劉楠楠，方 亮

( 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

聯(lián)苯乙酸-二乙胺經(jīng)皮吸收貼劑的處方優(yōu)化

劉楠楠，方 亮*

( 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

目的制備聯(lián)苯乙酸-二乙胺經(jīng)皮吸收貼劑，以改善市售貼劑給藥面積大的不足之處。方法采用有機(jī)溶媒揮散法制備聯(lián)苯乙酸-二乙胺壓敏膠分散型貼劑；通過(guò)體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)進(jìn)行處方優(yōu)化，以水平雙室擴(kuò)散池為實(shí)驗(yàn)裝置，以離體兔皮為通透屏障，采用單因素變量法對(duì)貼劑的促透劑種類(lèi)和濃度進(jìn)行篩選；對(duì)自制FEL-TEA貼劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步考察。結(jié)果確定優(yōu)選處方為以聯(lián)苯乙酸-二乙胺離子對(duì)復(fù)合物為主藥，Duro-Tak?87-4098型壓敏膠為基質(zhì)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%氮酮為化學(xué)促透劑。結(jié)論處方優(yōu)化后的聯(lián)苯乙酸-二乙胺貼劑體外12 h累積經(jīng)皮滲透量顯著高于日本市售聯(lián)苯乙酸貼劑，為開(kāi)發(fā)聯(lián)苯乙酸-二乙胺經(jīng)皮吸收貼劑的后續(xù)研究提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

藥劑學(xué)；處方優(yōu)化；體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)；聯(lián)苯乙酸-二乙胺；離子對(duì)；貼劑

聯(lián)苯乙酸（felbinac，以下簡(jiǎn)稱為FEL），化學(xué)名稱為2-（4-聯(lián)苯基）乙酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1，臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌肉炎癥及急性軟組織損傷等多種炎癥的鎮(zhèn)痛消炎[1-4]。

目前聯(lián)苯乙酸在日本已有貼劑上市，但市售貼劑具有較大的給藥面積（70 cm2），超出了理想貼劑的給藥面積（≤ 40 cm2），也因此降低了患者的順應(yīng)性[5]。本課題組之前的研究表明，將聯(lián)苯乙酸與二乙胺形成離子對(duì)復(fù)合物（felbinac-diethylamine，以下簡(jiǎn)稱FEL-DEA）可以提高藥物的經(jīng)皮透過(guò)性。此外，化學(xué)經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑也是一種廣泛而有效的促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法[6]。

因此，作者擬將聯(lián)苯乙酸-二乙胺制成經(jīng)皮吸收貼劑，并聯(lián)合使用化學(xué)促透劑，對(duì)其處方進(jìn)行優(yōu)化，以改善其國(guó)外上市劑型的不足之處。

1 儀器與材料

AL-104電子天平（上海梅特勒-托利多儀器有限公司），高效液相色譜系統(tǒng)（L-2130液相色譜泵、L-2420可變波長(zhǎng)紫外吸收檢測(cè)器，日本Hitachi公司），Diamonsil C18色譜柱（250 mm× 4.6 mm，5 μm，美國(guó)Dikama公司），科德士寵物用電推剪（深圳科德士電器科技有限公司），Braun貼面剃須刀（博朗上海有限公司），水平透皮儀（沈陽(yáng)天美達(dá)有限公司），xiang yi H-2050R高速臺(tái)式冷凍離心機(jī)（長(zhǎng)沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司），CZY-G初黏力測(cè)試儀（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司），CZY-6S持黏力測(cè)試儀（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司），BLD-200S電子剝離試驗(yàn)機(jī)（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司），ZRS-8智能溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）。

聯(lián)苯乙酸（純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)〉 99%，湖北迅達(dá)制藥有限公司），聯(lián)苯乙酸-二乙胺（純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)〉95%，自制），無(wú)水乙醇（分析純，天津富宇精細(xì)化工有限公司），氫氧化鈉（江蘇漢邦科技有限公司），磷酸二氫鉀（西隴化工有限公司），Duro-Tak?87-4098壓敏膠（美國(guó)國(guó)民淀粉有限公司），l-薄荷醇（MT）、丙二醇（PG）、司盤(pán) 80（Span80）、肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、氮酮（Azone）（阿法埃莎天津化學(xué)有限公司），甲醇（色譜純，天津康科德有限公司），乙酸銨、冰乙酸（天津博迪化工股份有限公司），烏來(lái)糖（天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公司），日本市售聯(lián)苯乙酸貼劑 SELTOUCH?（規(guī)格為每平方厘米含聯(lián)苯乙酸0.5 mg，日本帝國(guó)制藥有限公司）。

