陳龍芳 王芳 許婧 陳驥

·綜述·

針刺治療高血壓病的代謝組學(xué)研究進(jìn)展

陳龍芳 王芳 許婧 陳驥

查閱近10年來(lái)國(guó)內(nèi)外針刺治療高血壓病的代謝組學(xué)研究文獻(xiàn)，分別從臨床研究、基礎(chǔ)研究?jī)蓚€(gè)方面進(jìn)行分析，重點(diǎn)介紹針刺臨床代謝組學(xué)研究的特點(diǎn)。研究表明，針刺治療高血壓病有確切療效，即刻效應(yīng)顯著，長(zhǎng)期進(jìn)行針刺治療，可穩(wěn)定血壓，相對(duì)于藥物治療，針刺治療安全性高，不良反應(yīng)少且能有效控制血壓，并改善其晝夜節(jié)律。目前發(fā)現(xiàn)，針刺能調(diào)節(jié)紊亂代謝，對(duì)高血壓患者的關(guān)鍵代謝物分子有明顯影響，這為探索針刺降壓機(jī)制提供了有力證據(jù)。由于代謝組學(xué)包含大量的檢測(cè)數(shù)據(jù)，分析過(guò)程繁復(fù)，所以尚未建立完備的代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)，幫助準(zhǔn)確快速的找出生物標(biāo)志物。又因有限的檢測(cè)技術(shù)，要對(duì)高血壓的關(guān)鍵代謝物分子進(jìn)行靶向定量分析，并進(jìn)一步探索其潛在的生物標(biāo)志物，仍需要努力。

針刺；高血壓；代謝組學(xué)；進(jìn)展

高血壓病是常見(jiàn)的慢性病，不僅危害心腦血管系統(tǒng)，而且還會(huì)引起諸多并發(fā)癥，致殘率、病死率高[1]。據(jù)最新調(diào)查顯示，全球高血壓患者已逾11億，患病率呈明顯上升趨勢(shì)，對(duì)高血壓病的有效防治仍舊是世界公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。目前高血壓病的主要治療方式是藥物，例如硝苯地平、氨氯地平，氯沙坦等，但是其存在著療效不穩(wěn)定、依從性差、副作用大、作用局限等弊病，因此尋求既能控制血壓又能改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量的降壓新途徑十分重要。中醫(yī)針刺療法療效確切，操作簡(jiǎn)便、無(wú)毒副作用，能有效地改善高血壓患者癥狀，是理想的非藥物療法[3]。

作者單位：611137 成都中醫(yī)藥大學(xué)

代謝組學(xué)是一門(mén)新興的系統(tǒng)生物學(xué)研究方法，Nicholson等[4]在1999年首次提出了這個(gè)概念，其研究方法主要是通過(guò)質(zhì)譜、色譜、核磁等技術(shù)手段獲得原始的代謝物數(shù)據(jù)，以模式識(shí)別計(jì)算分析系統(tǒng)，研究分子質(zhì)量小于1 000的小分子物質(zhì)獲取與研究相關(guān)的標(biāo)志性代謝產(chǎn)物。Bridle等[5]運(yùn)用建立在譜核磁共振基礎(chǔ)上的代謝組學(xué)方法，對(duì)不同血壓水平人群進(jìn)行血清代謝組學(xué)檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，正常人同血壓偏高以及高血壓患者間的脂蛋白代謝產(chǎn)物存在差異。隨著代謝組學(xué)在高血壓病中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)健康受試者與高血壓患者體內(nèi)存在代謝差異，臨界高血壓患者與已患有高血壓病的人都存在相似的代謝紊亂[6]。利用代謝組學(xué)技術(shù)可以檢測(cè)到高血壓病患者體內(nèi)異常的代謝變化，從而探索針刺降壓的機(jī)制。

