左 靜，張大永（中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，南京 210009）

除草劑Tembotrione的合成研究

左 靜，張大永*
（中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，南京 210009）

Tembotrione為HPPD抑制劑類除草劑，具有三酮結(jié)構(gòu)。以3-氯-2-甲基苯胺為起始原料，經(jīng)由重氮化、傅克?；?、氧化、鹵仿、酯化、溴代、縮合、水解、酰氯化以及縮合、重排反應(yīng)合成目標(biāo)化合物tembotrione。該工藝總收率達(dá)到60%，目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)量分?jǐn)?shù)在95%以上。工藝條件溫和，原料易得，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

tembotrione；HPPD類除草劑；合成方法；3-氯-2-甲基苯胺

Tembotrione化學(xué)名稱為2-［2-氯-4-甲磺酰基-3-（2,2,2-三氟乙氧基甲基）苯甲?；?1,3-環(huán)己二酮，是拜耳公司2007年開發(fā)的HPPD抑制劑類除草劑。其為烯醇式和酮式的互變異構(gòu)體［4］。Tembotrione的歐洲專利（EP1117639）將于2019年9月到期，美國專利（US6376429）也將于2019年10月到期。目前tembotrione商品名主要有Laudis、Soberan、Auxo和Hvdri等。Tembotrione除草適期長，除草譜廣，可以用于玉米田防除闊葉雜草與禾本科雜草，對(duì)薊、田旋花、婆婆納、辣子草、鼬瓣花和豬殃殃等防效優(yōu)異，且對(duì)下茬作物無藥害。

1 tembotrione的合成工藝路線

目前報(bào)道的合成tembotrione和中間體的文獻(xiàn)、專利并不是很多，多采用2,6-二氯甲苯作為起始原料［5］。本工藝根據(jù)具體情況，以適合工業(yè)化為目的，選用廉價(jià)的工業(yè)品原料，以3-氯-2-甲基苯胺為起始原料，合成tembotrione。

1.1 3-氯-2-甲基苯甲硫醚（中間體1）合成路線

起始原料3-氯-2-甲基苯胺首先與亞硝酸鈉反應(yīng)，制得的重氮鹽產(chǎn)物與二甲基二硫醚反應(yīng)得到3-氯-2-甲基苯甲硫醚（中間體1）。

1.2 2-氯-3-甲基-4-甲磺?；郊姿峒柞ィㄖ虚g體2）合成路線

中間體1與乙酰氯經(jīng)傅克反應(yīng)，制得2-氯-3-甲基-4-甲硫基苯乙酮，后與雙氧水及次氯酸鈉溶液反應(yīng)，得到2-氯-3-甲基-4-甲磺?；郊姿?，再經(jīng)酯化反應(yīng)制得中間體2。

1.3 ［2-氯-4-甲磺?；?3-（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸甲酯（中間體3）合成路線

中間體2進(jìn)行側(cè)鏈溴化轉(zhuǎn)化為溴甲基衍生物后，再與三氟乙醇鈉進(jìn)行取代反應(yīng)，制得［2-氯-4-甲磺?；?3-（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸甲酯（中間體3）。

1.4 tembotrione合成路線

中間體3經(jīng)水解、酰氯化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯甲酰氯［6］，再與1,3-環(huán)己二酮反應(yīng)制得烯醇酯，最后在丙酮氰醇存在下進(jìn)行重排反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物tembotrione。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器和試劑

3-氯-2-甲基苯胺、次氯酸鈉水溶液、冰醋酸、三氟乙醇、1,3-環(huán)己二酮和丙酮氰醇為工業(yè)品，其余為化學(xué)純或分析純。

Bruker AV300核磁共振波譜儀、磁力攪拌器等。

2.2 實(shí)驗(yàn)方法

2.2.1 3-氯-2-甲基苯甲硫醚（中間體1）的合成

將3-氯-2-甲基苯胺42.6 g（0.30 mol）、濃鹽酸81 mL（0.90 mol）置于500 mL反應(yīng)瓶中，加水50 mL，冷卻至5℃，攪拌30 min。將溶有亞硝酸鈉21.1 g（0.30 mol）的水溶液逐滴加入反應(yīng)瓶中，1 h滴完，保溫反應(yīng)30 min，制得重氮鹽。將重氮鹽緩慢滴入二甲基二硫醚28.2 g（0.30 mol）中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2 h。向反應(yīng)液中加入250 mL二氯甲烷，萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，負(fù)壓脫除溶劑，粗品重結(jié)晶后得3-氯-2-甲基苯甲硫醚（中間體1）47.8 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.4%，收率92.3%。

