張 權(quán)，侯俊波，陳志衛(wèi)

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310014）

醫(yī)藥化工

S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進展

張 權(quán)，侯俊波，陳志衛(wèi)*

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310014）

（S）-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷作為左旋舒必利與舒托必利合成的必要起始原料，具有潛在的廣闊市場。綜述了（S）-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的幾種具有代表性的合成方法，并對其進行了分析評價。

（S）-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷；化學合成；舒必利；手性

0 前言

舒必利（Sulpiride）是一種新型抗精神病藥，1967年由法國Delagrange首先合成，與傳統(tǒng)抗精神病藥物不同，舒必利只選擇性地阻斷D2受體[1]。椎體系副反應輕微是其突出的優(yōu)點。該藥副作用小，治療范圍廣，有“關(guān)系調(diào)節(jié)藥物”、“情感賦活劑”和“抗孤獨劑”等名稱。左旋舒必利可通過舒必利拆分獲得，但因其收率低，分離純化困難[2]，目前工業(yè)上通常以左旋N-乙基-2-氨甲基吡咯烷與2-甲氧基-5-氨磺酰苯甲酸甲酯為原料制備得到[3]?？咕癫⌒滤幨嫱斜乩ǔＲ彩褂肧-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷與2-甲氧基-5-乙磺?；郊姿峒柞シ磻频肹4]。

由此可見，S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷是制備左旋舒必利與舒托必利的關(guān)鍵中間體，其制備方法在國內(nèi)外引起眾多藥物化學工作者的關(guān)注。本文主要綜述了不同的合成路線并簡評了其優(yōu)缺點。

1 合成路線

S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷制備方法可分為化學拆分法和經(jīng)手性源不對稱合成兩大類。

1.1 化學拆分法

化學拆分法是先合成其相應外消旋體N-乙基-2-氨甲基吡咯烷2，然后進行手性拆分，目前常用的拆分劑為D-酒石酸。

1.1.1 以N-乙基吡咯烷酮為原料制備S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷

Kamiya T等人[5]報道了以N-乙基吡咯烷酮為原料，經(jīng)Henry反應、加氫還原、手性拆分[6-8]三步得到目標產(chǎn)物1，總收率為8.2%。如Scheme 1所示。

Scheme 1

該路線的優(yōu)點在于以價格低廉的N-乙基吡咯烷酮為起始原料，使路線成本較低，該工藝操作簡便，不足之處在于手性拆分收率較低。

1.1.2 以四氫糠醇為原料制備S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷

邱國祥等人[9]以四氫糠醇為原料，氯代后與鄰苯二甲酰亞胺縮合，經(jīng)開環(huán)-溴代反應、氨化-水解反應、手性拆分[6-8]，得目標產(chǎn)物1，總收率為4.8%，如Scheme 2所示。

Scheme 2

該工藝的不足之處在于合成過程中需要消耗大量二甲基甲酰胺及價格昂貴的溴化鈉，總收率低，導致路線成本較高。

吳廷照等[10]對上述路線進行了改進，以四氫糠醇為原料，經(jīng)氯代、氨化、苯甲酰氯保護，氯化亞砜開環(huán)，與乙胺環(huán)合后水解，最后手性拆分[6-8]得到目標產(chǎn)物1，總收率為6.6%。如Scheme 3所示。

Scheme 3

該工藝的優(yōu)點是用價廉的氯化亞砜替代了價格昂貴的溴化鈉，本工藝不足之處在于反應步驟較多，收率低，路線的成本較高。

1.2 經(jīng)手性源不對稱合成

由手性源不對稱合成主要有以下兩種類型：（1）以S-2-羥甲基吡咯烷為手性源；（2）以L-脯氨酸為手性源。

1.2.1 以S-2-羥甲基吡咯烷為手性源制備SN-乙基-2-氨甲基吡咯烷

John E B等[11]報道了以S-2-羥甲基吡咯烷為原料，經(jīng)N-乙?；⒙却?、疊氮化和還原制備目標產(chǎn)物1，總收率為49%，如Scheme 4所示。