針刺治療疾病具有整體性、雙向性的調(diào)節(jié)特點(diǎn)，以往研究均停留在對(duì)某些路徑、某些物質(zhì)、某些部位的研究層面，存在一定的局限性[7]。近年來(lái)，眾多學(xué)者分別從蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)等角度對(duì)針刺作用的機(jī)制進(jìn)行了探討，但針刺作用的復(fù)雜性問(wèn)題始終沒(méi)有得到解決[8]。因?yàn)槭芡饨绱碳に鸬囊幌盗写x變化能夠先于其他物質(zhì)變化，被更早地反映出來(lái)，所以代謝組學(xué)具有更直接、快速的優(yōu)勢(shì)，不僅能夠反映較細(xì)微的代謝變化，而且正好也彌補(bǔ)了以往研究的不足和缺陷。采用代謝組學(xué)的方法研究針刺治療高血壓的作用機(jī)制，為探究針刺降壓的機(jī)制提供了更新、更符合機(jī)體實(shí)際情況的證據(jù)[9]。本文查閱近10年來(lái)針刺降壓在代謝組學(xué)方面的臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，選取其中論據(jù)清晰，意義深遠(yuǎn)的研究，概述如下。

1 對(duì)高血壓病患者差異性代謝物分子的探索

目前，已有大量研究證實(shí)高血壓患者體內(nèi)異常的代謝途徑，涉及到氨基酸代謝、能量代謝、糖代謝以及脂代謝等過(guò)程，運(yùn)用不同的代謝組學(xué)檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行靶標(biāo)檢測(cè)、代謝圖譜分析、指紋圖譜分析和代謝組學(xué)分析等研究，其中樣品的類(lèi)型包括血液、尿液、組織，甚至原代細(xì)胞[10-11]，目前對(duì)高血壓患者血液和尿液的代謝物分子的含量變化的研究已趨向成熟，能站在分子生物學(xué)的角度，探索疾病與代謝產(chǎn)物之間的關(guān)系，以此來(lái)探究不同降壓方法的機(jī)制和原理。

1.1 高血壓患者血液中的差異性代謝物分子研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清中大部分脂類(lèi)、FFA、Hs-CRP、IL-6、TNF-α含量較高；血清中葡萄糖、乳酸、檸檬酸的含量下降；其中脂類(lèi)、INS、VLDL、TG、ET、不飽和脂肪酸等含量升高；HDL、PtdCho、磷酸膽堿、CPC、NO、羥基丁酸含量下降[12-15]；氨基酸類(lèi)如甘氧酸、半乳糖、果糖、色氨酸、酪氨酸、油酸等的含量均顯著升高，尤其以半乳糖、蔗糖與血壓的關(guān)系密切，因?yàn)樘穷?lèi)物質(zhì)積聚人體會(huì)引起一系列的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)釋放血清AngⅡ，使NO生成減少，導(dǎo)致血管收縮，血壓升高[16]。另外研究證實(shí)血清中內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS3)、ADRB2與高血壓的形成有關(guān)[17]。劉佳梅等[18]發(fā)現(xiàn)異丙酚、美托洛爾酸和氟他胺三種分子在高血壓患者和正常人體的含量具有明顯差異。由此觀之，高血壓代謝物分子含量的變化主要出現(xiàn)在三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝過(guò)程，血漿中代謝物分子的變化迅速，但又因其包含大量的代謝組學(xué)生物小分子，數(shù)據(jù)龐大，分析困難，其中臨床研究方面與基礎(chǔ)研究相比較薄弱，需加強(qiáng)探索。