日本大耳白兔，雄性，體質(zhì)量1.8～2.2 kg，許可證號(hào) SCXK（遼）2014-0002。

Fig. 1 Chemical structure of felbinac圖1 聯(lián)苯乙酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 方法與結(jié)果

2.1 分析方法的建立

2.2.1 高效液相色譜（HPLC）條件

色譜柱：Diamonsil C18色譜柱（250 mm×4.6 mm, 5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-20 mmol·L-1乙酸銨水溶液(體積比為3∶1)，冰乙酸調(diào)節(jié)pH值至4.45；檢測(cè)波長(zhǎng)：254 nm；柱溫：40 ℃；流速：1.0 mL·min-1；進(jìn)樣量：20 μL；內(nèi)標(biāo)：5.00 mg·L-1尼泊金乙酯。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精密稱定聯(lián)苯乙酸12.6 mg，置于100 mL量瓶中，用“2.2.1”條所述流動(dòng)相溶解，定容，搖勻，得質(zhì)量濃度為的126 mg·L-1聯(lián)苯乙酸儲(chǔ)備液。精密量取該儲(chǔ)備液0.10、0.20、0.50、1.00、2.00和5.00 mL置于25 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋、定容，搖勻，得質(zhì)量濃度分別為0.504、1.008、2.52、5.04、10.08 和25.20 mg·L-1系列聯(lián)苯乙酸標(biāo)準(zhǔn)溶液。

取等體積的聯(lián)苯乙酸標(biāo)準(zhǔn)溶液和內(nèi)標(biāo)溶液（5.00 mg·L-1尼泊金乙酯）混合，按“2.2.1”條色譜條件進(jìn)行測(cè)定。以藥物峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積比（As/Ai）為縱坐標(biāo)，以聯(lián)苯乙酸質(zhì)量濃度（ρ）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為As/Ai= 0.175 6ρ +1.750×10-2，r = 0.999 9。結(jié)果表明， 藥物與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值與藥物質(zhì)量濃度在0.504～25.20 mg·L-1內(nèi)呈良好的線性相關(guān)性。

2.2 聯(lián)苯乙酸-二乙胺經(jīng)皮吸收貼劑的制備

采用有機(jī)溶媒分散法制備聯(lián)苯乙酸-二乙胺壓敏膠分散型貼劑。將一定量的藥物溶于無(wú)水乙醇后，加入Duro-Tak? 87-4098型壓敏膠，室溫下磁力攪拌2 h，得黏稠狀澄明膠液。靜置15 min脫去氣泡，使用涂布器在防黏層上鋪成0.45 μm厚度的濕膠層，室溫下放置15 min，再于50 ℃烘箱中放置20 min，揮去有機(jī)溶劑后取出，表面覆蓋上背襯層，即得聯(lián)苯乙酸-二乙胺經(jīng)皮吸收貼劑。

2.3 體外經(jīng)皮通透實(shí)驗(yàn)

作者采用離體兔皮作為皮膚屏障，水平雙室擴(kuò)散池為實(shí)驗(yàn)裝置，采用考察貼劑的體外經(jīng)皮通透特性、離體兔皮的制備方法及體外經(jīng)皮通透實(shí)驗(yàn)方法與本課題組之前的研究相同[7]，其藥物的有效透過(guò)面積為0.95 cm2。

2.4 數(shù)據(jù)處理

單位面積藥物累積通透量作為表示藥物經(jīng)皮滲透水平的重要參數(shù)，其計(jì)算公式如下：

其中：Q為單位面積累積透過(guò)量（ g·cm-2），ρi和ρi-1分別為第 i 次和第 i-1次取樣時(shí)接收液中的藥物質(zhì)量濃度，V為擴(kuò)散池的體積（3 mL），Vi為每次取樣體積（2 mL）， A為有效擴(kuò)散面積（0.95 cm2）。所有數(shù)據(jù)都用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，顯著性水平規(guī)定為P 〈 0.05。

