金陽

[摘 ?要]整合素αvβ3在腫瘤細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)。故此，整合素αvβ3在腫瘤的遷移、侵襲以及腫瘤的血管新生過程中起到了重要的作用。RGD序列是一種已知的整合素αvβ3靶向性序列，依賴RGD序列靶向性的抗腫瘤治療已經(jīng)在體外和體內(nèi)研究中取得了較好的治療效果。本文主要通過三個(gè)部分展開：整合素αvβ3在腫瘤演進(jìn)中的作用及RGD序列與整合素相關(guān)研究進(jìn)展;基于RGD序列的腫瘤診斷進(jìn)展;基于RGD序列的腫瘤治療研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]整合素 ?RGD序列 ?抗腫瘤

中圖分類號(hào)：TM76;TM63 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1009-914X（2016）24-0371-01

1.整合素αvβ3與RGD序列

1.1 整合素αvβ3與腫瘤

整合素是一類位于細(xì)胞表面的異二聚體跨膜糖蛋白，它參與多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié)，其中包括細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞遷移、細(xì)胞侵襲、細(xì)胞黏附及血管新生過程。因此，以整合素為靶點(diǎn)的抑制腫瘤周圍血管新生以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的治療策略相繼浮現(xiàn)。在整個(gè)整合素家族中，以針對(duì)整合素αvβ3的研究最為廣泛。

整合素αvβ3表達(dá)的改變與多種病理相關(guān)，其中包括腫瘤的遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管新生、炎癥反應(yīng)、骨質(zhì)疏松和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[1]。整合素αvβ3在多種腫瘤細(xì)胞中均表達(dá)上調(diào)，并且在多種快速生長的腫瘤細(xì)胞中，腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的整合素αvβ3也被大量激活，然而這一現(xiàn)象在正常器官的靜息上皮細(xì)胞中是不存在的。因此，整合素αvβ3相關(guān)拮抗劑的研究對(duì)腫瘤的診斷和治療具有較重要的意義。

1.2 RGD序列與整合素αvβ3

RGD（Arg-Gly-Asp）序列首先是由E. Ruoslahti 于1970年在纖連蛋白中發(fā)現(xiàn)的[2]。RGD序列是一類廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)中，能夠特異性識(shí)別整合素αvβ3的多肽。內(nèi)源性RGD序列主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白中，如纖連蛋白、玻連蛋白、層連蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶原、血小板反應(yīng)蛋白、凝血酶原、基質(zhì)金屬蛋白酶2、骨橋蛋白等。

外源性RGD序列的存在能夠與細(xì)胞外基質(zhì)競爭結(jié)合整合素αvβ3，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和黏附作用。同時(shí)，由于腫瘤組織中整合素αvβ3的高表達(dá)，RGD序列也可以用做特異性載體，靶向定位腫瘤細(xì)胞，有望將其應(yīng)用于腫瘤組織成像和抗腫瘤藥物的靶向治療中。

2.基于RGD序列的腫瘤診斷

有研究表明，抗血管生成的藥物在惡性腫瘤的治療中也能夠起到一定作用，因此，近期有研究轉(zhuǎn)向?qū)⒀苌伤幬飸?yīng)用于醫(yī)療成像中，RGD序列以其特異性強(qiáng)，分子量小等優(yōu)點(diǎn)出現(xiàn)在研究者視野中。通過將靶向腫瘤細(xì)胞的特異性配體與顯像探針綴合，能夠鑒定血管生成的分子標(biāo)志物，從而達(dá)到識(shí)別和鑒定早期腫瘤反應(yīng)生物指標(biāo)的目的。在此類研究中，針對(duì)整合素αvβ3的醫(yī)學(xué)成像研究是最有前景的研究方向之一。

以RGD序列多肽為腫瘤靶向載體的放射性核素是整合素αvβ3相關(guān)醫(yī)學(xué)成像研究的一個(gè)重要方向。Galacto-RGD 是第一種以RGD序列為靶向載體并應(yīng)用于臨床的放射性示蹤劑。在研究中，Galacto-RGD 表現(xiàn)出與整合素αvβ3良好的相關(guān)性，并且在小鼠模型中顯像出高對(duì)比度的特性。

除放射性成像方法外，靶向納米粒子以其信號(hào)強(qiáng)度高、靈敏度高等特性呈現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，但由于納米粒子在血液中的半衰期使其不能夠在注射后早期時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行成像。RGD-SPION作為一種基于RGD序列設(shè)計(jì)的靶向納米顆粒展現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤組織靶向性，較非靶向納米顆粒具有一定優(yōu)勢(shì)，具有應(yīng)用于臨床的潛力。