1.2 高血壓患者尿液中的差異性代謝物分子尿液是血液分泌排泄后所形成的終末代謝物，其數(shù)量、組成與性狀的變化不僅攜帶有各種泌尿系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的信息，而且可以反映機(jī)體的整體代謝狀態(tài)，相比血清等其他體液樣本，尿液樣本具有易于收集、獲取過(guò)程無(wú)創(chuàng)、蛋白組成簡(jiǎn)單、易于分析等特點(diǎn)[19]。研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者尿液中尿素、氧化三甲胺、檸檬酸、?；撬帷ⅠR尿酸、琥珀酸、膽堿、乙醇胺、肌酸、前列腺素異構(gòu)酶(L-PGDS)、基底膜特異的硫酸乙酰肝素蛋白、多糖核心蛋白(Perlecan)、激肽原等眾多代謝物分子的含量與正常人體相比具有明顯變化[20]。郭紅霞[21]研究發(fā)現(xiàn)L-PGDS、Perlecan的濃度在不同分類(lèi)的妊娠期高血壓患者的尿液中存在顯著的差異。王玉龍等[22]對(duì)32只SHR和WKY大鼠的尿液中21種差異性小分子代謝物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與膽堿類(lèi)相關(guān)的代謝物，三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物和參與氨基酸、糖、脂質(zhì)、能量代謝相關(guān)的代謝物及腸道菌群小分子代謝物水平均呈紊亂狀態(tài)，或發(fā)生了不同程度的改變。目前對(duì)高血壓患者的尿液中代謝物小分子的研究取得了一定的進(jìn)展，但是由于需要檢測(cè)的代謝物數(shù)據(jù)龐大，又因尿液代謝過(guò)程受多個(gè)環(huán)節(jié)的調(diào)控，會(huì)出現(xiàn)不同程度的干擾，想要準(zhǔn)確快速地發(fā)現(xiàn)目標(biāo)代謝小分子的變化，還得依靠現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展并進(jìn)一步地提高代謝數(shù)據(jù)的分析能力。

2 針刺治療高血壓的代謝組學(xué)臨床研究

隨著針刺降壓研究的逐漸深入，大量臨床實(shí)驗(yàn)表明，針刺降壓療效顯著，具有操作安全、簡(jiǎn)便，成本低廉，且具有良好的即刻降壓效應(yīng)，不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[23]。針刺降壓正廣泛地應(yīng)用于臨床，為探索針刺降壓的代謝組學(xué)特點(diǎn)，現(xiàn)將其分為單獨(dú)針刺組和針?biāo)幉⒂媒M兩個(gè)部分來(lái)進(jìn)行討論分析。

2.1 單獨(dú)采用針刺降壓的代謝組學(xué)研究 單獨(dú)采用針刺降壓，可有效地減少藥物等因素帶來(lái)的干擾，有利于代謝組學(xué)研究中數(shù)據(jù)的采集和分析。于正[16]從臨床中選擇了15例原發(fā)性高血壓患者，15例健康人作為對(duì)照；采用辨證循經(jīng)針刺的方法進(jìn)行針刺治療，3次/周，3次為一療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。使用HPLC-MRM技術(shù)檢測(cè)針刺前后血漿中關(guān)鍵代謝物的含量，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)關(guān)鍵代謝小分子的變化水平，結(jié)果顯示，針刺前后高血壓患者血清中發(fā)生變化的小分子主要是氨基酸類(lèi)、糖類(lèi)以及脂肪酸類(lèi)，而這些小分子在體內(nèi)主要擔(dān)任能量代謝或者是能量代謝的中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的角色，由此推測(cè)針剌的降壓機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)整機(jī)體的能量代謝過(guò)程產(chǎn)生的。

2.2 針刺聯(lián)合藥物降壓的代謝組學(xué)觀察 目前，針刺結(jié)合藥物降壓的臨床實(shí)驗(yàn)也屢見(jiàn)不鮮，且針刺作為一種綠色的治療手段，不僅能夠有效地控制血壓而且能夠減少口服藥物的副作用。在臨床實(shí)踐中針?biāo)幉⒂媒祲?，療效顯著。針刺降壓的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，單純針刺可以將收縮壓降低3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，但是針?biāo)幒嫌煤?，收縮壓可降低8 mmHg，舒張壓降低4 mmHg[7]。隨著代謝組學(xué)技術(shù)的逐漸成熟，所測(cè)得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更加準(zhǔn)確且更具有科學(xué)性。