2.5 處方優(yōu)化

2.5.1 聯(lián)苯乙酸-二乙胺的促透作用

根據(jù)此前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，聯(lián)苯乙酸-二乙胺離子對(duì)復(fù)合物在棕櫚酸異丙酯（isopropyl palmitate, IPP）溶液中具有比原型藥FEL更優(yōu)的透過(guò)性能，因此在貼劑中再次對(duì)二者的經(jīng)皮透過(guò)行為進(jìn)行考察，以單位面積累積透過(guò)量（Q）對(duì)時(shí)間（t，h）作圖，結(jié)果見(jiàn)圖2。

Fig. 2 The penetration profiles of FEL-DEA patch (equals to FEL 0.5 mg/cm2) and FEL patch (n=4)圖2 聯(lián)苯乙酸-二乙胺離子對(duì)復(fù)合物貼劑與聯(lián)苯乙酸貼劑的經(jīng)皮透過(guò)曲線（n = 4）

結(jié)果表明，在以Duro-Tak? 87-4098型壓敏膠為基質(zhì)的壓敏膠分散型貼劑中，F(xiàn)EL-DEA仍然具有比FEL更優(yōu)的體外透皮性能，因此選用FEL-DEA進(jìn)行貼劑的處方篩選。

2.5.2 促透劑種類(lèi)的篩選

化學(xué)促進(jìn)劑是一類(lèi)作用于皮膚、可逆性地改變皮膚屏障功能的物質(zhì)，其被認(rèn)為是促進(jìn)藥物透過(guò)皮膚的一種安全有效的手段[7]。因此，作者選取氮酮（Azone）、肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、司盤(pán) 80（Span80）、丙二醇（PG）和薄荷醇（MT）5種常用的化學(xué)促透劑，考察不同促進(jìn)劑（壓敏膠含量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%）對(duì)FEL-DEA經(jīng)皮透過(guò)行為的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3。

Fig. 3 Effect of chemical enhancers on the permeation of FEL-DEA from transdermal patches (n=4)圖3 化學(xué)促透劑種類(lèi)對(duì)聯(lián)苯乙酸-二乙胺離子對(duì)復(fù)合物貼劑透過(guò)行為的影響（n = 4）

由圖3可知，質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的不同促透劑均能不同程度地促進(jìn)FEL-DEA的經(jīng)皮透過(guò)行為，其中親脂性的氮酮（Log P = 6.02, SciFinder）具有最優(yōu)的促透效果 (P〈0.05)。這可以從促透劑的機(jī)制得到解釋?zhuān)捎诮?jīng)皮透過(guò)的主要路徑是細(xì)胞間的脂質(zhì)通道[8]，親脂性促透劑的促透效果較好，說(shuō)明親脂性的促透劑更容易向親脂性的角質(zhì)層中分配，干擾角質(zhì)層中脂質(zhì)雙分子層的排列，從而使更多的藥物透過(guò)皮膚。作為一種研究廣泛的化學(xué)促透劑，Azone也被認(rèn)為是通過(guò)分配進(jìn)入角質(zhì)層，破壞角質(zhì)層中脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)，從而起到促透作用的[9]。因此確定FEL-DEA貼劑的優(yōu)選促透劑為Azone。

2.5.3 氮酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)的篩選

確定Azone為貼劑優(yōu)選的化學(xué)促透劑后，采用單因素分析方法對(duì)Azone的用量進(jìn)行了篩選，結(jié)果見(jiàn)圖4。

Fig. 4 Effect of different concentration of Azone on the permeation of FEL-DEA from transdermal patches (n=4)圖4 氮酮的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)聯(lián)苯乙酸-二乙胺離子對(duì)復(fù)合物貼劑透過(guò)行為的影響（n = 4）

結(jié)果表明，當(dāng)Azone質(zhì)量分?jǐn)?shù)由5%提高到10%時(shí)，F(xiàn)EL-DEA貼劑的累積透過(guò)量也隨之增加，繼續(xù)增加Azone的質(zhì)量分?jǐn)?shù)至15%，其促透效果卻不再隨之增加，這可能是Azone的水合作用導(dǎo)致的。由于Azone除了具有擾亂角質(zhì)層脂質(zhì)的功能外，還對(duì)角質(zhì)層有一定的水合作用，隨著Azone質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，其擾亂角質(zhì)層脂質(zhì)的功能不斷增強(qiáng)，但其水合作用也不斷增強(qiáng)，而增強(qiáng)的水合作用降低了角質(zhì)層的親脂性[10-11]，從而阻礙了更多的Azone分子分配進(jìn)入角質(zhì)層。因此最終處方選用對(duì)FEL-DEA具有最優(yōu)的促透效果的10% Azone作為促透劑。