2.2.2 2-氯-3-甲基-4-甲磺?；郊姿峒柞ィㄖ虚g體2）的合成

將中間體1 34.5 g（0.20 mol）、三氯化鋁27.7 g（0.21 mol）加入裝有180 mL二氯乙烷的反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?0 min。將溶有乙酰氯16.5 g（0.21 mol）的40 mL二氯乙烷溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)2 h。向反應(yīng)液中加入200 mL水和300 mL二氯甲烷，萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，負(fù)壓脫除溶劑，得2-氯-3-甲基-4-甲硫基苯乙酮37.5 g，收率87.6%。

將2-氯-3-甲基-4-甲硫基苯乙酮32.1 g（0.15 mol）、鎢酸鈉0.3 g加入到250 mL冰醋酸中，滴加30%雙氧水34 g（0.30 mol），升溫至85℃，保溫反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用飽和食鹽水洗滌，負(fù)壓下干燥，得到2-氯-3-甲基-4-甲磺?；揭彝?5.1 g，收率94.9%。

將2-氯-3-甲基-4-甲磺?；揭彝?9.4 g（0.20 mol）溶解于少量1,4-二氧六環(huán)中，加入次氯酸鈉水溶液270 mL，升溫至50℃，保溫反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，加入硫代硫酸鈉，攪拌10 min后，用2 mol/L鹽酸水溶液酸化反應(yīng)液至不再產(chǎn)生白色沉淀物。抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥得2-氯-3-甲基-4-甲磺?；郊姿?1.5 g，收率96%。

將2-氯-3-甲基-4-甲磺?；郊姿?9.6 g（0.20 mol）溶解于450 mL無水甲醇中，冰浴下滴加二氯亞砜26.2 g（0.22 mol），攪拌25 min，升溫至回流，保溫反應(yīng)2 h。脫除溶劑后，飽和食鹽水洗滌，抽濾，得2-氯-3-甲基-4-甲磺?；郊姿峒柞ィㄖ虚g體2）49.3 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)97.8%，收率94%。

Esi-MS（m/z）：285（M+Na）基峰。

2.2.3 2-氯-4-甲磺?；?3-［（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸甲酯（中間體3）的合成

將中間體2 52.4 g（0.20 mol）和醋酸鈉15 g加入裝有350 mL冰醋酸的反應(yīng)瓶中，攪拌20 min。將液溴31.6 g（0.20 mol）溶于少量冰醋酸中，后緩慢滴入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?0min后升溫至50℃，保溫反應(yīng)3 h。降至室溫，向反應(yīng)液中加入少量水，繼續(xù)攪拌2 h。用乙酸乙酯160 mL萃取，有機(jī)層負(fù)壓下脫除溶劑，粗品用乙醚重結(jié)晶后得相應(yīng)的溴化物67.4 g，收率99.1%。

將60%氫化鈉8.8 g（0.22 mol）加入到50 mL四氫呋喃中，冰水浴下滴入溶有三氟乙醇22 g（0.22 mol）的四氫呋喃溶液50 mL，保溫反應(yīng)30 min，制得三氟乙醇鈉溶液。將三氟乙醇鈉溶液緩慢滴加到溴化物的四氫呋喃溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)液中加入150 mL乙酸乙酯和200 mL水，萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，負(fù)壓下脫除溶劑，得2-氯-4-甲磺?；?3-［（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸甲酯（中間體3）68.8 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)96.4%，收率95.6%。

Esi-MS（m/z）：383（M+Na）基峰。

2.2.4 tembotrione的合成

將中間體3 54 g（0.15 mol）溶解于200 mL四氫呋喃與100 mL水的混合溶劑中，加入氫氧化鈉12 g（0.30 mol），室溫?cái)嚢? h。負(fù)壓下脫除有機(jī)溶劑后，用2 mol/L鹽酸酸化。二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，負(fù)壓下脫除溶劑，得2-氯-4-甲磺?；?3-［（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸50.7 g，收率97.7%。