劉江等[26]針?biāo)幝?lián)合治療原發(fā)性高血壓。讓對(duì)照組口服復(fù)方利血平氨苯蝶啶片，治療組在此基礎(chǔ)上增加針刺治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組患者血清NO、ET含量明顯降低，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次驗(yàn)證在針刺降壓的過(guò)程中，高血壓患者血清中代謝物分子的含量發(fā)生了明顯改變。陳軍等[27]采用頭針橫刺治療原發(fā)性高血壓。取頭部雙側(cè)感覺(jué)區(qū)、暈聽(tīng)區(qū)與頭部雙側(cè)平衡區(qū)、足運(yùn)感區(qū)為針刺位置，同時(shí)常規(guī)口服硝苯地平緩釋片，對(duì)照組只口服硝苯地平緩釋片。結(jié)果發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗M患者血清中NO、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平明顯高于單純藥物降壓組，推測(cè)其機(jī)制可能是通過(guò)改善和刺激患者血管平滑肌上的神經(jīng)纖維，從而增加了CGRP的合成與釋放，改善高血壓患者阻力血管的舒張功能來(lái)實(shí)現(xiàn)降壓。

運(yùn)用針刺結(jié)合藥物的方法來(lái)治療高血壓，可以發(fā)現(xiàn)高血壓患者體內(nèi)關(guān)鍵代謝物分子CGRP、NO、ET等均發(fā)生了差異性改變，說(shuō)明針刺結(jié)合藥物降壓比單純運(yùn)用藥物降壓更有優(yōu)勢(shì)，對(duì)關(guān)鍵代謝物分子的影響更大，更徹底，不僅能保持穩(wěn)定持續(xù)降壓，且不良反應(yīng)少，在臨床應(yīng)用中值得優(yōu)先考慮。

3 針刺治療高血壓的代謝組學(xué)基礎(chǔ)研究

針刺降壓的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究是臨床研究的先行者。為臨床研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。其易行性和可控制性讓基礎(chǔ)研究處于不可替代的地位。用針刺治療造模后的高血壓大鼠，并對(duì)其關(guān)鍵代謝物分子進(jìn)行分析，為探究針刺降壓的機(jī)制提供了科學(xué)依據(jù)。

Akira等[28]選用自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠為模型，通過(guò)主要成分分析法分析復(fù)雜的核磁共振數(shù)據(jù)，使用基于1H-NRE的代謝組學(xué)方法分析兩組大鼠的尿液代謝物，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組SHRSP大鼠的尿液中肌酸、牛磺酸水平高于對(duì)照組；用氣象色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜分析了與正常血壓小鼠的血清代謝物。結(jié)果表明：亞油酸、棕櫚酸、油酸、硬脂酸、肌酸酐、輕丁酸、肌肉肌醇、赤蘚糖、維生素、非酯化膽固醇、谷固醇等代謝物在模型組和對(duì)照組的血漿中的含量有顯著差異，與正常血壓小鼠相比，血漿中的非飽和脂肪酸含量增高明顯[29-30]。