3.基于RGD序列的腫瘤治療

整合素αvβ3作為一種惡性腫瘤治療的重要靶點(diǎn)，針對(duì)于整合素αvβ3的拮抗劑的研究也相繼出現(xiàn)。含有RGD序列的整合素αvβ3拮抗劑西侖吉肽 （EMD121974） 在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出很好的安全性及無劑量限制性毒性，并且對(duì)肺癌和前列腺癌表現(xiàn)出放射性治療效率的增強(qiáng)。在未來的研究中，針對(duì)整合素αvβ3的拮抗劑有望實(shí)際應(yīng)用于惡性腫瘤疾病的治療中，并且基于RGD序列設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥物也有望促使化療藥劑和放射治療效果的增強(qiáng)，這為今后的腫瘤治療研究提供了很好的研究方向。

除將RGD序列本身應(yīng)用于腫瘤治療外，RGD序列也可以作為腫瘤靶向載體進(jìn)行藥物靶向運(yùn)輸?？稍O(shè)計(jì)將RGD序列與納米載體如脂質(zhì)體、納米顆粒、膠束等相嵌合，使得納米載體在原有優(yōu)點(diǎn)基礎(chǔ)上，又具有了腫瘤靶向的功能。由于納米載體的大小，能夠避免腎臟的過濾，保持更長的血液循環(huán)時(shí)間;基于RGD序列的靶向作用，靶向RGD序列的納米載體能夠通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞和內(nèi)化作用，而以上優(yōu)點(diǎn)是單一多肽或納米載體不具有的[3]。基于RGD序列設(shè)計(jì)的納米載體也能夠使化療藥物靶向運(yùn)輸?shù)奖磉_(dá)整合素αvβ3的腫瘤周圍血管中，從而使得具有細(xì)胞毒性的藥物能夠破壞腫瘤的血管系統(tǒng)，從而使得腫瘤細(xì)胞由于缺乏營養(yǎng)和缺氧死亡。此外，多肽和蛋白類抗癌藥物一般具有較差的藥代動(dòng)力學(xué)，并且具有一定毒副作用，然而將其與RGD納米載體相結(jié)合將有效解決以上問題。在對(duì)癌癥相關(guān)基因的沉默上，RGD納米載體也能起到一定作用。通過RGD納米載體能夠有效避免核酸的降解，并且能夠降低核酸對(duì)血漿蛋白的相互作用，同時(shí)由于靶向性的增強(qiáng)，副作用和達(dá)到藥效所需劑量也將顯著降低。

RGD序列相關(guān)藥物設(shè)計(jì)不僅能夠通過競爭性拮抗整合素αvβ3達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，同時(shí)可將RGD序列應(yīng)用于藥物靶向載體的設(shè)計(jì)，從而增強(qiáng)現(xiàn)有抗腫瘤藥物的靶向性，并有效降低藥物的毒性和副作用。

4.問題與展望

眾所周知，大部分已知的癌細(xì)胞靶點(diǎn)僅特異性存在于癌細(xì)胞表面，然而整合素αvβ3不僅過表達(dá)于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中，并且高表達(dá)于很多癌細(xì)胞系。因此，基于RGD序列設(shè)計(jì)的納米載體可以視為一種雙靶向系統(tǒng)。RGD序列不僅能夠以整合素αvβ3的拮抗劑獨(dú)立作用于腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和黏附作用，并且能夠通過其靶向作用增強(qiáng)化療藥物、蛋白多肽類藥物及核酸等藥物的抗腫瘤能力，降低藥物毒性，減少副作用。雖然RGD序列相關(guān)研究仍主要處于臨床前階段，但隨著研究的進(jìn)一步深入，RGD序列這一具有低毒性和靶向性的多肽序列有望應(yīng)用于臨床疾病的治療與診斷中。

參考文獻(xiàn)

[1]Jin H， Varner J. Integrins： roles in cancer development and as treatment targets[J]. British Journal of Cancer， 2004， 90（3）：561-565.

[2]Ruoslahti E， Pierschbacher M D. New perspectives in cell adhesion： RGD and integrins.[J]. Science， 1987， 238（238）：491-7.

[3]Danhier， F.; Feron， O.; Pre？at， V. To exploit the tumor microenvironment： Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J. Controlled Release 2010， 148， 135？146.