將2-氯-4-甲磺酰基-3-［（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸34.6 g（0.10 mol）溶于170 mL無水二氯甲烷中，冰浴下滴入二氯亞砜35.7 g（0.30 mol），回流4 h。脫除二氯亞砜后，向反應(yīng)液中加入1,3-環(huán)己二酮11.9 g（0.10 mol）和三乙胺30.3 g（0.30 mol），攪拌1 h，得烯醇酯。向反應(yīng)液中加入催化劑丙酮氰醇0.3 g和三乙胺30.3 g（0.30 mol），回流攪拌3 h，室溫保溫反應(yīng)2 h，加水并用2 mol/L鹽酸酸化至pH值為1，分層，有機(jī)相負(fù)壓下脫除溶劑，得終產(chǎn)物tembotrione（烯醇式）42.3g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)95.3%，產(chǎn)率96.1%。

3 結(jié)果與分析

3.1 實(shí)驗(yàn)工藝的改進(jìn)

在中間體2的合成中，雙氧水氧化反應(yīng)后再進(jìn)行鹵仿反應(yīng)，不僅避免了副產(chǎn)物的生成，而且收率從50%左右提高到90%以上。鹵仿反應(yīng)后處理時(shí)，采用硫代硫酸鈉溶液洗滌，使得中間體質(zhì)量分?jǐn)?shù)大大提高。酯化反應(yīng)時(shí)，采用二氯亞砜代替常用催化劑濃硫酸，反應(yīng)回流時(shí)間縮短為2 h，反應(yīng)收率提高到94%。

溴代反應(yīng)采用冰醋酸作為溶劑，取代常規(guī)溶劑四氯化碳，避免了四氯化碳使用后揮發(fā)到空氣中對(duì)環(huán)境和臭氧層的破壞。同時(shí)，采用液溴作為溴化試劑取代NBS，使得收率由50.2%提高到99.1%。

在tembotrione合成中，采用了“一鍋法”，大大簡化了實(shí)驗(yàn)操作步驟，使得操作容易進(jìn)行。

3.2 丙酮氰醇催化的重排反應(yīng)機(jī)理

Tembotrione整條合成路線中，烯醇酯在丙酮氰醇作用下進(jìn)行重排的步驟至關(guān)重要，其反應(yīng)機(jī)制如圖1所示。

圖1 烯醇酯重排機(jī)理

4 結(jié)論

通過此路線制備tembotrione，原料均采用常規(guī)試劑，簡便易得。從工業(yè)化角度來說，反應(yīng)成本低，反應(yīng)收率高，操作簡便，工業(yè)三廢少，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

［1］朱曉磊,楊光富.以對(duì)羥基苯基丙酮酸雙氧化酶為作用靶標(biāo)的除草劑研究進(jìn)展［J］.世界農(nóng)藥,2005,27（5）：19-24.

［2］Witschel M.Design,Synthesis and Herbicidal Activity of New Iron Chelating Motifs for HPPD-inhibitors［J］.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2009,17（12）：4221-4229.

［3］聶開晟,范志金,劉長令.三酮類除草劑的研究新進(jìn)展 ［J］.農(nóng)藥, 2006,45（1）：4-7.

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［5］Willms L,Van A A,Bieringer H,et al.Isoxazolyl-and Isoxazolinylsubstituted Benzoylcyclohexanediones,Process for Their Preparation and Their Use as Herbicides and Plant Growth Regulators：US, 6211216［P］.2001-04-03.

［6］喻名強(qiáng),劉廣義,尹興榮,等.酰氯的合成方法及其應(yīng)用新進(jìn)展［J］.精細(xì)化工中間體,2001,41（4）：1-7.

Synthesis of Herbicide Tembotrione

ZUO Jing,ZHANG Da-yong*
（Drug Research Institute,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China）

Tembotrione is an important product in HPPD herbicides.The synthetic methods of tembotrione used 3-chloro-2-methylaniline as the starting material.The target product was prepared via diazotization,Friedel-Crafts acylation,oxidization,haloform reaction,esterification,bromination, condensation,hydrolysis,chloridization, rearrangement reaction,etc.The total yield was more than 60%,the purity of tembotrione was over 95%.

tembotrione；HPPD herbicide；synthetic method；3-chloro-2-methylaniline

TQ 457.2+9

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2016.03.006

2016-02-24

左靜（1989—），女，江蘇省鹽城市人，在讀碩士，主要從事農(nóng)藥合成研究。E-mail：zuojing0126@163.com

張大永（1964—），男，合肥市人，博士，教授，主要從事抗腫瘤藥物、心血管藥物和農(nóng)藥的研究。E-mail：zhangdayong@cpu.edu.cn

柏亞羅）