值上限，但不高于3倍正常值上限）計2分；至少有1項高滴度陽性，如滴度超過3倍正常上限計3分。③滑膜炎持續(xù)時間：少于6周計0分；6周或更長的時間計1分。④急性期反應(yīng)物：C反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）均正常計0分；CRP或ESR高于正常計1分。

1.1.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]及《實用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[4]。①寒濕痹阻證：以關(guān)節(jié)腫脹冷痛，遇寒痛增為主證，舌淡紅、苔薄白，脈浮緊。②痰（濕）瘀痹阻證：關(guān)節(jié)腫脹日久，僵硬變形，屈伸受限，疼痛固定，口干不欲飲，或皮下結(jié)節(jié)，舌紫黯、苔白膩或黃膩，脈細(xì)澀或細(xì)滑。③瘀熱痹阻證：全身肢節(jié)酸痛，雙上肢關(guān)節(jié)痛甚，關(guān)節(jié)紅腫熱痛，痛如錐刺，晝輕夜重，晨僵，屈伸不利，煩躁懊憹，大便黏滯不暢，溲短赤，舌質(zhì)紅、苔黃膩，脈滑或滑數(shù)。④陽虛寒濕證：以關(guān)節(jié)腫脹疼痛、強直變形，腰膝酸軟為主證，伴見四末欠溫，喜暖畏寒等，舌淡胖、苔白，脈微細(xì)。中醫(yī)證型由2位具有豐富臨床經(jīng)驗的風(fēng)濕病專業(yè)副主任以上中醫(yī)師判定，若有爭議再請另一位主任中醫(yī)師判定。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合RA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～80歲；③無相關(guān)藥物使用禁忌癥；無影響藥品評價的其他因素，即受試者未接受其他中藥治療或接受過治療但洗脫期＞1個月；④被告知治療過程中的相關(guān)情況，同意接受治療并參與研究，并簽署知情同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①晚期畸形嚴(yán)重，關(guān)節(jié)功能Ⅳ級者；②重疊其他風(fēng)濕病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征或嚴(yán)重的膝關(guān)節(jié)炎者；③合并嚴(yán)重消化性潰瘍者；④合并心腦血管、肝、腎和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；⑤有精神異常者；⑥妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；⑦未按規(guī)定服藥、不愿合作、無法判斷療效、資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.4 脫落病例標(biāo)準(zhǔn)

①受試者依從性差，影響有效性和安全性評價；②自動退出者；③其他原因退出試驗，失訪或死亡者。

1.5 終止研究標(biāo)準(zhǔn)

①治療中病情加劇或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（該病例按惡化納入統(tǒng)計）；②治療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；③患者主動要求退出臨床試驗；④用藥療程過半患者臨床癥狀無好轉(zhuǎn)者（該病例按無效納入統(tǒng)計）。

1.6 樣本量估算與一般資料

樣本量計算依據(jù)：初步估算對照組有效率約75%，觀察組有效率約85%，取α＝0.10，β＝0.20，根據(jù)公式n＝（Uα＋Uβ）22P（1－P）÷（P1－P0）2，得出2組共需134例，加假設(shè)本試驗預(yù)計的病例退出率為10%，算得每組病例數(shù)為74例。

148例RA患者均來源于2010年10月－2014年6月本院風(fēng)濕科就診患者。按隨機數(shù)字表法分為中西醫(yī)優(yōu)化治療組（觀察組）74例（寒濕痹阻證34例，痰瘀痹阻證26例，瘀熱痹阻證11例，陽虛寒濕證3例）和常規(guī)治療組（對照組）74例，經(jīng)齊同性檢驗，2組患者性別、年齡、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審議批準(zhǔn)。

組別 例數(shù)男 女性別 年齡（—x±s，歲）病程（—x±s，月）觀察組74 9 65 53.12±13.0.7 51.30±27.23對照組74 7 67 51.50±12.65 52.07±27.05統(tǒng)計量 χ2＝0.280 Z＝-1.631 Z＝-0.567 P值 0.597 0.387 0.570

2 方法

2.1 治療方法

對照組：參照EULAR 2009年推薦的RA治療指南[2]?？诜装钡势琜上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司信誼制藥總廠，批號111003]7.5 mg/周始，此后每周遞增2.5 mg，至15 mg/周維持治療；來氟米特片（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，批號110102）10 mg/d；雙氯芬酸鈉緩釋片[山德士（中國）制藥有限公司，批號ML011]75 mg/d，按需給藥（關(guān)節(jié)疼痛時服用，疼痛緩解停服）。12周為1個療程。

觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上配合中醫(yī)辨證分型治療。①寒濕痹阻證：治以散寒化濕，方選芥龍溫痹湯（桂枝10 g，制附片10 g，生姜15 g，大棗10 g，炙甘草5 g，白芍15 g，桃仁10 g，地龍10 g，僵蠶10 g，膽南星10 g，芥子6 g，山慈菇5 g）。②痰（濕）瘀痹阻證：治以化痰活血、通絡(luò)除痹，方擬化痰通絡(luò)方（僵蠶10 g，膽南星10 g，桃仁10 g，地龍10 g，山慈菇5 g，大棗10 g，生姜6 g）。③瘀熱痹阻證：治以清熱活血，方選四妙勇安湯加味（當(dāng)歸30 g，金銀花10 g，忍冬藤20 g，玄參30 g，甘草20 g，薏苡仁30 g，穿山龍30 g，牛蒡子15 g，僵蠶10 g）。④陽虛寒濕證：治以溫陽化濕、活血通絡(luò)，方選陽和湯合真武湯加味（鹿角膠10 g，熟地黃15 g，麻黃6 g，生姜15 g，桂枝10 g，芥子10 g，紅花8 g，制附片10 g，茯苓15 g，白術(shù)6 g，黃芪15 g，姜黃10 g，蜂房10 g，炙甘草3 g）。所用飲片均由康美藥業(yè)股份有限公司提供，為同一批號產(chǎn)品，由本院制劑室統(tǒng)一煎煮（采用東華原醫(yī)療煎藥包裝機），為真空包裝袋煎劑，每劑2袋（約200 mL/袋），冰箱存儲，即時加熱，早晚餐后1 h溫服。每日1劑，12周為1個療程。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 療效性指標(biāo) ①治療前后評估關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（SJC）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（TJC），采用視覺模擬程度標(biāo)尺法（VAS）評估整體健康狀態(tài)（GH），檢測ESR、CRP、RF、抗CCP抗體。②治療前后依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]進(jìn)行中醫(yī)證候評分。③治療前后采用DAS28ESR計算軟件進(jìn)行DAS28評分。

2.2.2 安全性指標(biāo) 治療2、6、12周各檢測1次血、尿、糞常規(guī)，心電圖及肝、腎功能。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]評定中醫(yī)證候療效，并計算尼莫地平值[（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分]。顯效：治療后中醫(yī)證候積分為0或減少≥70%；有效：治療后中醫(yī)證候積分減少≥30%；無效：治療后中醫(yī)證候積分減少＜30%；惡化：治療后中醫(yī)證候積分超過治療前。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 脫失病例

觀察組中有1例門診患者因節(jié)假日未按時隨診服藥中斷而脫落，3例在1個月后因中藥口感不佳難以堅持而退出研究，1例因聯(lián)合生物制劑治療而退出；對照組中有4例門診患者因要求服用中藥而退出研究，3例患者因聯(lián)合生物制劑治療而退出。共136例完成了整個治療過程并按時進(jìn)行相關(guān)檢查。

3.2 2組治療前后指標(biāo)比較

治療后2組SJC、TJC、ESR、GH等指標(biāo)均明顯改善，且觀察組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表22 組aRA患者治療前后各項指標(biāo)比較（±s）

表22 組aRA患者治療前后各項指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＝0.000；與對照組治療后比較，△P＝0.000

組別時間例數(shù)SJC TJC ESR/（mm/h）GH/分觀察組治療前699.33±3.70 13.97±5.09 67.01±24.955.67±1.71治療后692.81±1.25*△3.90±1.52*△28.64±7.19*△2.30±0.66*△對照組治療前678.85±3.83 13.55±5.40 63.07±22.905.41±1.69治療后674.43±3.92*4.76±1.74*31.30±9.59*3.01±0.88*

3.3 2組治療前后DAS28評分比較

治療后2組DAS28評分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表32 組aRA患者治療前后DAS28評分比較（±s，分）

表32 組aRA患者治療前后DAS28評分比較（±s，分）

組別 例數(shù)治療前 治療后 Z值 P值觀察組69 6.19±1.13 3.03±0.59 18.1300.000對照組67 6.15±1.12 3.53±0.68 16.7250.000 F值 0.073 -21.52 P值 0.780 0.000

3.4 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療后2組中醫(yī)證候積分均明顯降低，且觀察組中醫(yī)證候積分下降更為顯著（P＜0.05），見表4。

表42 組aRA患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表42 組aRA患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

?

3.5 中醫(yī)證候療效比較

觀察組總有效率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組顯效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2組尼莫地平值比較，觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表5。

表52 組aRA患者中醫(yī)證候療效比較

3.6 安全性評價

患者入組時及研究結(jié)束時血、尿、糞常規(guī)及肝、腎功能檢查各項指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)。治療過程中，觀察組3例出現(xiàn)食欲減退，1例胃脘脹悶，均在服用中藥5～7 d后癥狀緩解；2例在治療第6周轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，予甘草甜素、肌苷片口服2周后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶正常；2例口腔潰瘍，均在1周內(nèi)自行緩解。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.59%。對照組8例腹脹悶、惡心欲嘔，予奧美拉唑、甲氧氯普胺對癥處理后癥狀緩解；7例在治療2～6周時出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕、中度升高，予甘草甜素、肌苷片口服2～4周后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶正常；2例頭暈，休息后自行緩解；2例口腔潰瘍，均在1周內(nèi)自行緩解。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為28.36%。2組比較，χ2＝4.966，P＝0.025，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 討論