2.5.4 與市售貼劑比較

自制優(yōu)化后的FEL-DEA貼劑與市售FEL貼劑SELTOUCH?具有相同的單位面積含藥量。圖5是載藥量相同時(shí)，自制貼劑與市售貼劑的累積透過(guò)情況比較。

結(jié)果表明，自制FEL-DEA貼劑與市售FEL貼劑含藥量相同時(shí)，自制FEL-DEA貼劑具有更高的體外累積透過(guò)量。該結(jié)果也表明，聯(lián)合使用離子對(duì)和化學(xué)促透劑技術(shù)能夠更大程度地增加藥物的透過(guò)量。優(yōu)化的貼劑處方為以FEL-DEA為主藥（相當(dāng)于每平方厘米含F(xiàn)EL 0.5 mg），Duro-Tak? 87-4098為壓敏膠基質(zhì)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%Azone為促透劑。

Fig. 5 The penetration profiles of the optimized FEL-DEA patch and the commercial FEL patch (n=4)圖5 優(yōu)化后聯(lián)苯乙酸-二乙胺離子對(duì)復(fù)合物貼劑與市售聯(lián)苯乙酸貼劑的體外經(jīng)皮透過(guò)情況（n = 4）

2.6 自制貼劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步研究

貼劑是直接貼于皮膚表面的制劑，與皮膚的黏附力直接影響制劑的安全性和有效性。因此作者按《中華人民共和國(guó)藥典》2010版的要求，從初黏力、持黏力及剝離強(qiáng)度3個(gè)方面對(duì)貼劑的黏附力進(jìn)行考察。

2.6.1 初黏力的考察

初黏力表示壓敏膠與皮膚輕輕快速接觸時(shí)表現(xiàn)出對(duì)皮膚的黏力，即通常所謂的手感黏性。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》，采用滾球斜坡停止法對(duì)自制FEL-DEA貼劑進(jìn)行初黏力的測(cè)定，試驗(yàn)裝置示意圖見(jiàn)圖6。

Fig. 6 The schematic drawing of the tack test圖6 初黏力實(shí)驗(yàn)裝置

測(cè)試前除去貼劑包裝材料，互不重疊地在室溫放置2 h。擦凈傾斜板和不銹鋼表面，將貼劑黏性面向上用雙面膠帶平整地固定在傾斜板上兩條刻度線之間。預(yù)選較大的鋼球，用鑷子把鋼球放在起始線上，觀察滾下的鋼球能否在試驗(yàn)段內(nèi)被黏?。ㄍＶ挂苿?dòng)超過(guò)5 s），依次降低球號(hào)進(jìn)行試驗(yàn)，直至找到試驗(yàn)段能被黏住的最大球號(hào)的鋼球。取供試品貼劑6片，用前述能被黏住的最大球號(hào)鋼球和與之球號(hào)相鄰大小的2個(gè)球，在同一供試品上各進(jìn)行一次試驗(yàn)，若其中一個(gè)供試品不能黏住此鋼球，可換用比該球號(hào)小一號(hào)的鋼球進(jìn)行一次試驗(yàn)，若仍不能黏住，則須按上法重新試驗(yàn)確認(rèn)能被黏住的最大球號(hào)鋼球，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。故暫定為11 ～ 13號(hào)球。

Table 1 The data of the tack test (n=6)表1 初黏力測(cè)試結(jié)果（n = 6）

2.6.2 持黏力的考察

持黏力表示壓敏膠內(nèi)聚力的大小，即壓敏膠抵抗持久性剪切外力所引起的蠕變破壞的能力。試驗(yàn)裝置示意圖見(jiàn)圖7。

Fig. 7 The schematic drawing of the cohesion test圖7 持黏力實(shí)驗(yàn)裝置

測(cè)試前將貼劑除去包裝材料，互不重疊地在室溫放置2 h以上，擦洗試驗(yàn)板和加載板，直至板的工作面經(jīng)目視檢查達(dá)到清潔為止。潔凈后將供試品平行于板的縱向粘貼在緊挨著的試驗(yàn)板和加載板的中部，用壓輥在試樣上滾壓。室溫放置20 min后，固定于試驗(yàn)架，記錄測(cè)試起始的時(shí)間，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。故暫定為54.5 ～ 65.6 min。

