劉先娣　謝丹

（1廣東省茂名市中醫(yī)醫(yī)院　茂名　525000；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院廣東　廣州　510405）

乳腺癌時辰化療的臨床療效觀察

劉先娣1謝丹2

（1廣東省茂名市中醫(yī)醫(yī)院茂名525000；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院廣東廣州510405）

目的：觀察乳腺癌時辰化療療效、副作用發(fā)生率情況。方法：將53例乳腺癌患者隨機分到實驗組（丑時化療）、對照組（日?；熃M），比較兩組療效及副作用發(fā)生率。結(jié)果：兩組總有效率（CR+PR）上差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組中乳房原發(fā)腫瘤療效、腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)緩解程度不一致（P＜0.05）。兩組在減少白細胞減少上發(fā)生率相當（P＞0.05），時辰化療組惡心嘔吐發(fā)生率較低（P＜0.05）。結(jié)論：凌晨丑時行TEC化療在治療乳腺癌中較常規(guī)化療能顯著提高療效，并且毒副反應(yīng)小，安全可靠。

乳腺癌；時辰化療；腋窩淋巴結(jié)；臨床療效

基于20世紀20年代的時間生理學(xué)、時間病理學(xué)而形成的時辰化療學(xué)，指在某個時間給予化療以起到提高療效、降低副作用的效果。該理論已被應(yīng)用于腫瘤化療、藥物代謝等方面，但在時辰治療理論指導(dǎo)下行乳腺化療卻鮮有報道。本研究根據(jù)與時辰治療學(xué)貼近的子午流注理論，制定了一個夜間丑時（凌晨1:00～3:00）化療并在臨床中應(yīng)用，觀察丑時化療與常規(guī)化療的療效差異?，F(xiàn)報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料本病例均來源于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年3月～2014年12月收治的病理確診為乳腺癌的女性住院患者，共53例，術(shù)前穿刺病理為乳腺癌，年齡30～65歲，中位年齡48歲。隨機分為實驗組21例和對照組32例，兩組在臨床分期、腫瘤大小、分子分型、病理學(xué)分型比較無明顯差異，具有可比性。見表1。

表1　兩組病例一般資料比較（例）

1.2臨床分期判斷標準（1）體格檢查：由醫(yī)師對乳房腫塊和腋窩淋巴結(jié)進行仔細查體，根據(jù)乳房腫塊和腋窩淋巴結(jié)的部位、質(zhì)地、形態(tài)、大小、活動度、數(shù)目，并結(jié)合病史等進行綜合判定；（2）B超下懷疑腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標準為：最短徑＞5 mm，形態(tài)趨圓，淋巴門結(jié)構(gòu)異常或消失，皮質(zhì)異常增厚＞3 mm；（3）化療前，對可疑淋巴結(jié)進行粗針穿刺，經(jīng)病理確診為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[2]。

1.3研究方法化療方案選用TEC：多西他賽（國藥準字H20020543）75 mg/m2＋環(huán)磷酰胺（國藥準字H32020856）500 mg/m2＋鹽酸表柔比星100 mg/m2，21 d為1個療程，共3個療程。對照組化療藥物在白天不定時注入，實驗組化療藥物在凌晨1～3時注入。兩組均在化療前給予等量的地塞米松注射液預(yù)防化療藥物的過敏反應(yīng)，按需要給予止嘔及粒細胞集落刺激因子等對癥治療。

1.4療效評價標準按國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的實體瘤通用療效評定標準，臨床評估分為臨床完全緩解（CR）：臨床可測病灶完全消失；臨床部分緩解（PR）：可測病灶最大兩徑之乘積縮小50%；病情穩(wěn)定（SD）：可測病灶最大兩徑之乘積縮小不到50%，或增大＜25%；疾病進展（PD）：腫塊雙徑乘積增加25%或出現(xiàn)新病灶。手術(shù)后再根據(jù)病理結(jié)果評價化療療效，其中病理完全緩解（PCR）為手術(shù)標本中未見到腫物殘留，本研究以乳腺彩超測量乳腺腫物大小變化[1]。

1.5毒副反應(yīng)按照美國癌癥研究所（NCI）的CETAE分級標準評價，分為0～Ⅴ級，其中Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)是影響化療主要原因。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析所有數(shù)據(jù)資料均以SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料分析采用秩和檢驗，檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1化療后原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶療效比較納入的原發(fā)灶腫瘤、轉(zhuǎn)移灶腫瘤共106個，化療后，實驗組總有效緩解率（原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶）為：25/42（59.5%），總無效率為：17/42（40.5%），對照組總有效緩解率為：24/64（37.5%），總無效率為：40/64（62.5%），卡方檢驗P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即時辰化療后原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶的緩解率更高。見表2。

表2　化療后兩組療效比較[例（%）]

2.2化療后對照組中原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶療效比較化療后對照組中原發(fā)灶（乳房腫物）、轉(zhuǎn)移灶（腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）有效率分別為：16/32（50.0%）、8/32（25.0%），兩組比較，P=0.039＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3　化療后對照組中原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶有效率比較[例（%）]

2.3兩組毒副作用發(fā)生率比照實驗組和對照組白細胞減少發(fā)生率分別為14/21（66.7%）、22/32（68.8%），兩組發(fā)生率相當（P=0.87＞0.05）；惡心嘔吐發(fā)生率分別為7/21（33.3%）、21/32（65.6%），兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.03＜0.05）。