劉健等[31]探索針刺高血壓大鼠的人迎穴的實(shí)驗(yàn)研究顯示，針刺SHR后系統(tǒng)血壓下降，血清SOD、GSH-PX的活性顯著提高。與此同時(shí)，針刺人迎穴可以升高SHR大鼠體內(nèi)ET、降低NO水平，據(jù)此推斷針刺大鼠人迎穴可以調(diào)節(jié)其血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，最終達(dá)到降壓效果[32]。蔡欽朝[33]對(duì)28例高壓病患者針刺治療前后的血壓、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)及血清NO進(jìn)行同步檢測(cè)及相關(guān)性分析，并與20名健康成人作對(duì)照。結(jié)果顯示針刺治療后患者血壓較治療前明顯下降，同時(shí)患者血清NO水平顯著升高，并與血壓變動(dòng)存在負(fù)相關(guān)，結(jié)論提示針刺降壓可能是通過(guò)L-Arg-NO途徑影響了體內(nèi)血清NO水平，促使血壓降低。馮桂梅等[34]發(fā)現(xiàn)，針刺能降低兩腎兩夾型腎動(dòng)脈狹窄性高血壓大鼠的血壓。結(jié)論提示，單純高血壓組相比于正常對(duì)照組血清SOD的含量減少、LOP的含量增加，針刺高血壓組比單純高血壓組血清SOD的含量增加、LOP的含量減少，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；結(jié)果說(shuō)明針刺降壓過(guò)程中血清代謝物分子SOD、LOP的含量有明顯變化，進(jìn)而影響了機(jī)體血液的代謝過(guò)程。劉婉寧[35]觀察針刺不同經(jīng)穴對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血漿中AngⅡ、ANP及ALD的影響，通過(guò)對(duì)比分析，得出結(jié)論：分別針刺足三里穴、神門(mén)穴、關(guān)元穴后3個(gè)實(shí)驗(yàn)組的血漿ALD均降低，以針刺神門(mén)穴后即刻降低血漿ALD的效應(yīng)最明顯，其次，針刺關(guān)元穴和神門(mén)穴后實(shí)驗(yàn)型組血漿ANP顯著升高，由此推斷，針刺經(jīng)穴可即刻降低收縮壓及舒張壓的機(jī)制可能與其能即刻調(diào)節(jié)血漿中ALD、AngⅡ及ANP的含量有關(guān)，但是針刺不同經(jīng)穴，顯效的速度和對(duì)代謝物分子的影響有不同。

崔韶陽(yáng)[36]將自發(fā)性高血壓雄性大鼠48只，隨機(jī)分為8組，6只為空白對(duì)照，使用針刺捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉連續(xù)刺激5 min，治療7 d。觀察針刺不同原穴對(duì)SHR血壓值以及一氧化氮合酶(NOS)、血清NO、TNF-ɑ等血清代謝物分子表達(dá)的影響，結(jié)果顯示：模型組大鼠血清NO含量減少、NOS活力降低、血清TNF-ɑ含量增加；原穴組血清NO含量、NOS活力均顯著升高、血清TNF-ɑ含量顯著減少，說(shuō)明針刺六陰經(jīng)原穴降壓效果優(yōu)于針刺其他非經(jīng)穴，且對(duì)血清代謝物分子有明顯影響。同時(shí)孫國(guó)杰等[37]研究發(fā)現(xiàn)使用針刺可以顯著降低血漿中的ANP和AngⅡ的含量。

綜上所述，針刺降壓的基礎(chǔ)研究表明，通過(guò)調(diào)節(jié)高血壓大鼠的關(guān)鍵代謝代分子如NO、NOS、AngⅡ、SOD、GSH-PX等的含量，間接影響了機(jī)體的代謝過(guò)程，促使血壓降低。對(duì)高血壓大鼠進(jìn)行針刺治療的過(guò)程中，大量的代謝物分子含量都發(fā)生了變化，在研究過(guò)程中只能選擇其中變化顯著的部分，進(jìn)行靶向研究，所以現(xiàn)今數(shù)據(jù)不具有廣闊的包含性。雖然目前為止，仍有許多解決不了科學(xué)技術(shù)問(wèn)題，但是對(duì)高血壓病的代謝組學(xué)探索仍在努力向前。