Table 2 The data of the cohesion test (n=6)表2 持黏力實(shí)驗(yàn)裝置（n = 6）

2.6.3 剝離強(qiáng)度的考察

剝離強(qiáng)度表示壓敏膠黏接力的大小。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》，采用180°剝離強(qiáng)度法進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)裝置示意圖見(jiàn)圖8。

Fig. 8 The schematic drawing of the peel test圖8 剝離強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)裝置

測(cè)試前將貼劑除去包裝材料，互不重疊地在室溫下放置2 h以上。將貼劑背面用雙面膠固定在試驗(yàn)板上，并用膠帶對(duì)供試品的上下邊緣加以固定。將供試品與聚酯薄膜粘接，然后用壓輥來(lái)回滾壓。空氣中放置30 min后進(jìn)行試驗(yàn)。將聚酯薄膜自由端對(duì)折180°，把薄膜自由端和試驗(yàn)板分別上、下夾持于試驗(yàn)機(jī)上，試驗(yàn)機(jī)以（300 ± 10） mm·min-1的下降速度連續(xù)剝離，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。故暫定自制FEL-DEA貼劑的剝離強(qiáng)度為0.35～ 0.49 kN·m-1。

Table 3 The data of the peel test (n=6)表3 剝離強(qiáng)度測(cè)試結(jié)果

2.6.4 釋放度的考察

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄XD第三法測(cè)定透皮貼劑的溶出度。以900 mL PBS為釋放介質(zhì)，溫度為（32C ± 0.5）℃，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，將貼劑（8 cm2）撕去防黏層后固定于兩層碟片之間，釋放面向上，再將網(wǎng)碟置于溶出杯下部，并使貼劑與槳底旋轉(zhuǎn)面平行，兩者相距為（25 ± 2） mm。試驗(yàn)裝置示意圖見(jiàn)圖9。

Fig. 9 The schematic drawing of the in vitro release device圖9 釋放度實(shí)驗(yàn)裝置

開(kāi)始攪拌并定時(shí)于1、2、3 、4、6 、8和10 h取樣5 mL，并補(bǔ)充等體積的空白釋放介質(zhì)。樣品經(jīng)0.45 μm的微孔濾膜濾過(guò)。在“2.2.1”條色譜條件下測(cè)定，記錄峰面積，計(jì)算釋放度。3批樣品體外釋放度的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖10。

Fig. 10 The release profiles of three batches of FEL-DEA patch圖10 三批聯(lián)苯乙酸-二乙胺離子對(duì)復(fù)合物貼劑樣品釋放曲線

結(jié)果表明，在1、3和10 h內(nèi)，F(xiàn)EL-DEA透皮貼劑的釋放度分別在20% ～ 40%、40% ～ 60%和75%以上。

3 討論

a. FEL-DEA具有比FEL更優(yōu)的透過(guò)能力，可能是由于DEA的引入降低了FEL的親脂性，使其具有更適宜的油水分配系數(shù)（Log P），易于由親脂性的角質(zhì)層分配到親水性的活性表皮層，從而提高了透過(guò)性能。

b. 作者通過(guò)離子對(duì)（引入DEA）和促透劑技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，制備了一種新型的FEL-DEA貼劑，使其具有比日本市售FEL貼劑更強(qiáng)的體外透過(guò)能力，說(shuō)明離子對(duì)和促透劑兩種技術(shù)手段的聯(lián)合應(yīng)用能較大程度地提高FEL經(jīng)皮透過(guò)性能，從而為FEL的貼劑設(shè)計(jì)提供了一種新思路。

c. 作者從貼劑的初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度和釋放度等角度對(duì)自制 FEL-DEA貼劑的性質(zhì)進(jìn)行研究，初步確定了自制貼劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4 結(jié)論