Scheme 4

該反應中所用到的氯化亞砜，會產(chǎn)生有毒氣體二氧化硫；氫化鋰鋁，使該路線成本高；疊氮化鈉操作不當，容易發(fā)生爆炸。

1.2.2 以L-脯氨酸為手性源制備S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷

邱國祥等人[12]報道以L-脯氨酸為原料，經(jīng)N-乙?；ⅤＢ然?、氨解、KBH4-CH3COOH體系還原合成目標產(chǎn)物1，如Scheme 5所示。

Scheme 5

該路線不足之處在于需要將兩個羰基還原成亞甲基，還原劑KBH4用量大，使路線成本高。

Lannoye G S[13]以L-脯氨酰胺為原料，經(jīng)N-乙基化，氫化鋰鋁還原得目標產(chǎn)物1，總產(chǎn)率為48%，如Scheme 6所示。

Scheme 6

該方法優(yōu)點在于經(jīng)N-乙基化制備中間產(chǎn)物3，從而只需要還原一個羰基，降低了還原劑的用量，但氫化鋰鋁價格較貴，導致路線成本較高。

任來陽[14]以L-脯氨酸為原料，經(jīng)N-乙基化、氨解、NaBH4-TiCl4還原得到目標產(chǎn)物1，總收率為73%，如Scheme 7所示。

Scheme 7

該路線的優(yōu)點在于總收率在所有路線中最高，作者用NaBH4-TiCl4代替LiAlH4為還原劑，降低了原料成本，因起始原料L-脯氨酸價格較貴，工業(yè)上大規(guī)模應用受到限制。

梁江輝等人[15]在前人的基礎(chǔ)上，結(jié)合硼氫化鈉在使用時，加入碘可大大提高其還原能力[16-17]的特性，以L-脯氨酸為原料，經(jīng)N，O-雙乙基化、氨解、NaBH4-I2還原三步反應合成目標產(chǎn)物1，總收率為30.7%，如Scheme 8所示。

Scheme 8

該路線的優(yōu)點在于還原過程中實現(xiàn)了以NaBH4-I2的還原體系替代LiAlH4，降低了成本，不足之處在于反應耗時長，整個反應需要72 h，反應過程使用了碘單質(zhì)，對人體危害大，起始原料L-脯氨酸價格較貴，限制了工業(yè)上大規(guī)模應用。

2 小結(jié)

S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷作為一種重要的手性藥物中間體，盡管文獻報道了很多關(guān)于它的制備方法，但是其制備方法還有待進一步改進和完善。

化學拆分法中，以價廉的N-乙基吡咯烷酮為起始原料，路線成本較低，然而手性拆分收率低，相當于有一半以上的原料被浪費；而以L-脯氨酸為手性源制備目標產(chǎn)物可以避免這一浪費現(xiàn)象，但還原劑和L-脯氨酸價格較貴限制了該路線工業(yè)上大規(guī)模應用。

目前主流工業(yè)化生產(chǎn)路線是化學拆分法，隨著對手性拆分的深入研究，開發(fā)出手性拆分效率更高的拆分試劑勢必給以S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷為中間體的醫(yī)藥化工行業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟效益。

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The Synthesis Development of（S）-（1-Ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine

ZHANG Quan，HOU Jun-bo，CHEN Zhi-wei
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

（S）-（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine is an important synthetic intermediate of Levosulpiride and Sultopride，so that it has a broad market prospects.This article summarizes some representative synthetic methods of（S）-（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine and reviewes the advantages and disadvantages of these methods.

（S）-（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine;chemical synthesis;sulpiride;chirality

1006-4184（2016）12-0017-04

2016-04-26

張權(quán)（1999-），男，本科生。研究方向：藥物中間體合成。

*通訊作者:陳志衛(wèi)，E-mail：chenzhiwei@zjut.edu.cn。