3　討論

本研究參照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上的時辰療法而對應(yīng)的中醫(yī)學(xué)上的子午流注學(xué)術(shù)理論，即“氣血迎時而為盛，過時而去為衰，逢時為開，過時為闔”的觀點，在該經(jīng)旺時給藥，使藥物在該靜脈所經(jīng)臟腑或部位的局部藥物濃度最高，提高藥物利用率，以提高療效。再者因乳腺癌的病因、發(fā)病機制及治療上與“肝”密切相關(guān)，而化療藥物療效類似于具有活血破癥散結(jié)之效的中藥，多入肝經(jīng)，故選擇在肝經(jīng)旺時-丑時行化療，以觀察其新輔助化療療效，以期其能提高臨床上化療療效。

本研究參照WHO實體瘤療效標準，評估兩組原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的總有效率，P＜0.05，與目前相關(guān)研究相符。另外，本研究中有4名浸潤性導(dǎo)管癌患者出現(xiàn)病理完全緩解，其中有3名是三陰型乳腺癌患者，高于其他型乳腺癌，說明三陰型對化療較為敏感。對于化療方案的選擇[3]，某些研究者發(fā)現(xiàn)以紫杉類＋蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療獲得的病理完全緩解率明顯高于單用紫杉類或者蒽環(huán)類化療獲得的病理完全緩解率

在臨床研究上一般上認為化療后原發(fā)腫瘤病理緩解程度高，腋窩淋巴結(jié)緩解程度也高。Kuerer等報道腋窩淋巴結(jié)陰性組者72%是原發(fā)灶也是病理完全緩解，28%是還有浸潤癌殘留，提示原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶存在比較高一致性[4]，故認為手術(shù)前可以根據(jù)原發(fā)灶的治療情況預(yù)測轉(zhuǎn)移灶的治療效果。但是在后來的研究中發(fā)現(xiàn)兩者存在差異性，或出現(xiàn)緩解程度不盡一致，或原發(fā)腫瘤有效，對轉(zhuǎn)移灶無效，或原發(fā)腫瘤無效，而對轉(zhuǎn)移灶有效，這些情況說明了腫瘤細胞的異質(zhì)性。在本研究日間不定時化療中，也發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶緩解程度不盡一致，其原因具體未明確，某些專家認為可能是因為可能是免疫組化不盡一致[5]；也有研究上認為可能是P-gp、GST-Π的表達不同[6]。

BRIRG001試驗顯示TEC方案主要毒副作用主要有血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、感覺神經(jīng)異常、口腔黏膜炎、心臟毒性等[7]。在本研究中，兩組脫發(fā)的發(fā)生率100%，都尚未發(fā)現(xiàn)心臟毒性。白細胞在骨髓造血中增殖快，受化療藥物影響明顯，特別表現(xiàn)在Ⅱ級以上的骨髓抑制，兩組發(fā)生率相當，說明TEC化療方案化療后骨髓抑制明顯。在惡心嘔吐方面，實驗組發(fā)生率33.3%明顯低于對照組發(fā)生率65.6%，考慮原因可能為：凌晨丑時化療過程中，患者此時處在睡眠狀態(tài)中，神經(jīng)興奮閾值升高、全身血液在大腦、胃腸道的分布較少，減少化療藥物、代謝產(chǎn)物或直接刺激胃腸道黏膜嗜鉻細胞釋放HT-5引起的神經(jīng)沖動機會，或者直接刺激第四腦室后區(qū)的CTZ（化學(xué)感受器激發(fā)區(qū)）引起惡心嘔吐的機會。另外，患者少了緊張不安等精神刺激因子等影響，也都會使胃腸蠕動減慢、胃酸分泌減少、吞咽活動減弱、嘔吐反射減弱，從而減少惡心嘔吐的機會。所以，基于正常細胞分裂活躍周期與癌細胞不同而設(shè)計的時辰化療，通過改變給藥時間不僅提高藥物療效，還可以降低化療對人體正常細胞的毒性作用，與現(xiàn)在研究者關(guān)于時辰化療研究結(jié)果基本一致。

[1]馮奉儀.實體瘤新的療效評價標準[A].北京:第三屆中國腫瘤內(nèi)科大會,2009.123-125

[2]任衛(wèi)東,常才.超聲診斷學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.456-459

[3]周波,謝菲,王思源,等.紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類的新輔助化療方案治療三陰乳腺癌的療效及預(yù)后[J].中國癌癥雜志,2009,19(2):129-132

[4]Kuerer HM,Sahin AA,Hunt KK,et al.In cadence and impact of documentedradicationofbreastcanceraxilarylymphnode metastases before surgery in patients treated with neoadjuyant hemotherapy[J].Ann surgy,1999,230(1):72-78

[5]徐蘭偉.乳腺癌原發(fā)灶和腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中生物學(xué)指標的對比研究[D].濟南:山東大學(xué),2007.46

[6]袁凱.新輔助化療敏感性與乳腺癌多藥耐藥的相關(guān)性研究[D].濟南:山東大學(xué),2006.10-13

[7]楊泳,張家衡,柯有力,等.TE與TEC新輔助化療方案對乳腺癌的近期療效和不良反應(yīng)觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2014,20(9):1273-1275

R737.9

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10.13638/j.issn.1671-4040.2016.09.018

（2016-03-12）