作者設(shè)計(jì)了一種新型的FEL-DEA貼劑，并暫定為初黏力為11 ～ 13號(hào)球，持黏力為54.5 ～ 65.6 min，剝離強(qiáng)度為0.35 ～ 0.49 kN·m-1，釋放度在1、3和10 h內(nèi)，分別在20% ～ 40%、40% ～ 60%和75%以上?？傊?，自制FEL-DEA貼劑具有比日本市售FEL貼劑更強(qiáng)的體外透過(guò)能力，有繼續(xù)研究開(kāi)發(fā)的必要和可能。

[1] SHIBA T, SHIKATA Y, TAKAGAWA N, et al. Antiinflammatory and analgesic activities of felbinac adhesive preparation (felbinac patch)[J]. Jpn Pharmacol Ther, 1992, 20: 81-94.

[2] SHINKAI N, KORENAGA K, TAKIZAWA H, et al. Percutaneous penetration of felbinac after application of transdermal patches: relationship with pharmacological effects in rats[J]. J Pharm Pharmacol, 2008, 60: 71-76.

[3] LEEB B. Topical felbinac in therapy of athletic injuries[J]. Fortschr Med, 1994, 112: 77-80.

[4] DAWSON M, MCGEE C M, VINE J H, et al. The disposition of biphenylacetic acid following topical application[J]. Eur J Clin Pharmacol, 1988, 33: 639-642.

[5] TAN H S, PFISTER W R. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery systems[J]. Pharm Sci Technol Today, 1999, 2: 60-69.

[6] WILLIAMS A C, BARRY B W. Penetration enhancers[J]. Adv Drug Deliver Rev, 2012, 64: 128-137.

[7] SUN L, CUN D M, YUAN B, et al. Formulation and in vitro / in vivo correlation of a drug-in-adhesive transdermal patch containing azasetron[J]. J Pharm Sci, 2012, 101: 4540-4548.

[8] LANE M E. Skin penetration enhancers[J]. Int J Pharm, 2013, 447: 12-21.

[9] PILGRAM G S K, VAN DER MEULEN J, GOORIS G S, et al. The influence of two Azones and sebaceous lipids on the lateral organization of lipids isolated from human stratum corneum[J]. Biochimica et Biophysica Acta, 2001, 1511: 244-254.

[10] SUGIBAYASHI K, NAKAYAMA S, SEKI T, et al. Mechanism of skin penetration-enhancing effect by Laurocapram[J]. J Pharm Sci, 1992, 81: 58-64.

[11] DíEZ-SALES O, WATKINSON A C, HERRáEZ-DOMíNGUEZ M, et al. A mechanistic investigation of the in vitro human skin permeation enhancing effect of Azone?[J]. Int J Pharm, 1996,129: 33-40.

Formulation optimization of feblinac- diethylamine transdermal patch

LIU Nannan, FANG Liang*
（School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China）

ObjectiveThe aim of the present study was to prepare feblinac-diethylamine (FEL-DEA) patch to overcome the disadvantage of the large application area of SELTOUCH?.MethodsIn this study, the drug-in-adhesive patch of feblinac-diethylamine was prepared using organic solvent evaporation method. Chemical enhancers were screened to enhance the permeation of the feblinac-diethylamine patch in vitro, which was carried out by using side-by-side horizontal diffusion cells through excised rabbit skin. And then the quality standard of FEL-DEA patch was preliminarily studied.ResultThe optimized patch contained FEL-DEA (equals to FEL 50 mg·m-2), the adhesive Duro-Tak?87-4098 and 10% Azone.ConclusionThe optimized FEL-DEA patch had a significantly higher permeation than the commercial FEL patch. This study provided a basis for the follow-up research.

pharmaceutics; formulation optimization; in-vitro skin permeation experiment; feblinac-diethylamine; ion-pair, transdermal patch

R 94

A

（2016）06–0183–10

10.14146/j.cnki.cjp.2016.06.001

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

2015-05-18

劉楠楠(1990-), 女(漢族), 遼寧大連人, 碩士研究生,E-mailliunannan08@163.com; ＊

：方亮(1964-), 男(朝鮮族), 吉林和龍人, 教授, 博士, 博士生導(dǎo)師, 主要從事經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)研究,Tel.024-23986330,E-mailfangliangspu@aliyun.com。