活動期RA病情進(jìn)展較快，若未能得到有效快速控制，將嚴(yán)重影響患者的生活、工作。2008年ACR[5]、2010年EULAR[6]均明確指出：治療RA的主要目標(biāo)是控制癥狀、預(yù)防關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害、保持機體功能和社會角色的正常，盡可能提高患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，并強調(diào)甲氨蝶呤是治療RA的“錨定”藥物，如無禁忌證應(yīng)包括在初治藥物中。以其為基礎(chǔ)的緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDS）聯(lián)合用藥已成為風(fēng)濕病學(xué)界公認(rèn)的RA治療方案[7]。Kremer等[8]隨機雙盲研究表明，來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA較甲氨蝶呤有更好的效果。陸氏等[9]報道二者聯(lián)合治療RA，其不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥相比明顯增加，不良反應(yīng)常常是應(yīng)用DMARDS治療的又一棘手問題。近年來，多種生物制劑的應(yīng)用使RA的快速、有效控制成為可能，但昂貴的價格、可能的并發(fā)癥如感染等不良事件限制其長期、廣泛應(yīng)用；另外，RA作為自身免疫性疾病亦存在高度異質(zhì)性，需要個體化的治療方案。個體化的辨證論治恰恰是中醫(yī)藥治療的核心。

我們結(jié)合歷代醫(yī)家對痰瘀致痹的認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)痰瘀既是RA的致病因素，又是疾病發(fā)展、演變過程的病理產(chǎn)物，是RA發(fā)病的重要病理機制[10]。既往動物實驗研究表明，化痰通絡(luò)法對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠的滑膜炎形成具有抑制作用[11]。因此，我們在甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療基礎(chǔ)上，以化痰活血法（如僵蠶、膽南星、芥子、桃仁等）為基礎(chǔ)進(jìn)行辨證論治，在緩解病情、提高患者整體健康狀態(tài)自我評估、降低疾病活動性、改善中醫(yī)證候及減輕不良反應(yīng)等方面取得較好療效。說明中醫(yī)藥辨證論治聯(lián)合甲氨蝶呤＋來氟米特治療RA在提高療效、減少細(xì)胞毒藥物不良反應(yīng)具有獨特優(yōu)勢。我們希望今后通過多中心病例對照研究、更長的治療周期來進(jìn)一步評估其療效，并通過更多的基礎(chǔ)研究來揭示其作用機制。

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Efficacy and Safety Assessment for Treating Active Rheumatoid Arthritis Patients by Integrated Traditional Chinese and Western Medicine

QIU Ming-shan, ZHANG Qian, CHEN Jin-chun,

XU Zhen-xing, PENG Hai-cong, ZHANG Yi-yan, CHEN Jing, XU Ming (Department of Rheumatology, The Affiliated Xiamen Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Xiamen 361009, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of integrated traditional Chinese and Western medicine in treating active rheumatoid arthritis (aRA). Methods A prospective randomized controlled study was carried out. Totally 148 aRA patients were divided into the control group and the treatment group, 74 cases in each group. Control group was treated with MTX (methotrexate) and LEF (leflunomide), while the treatment group took traditional Chinese medicine based on syndrome differentiation, on the basis of treatment with MTX and LEF. The therapeutic course for all was 3 months. Efficacy indexes, like clinical symptoms and signs, ESR, TCM syndrome integrals, DAS 28 score, and safety indexes were observed. Results This study finally completed 136 cases, including 69 cases in the treatment group and 67 cases in the control group. In the two groups, significant improvement of clinical signs and symptoms, ESR, DAS28, and TCM syndrome integrals after treatment were shown, with statistical significance (P<0.01). Better effects were obtained in the treatment group in lessening tender joint numbers and swollen joint numbers, DAS28, and TCM syndrome integrals (P<0.01). The total effective rate of the TCM syndrome efficacy was 86.96% (60/69) in the treatment group, and 76.12% (51/67) in the control group, without statistical significance (P>0.05). The significant efficiency of the treatment group was 11.59% (8/69), and the control group was 5.97% (4/67), with statistical significance (P<0.05). Adverse reactions occurred fewer in the treatment group than in the control group (P<0.01). Conclusion Compared with single traditional Chinese medicine, integrated traditional Chinese and Western medicine for treating aRA can better improve DAS28 and TCM syndrome integrals, and reduce the incidence of adverse reactions.

rheumatoid arthritis; integrated traditional Chinese and Western medicine; treatment based on syndrome differentiation; methotrexate; leflunomide; DAS28

R259.932.2

A

1005-5304(2016)01-0031-04

2015-03-01）

（

2015-03-31；編輯：陳靜）

福建省衛(wèi)生廳重點課題（zlcnfm03）

陳進(jìn)春，E-mail：cjc06@sohu.com

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.007