4 結(jié)論與展望

針刺降壓的代謝組學(xué)研究是一個(gè)逐漸發(fā)展的過(guò)程。目前發(fā)現(xiàn)，針刺能調(diào)節(jié)紊亂代謝，對(duì)高血壓患者的關(guān)鍵代謝物分子有明顯影響，這為探索針刺降壓機(jī)制提供了有力證據(jù)。由于人體代謝受年齡、性別、飲食、環(huán)境和運(yùn)動(dòng)等多方面的影響，易被擾動(dòng)[16]。所以對(duì)人體代謝的研究存在諸多困難，研究人員正在找尋全新的突破口，隨著科學(xué)的發(fā)展，技術(shù)的革新，醫(yī)學(xué)的代謝組學(xué)研究會(huì)更加深入。雖然研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者體內(nèi)代謝異常，但是要研究清楚代謝紊亂的過(guò)程卻非常復(fù)雜[2]。運(yùn)用代謝組學(xué)方法可以提前發(fā)現(xiàn)高血壓患者體內(nèi)的代謝變化，提示在預(yù)測(cè)高血壓病方面，代謝組學(xué)有很好的應(yīng)用前景，可針對(duì)不同的代謝紊亂給予針對(duì)性的調(diào)節(jié)方法和治療手段。當(dāng)然，任何事物的發(fā)展都會(huì)有自身的局限性，目前代謝組學(xué)研究仍有許多不足之處。首先代謝組學(xué)的研究過(guò)程中，要分析處理海量的數(shù)據(jù)，分析過(guò)程繁復(fù)，所以尚未建立完備的代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)，幫助準(zhǔn)確快速地找出生物標(biāo)志物；其次控制并減少環(huán)境等客觀因素對(duì)患者的代謝造成干擾；因?yàn)閷?duì)同一個(gè)體的血液和尿液代謝組學(xué)檢測(cè)結(jié)果都有差異，所以結(jié)果存在些許分歧，加大了機(jī)制探索的難度，更何況代謝組學(xué)研究需要投入大量的資金和時(shí)間，都給代謝組學(xué)研究應(yīng)用于臨床帶來(lái)了挑戰(zhàn)[38]。

由于檢測(cè)技術(shù)有限，要對(duì)高血壓的關(guān)鍵代謝物分子進(jìn)行靶向定量分析，并進(jìn)一步探索其潛在的生物標(biāo)志物，仍需要努力。目前幾乎所有高血壓病的相關(guān)代謝組學(xué)研究均為應(yīng)用動(dòng)物模型所展開(kāi)的基礎(chǔ)研究，都僅僅停留在代謝靶標(biāo)分析或代謝圖譜分析層面上，所以進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究很有必要，爭(zhēng)取在對(duì)關(guān)鍵代謝物分子探索上尋求新的突破口[39]。針刺降壓引起人體代謝物分子含量的變化，改變了機(jī)體能量代謝，物質(zhì)代謝等重要途徑，對(duì)針刺治療高血壓病的代謝組學(xué)研究，為進(jìn)一步的探索針刺的降壓機(jī)制提供了新的視角，隨著科學(xué)技術(shù)的革新，我們相信代謝組學(xué)終將在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮巨大的作用。

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By reviewing metabonomic literature home and abroad on the treatment of hypertension by needling in recent ten years，the article analyzes the metabonomic features of needling from the aspects of clinical study and fundamental researches.It showed needling had definite curative effect on hypertension patients with remarkable immediate effect.Long-time needling can make blood pressure stable.Compared with medicine treatment，needling was safe，with fewer side effects.It can also control blood pressure effectively and improve its diurnal rhythm.It was found needling can regulate metabolism disorder and have significant effect on key metabolites of hypertension patients which provide sound evidence for the depressurization mechanism of needling.Because of the large number of metabonomic data and complicated analysis process，a complete metabonomic product database was still not established to determine its biomarkers.Because of the limitation of detecting techniques，targeted quantitative analysis on key metabolites of hypertension patients was still in its early stage.

Needling；Hypertension；Metabonomics；Progress

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81403482)

1005-619X(2017)11-1135-05

10.13517/j.cnki.ccm.2017.11.006

陳驥

2017-07-04)