夏建軍 申曉亮 苗江濤

應(yīng)激與毛發(fā)顏色的關(guān)系研究進(jìn)展

夏建軍 申曉亮 苗江濤

本文從三方面介紹應(yīng)激和毛發(fā)著色的關(guān)系：①應(yīng)激的概念、應(yīng)激反應(yīng)的HPA軸系統(tǒng)和應(yīng)激疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。②毛發(fā)解剖結(jié)構(gòu)、著色過(guò)程和毛發(fā)顏色相關(guān)研究進(jìn)展。③應(yīng)激和毛發(fā)顏色關(guān)系的研究現(xiàn)狀。為了解應(yīng)激和毛色關(guān)系與科學(xué)研究提供參考。

應(yīng)激；毛發(fā)顏色；關(guān)系

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，應(yīng)激已成為人們生活中難以回避的因素。人受到應(yīng)激時(shí)，會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)、細(xì)胞體液反應(yīng)和心理反應(yīng)等多種變化。其中，神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的HPA軸系統(tǒng)在軀體心理應(yīng)激反應(yīng)中作用最為突出。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)可以提高機(jī)體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力，而反應(yīng)過(guò)度則會(huì)引起機(jī)體損傷甚至疾病。業(yè)已證實(shí)，應(yīng)激和皮膚病[1]、心血管疾病[2-3]、胃腸疾病[4-5]、癌癥[6]、精神疾病[7-8]等的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。應(yīng)激狀態(tài)下的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和代謝障礙已被公認(rèn)為應(yīng)激類(lèi)疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

毛發(fā)生長(zhǎng)是動(dòng)態(tài)周期性過(guò)程，可分為毛發(fā)生長(zhǎng)初期(Ⅰ～Ⅵ)、退行期和靜止期三個(gè)階段[9]。毛發(fā)著色在生長(zhǎng)初期進(jìn)行，是毛囊黑色素細(xì)胞、基底層角蛋白細(xì)胞、真皮乳頭的成纖維細(xì)胞等有序、相互作用的結(jié)果，包括黑色素在毛囊黑色素細(xì)胞中的合成、黑色素小體向角蛋白細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)和毛干的形成等[10-11]。

作者單位：066100 北京軍區(qū)北戴河療養(yǎng)院

1 應(yīng)激

1.1 應(yīng)激的概念 應(yīng)激指外環(huán)境、社會(huì)及心理因素刺激時(shí)出現(xiàn)的全身非特異適應(yīng)性反應(yīng)[12]。應(yīng)激按作用時(shí)間長(zhǎng)短可以分為急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激。慢性應(yīng)激劇烈程度較急性應(yīng)激弱，但作用時(shí)間較長(zhǎng)。應(yīng)激按照作用效果，可以分為良性應(yīng)激和病理性應(yīng)激。病理性應(yīng)激可能引起機(jī)體過(guò)度的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)、細(xì)胞體液反應(yīng)和心理反應(yīng)等，甚至引起疾病。

在應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)中，機(jī)體主要通過(guò)兩條途徑對(duì)應(yīng)激做出應(yīng)答：①交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)。②下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)。前者的主要作用在于喚起機(jī)體的應(yīng)急反應(yīng)，使機(jī)體各器官處于動(dòng)員狀態(tài)，隨時(shí)抵御外界危險(xiǎn)。后者在應(yīng)激引起的機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)和疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，機(jī)體的內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化。該變化導(dǎo)致的細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境變化使細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，即細(xì)胞應(yīng)激。應(yīng)激狀態(tài)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路會(huì)發(fā)生改變，并誘導(dǎo)熱休克蛋白、急性反應(yīng)蛋白的分泌，從而引起應(yīng)激的細(xì)胞體液反應(yīng)。此外，應(yīng)激對(duì)人的情緒具有顯著影響。

1.2 HPA軸系統(tǒng)

1.2.1 CRH的表達(dá)調(diào)控 CRH在中樞和外周系統(tǒng)都有表達(dá)，表達(dá)過(guò)程受轉(zhuǎn)換酶PC1和PC2調(diào)控[13]。誘導(dǎo)中樞CRH基因表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括cAMP依賴(lài)的蛋白激酶A(PKA)通路、鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶通路和二酰甘油依賴(lài)的蛋白激酶C(PKC)通路三條。在中樞，神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)、神經(jīng)肽類(lèi)和細(xì)胞因子類(lèi)促進(jìn)其釋放，糖皮質(zhì)激素、雌激素和γ-氨基丁酸(GABA)抑制其釋放。此外，強(qiáng)啡肽、P物質(zhì)、生長(zhǎng)抑素和加蘭肽也抑制CRH的釋放[14-15]。在中樞，應(yīng)激相關(guān)的CRH主要在下丘腦室旁核合成，并轉(zhuǎn)運(yùn)至垂體前葉儲(chǔ)存釋放。除下丘腦外，CRH在大腦其他部位如垂體前葉也有少量表達(dá)，起調(diào)節(jié)CRH1型受體(CRH-1R)表達(dá)的作用。研究表明，CRH對(duì)免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)也有調(diào)節(jié)作用[16-17]。

CRH在外周器官如子宮內(nèi)膜和皮膚等均有表達(dá)，且作用根據(jù)靶點(diǎn)而異。外周CRH的合成過(guò)程與中樞類(lèi)似。前列腺素、表皮生長(zhǎng)因子和血小板生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)外周CRH合成，一氧化氮(NO)和孕激素則抑制其合成。對(duì)C57BL/6小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚，CRH存在于毛囊皮脂腺單元、表皮基底層的角蛋白細(xì)胞、外毛根鞘(ORS)和生長(zhǎng)期毛囊的基底層[18]。CRH在毛囊生長(zhǎng)初期表達(dá)最高，在退行期和靜止期最低。有研究表明，皮膚CRH可能通過(guò)傳入神經(jīng)傳入皮膚，這可能利于調(diào)節(jié)局部CRH依賴(lài)的POMC的表達(dá)[19]。UVB促進(jìn)正常黑素細(xì)胞產(chǎn)生CRH，福司柯林促進(jìn)黑素瘤和扁平癌細(xì)胞表達(dá)CRH，地塞米松起抑制作用。

1.2.2 CRH受體的結(jié)構(gòu)、表達(dá)調(diào)控及作用 CRH受體(CRH-R)由CRH-1R和CRH-2R兩種基因編碼，屬七次跨膜蛋白家族，在胞內(nèi)和Gs藕連。不同的基因產(chǎn)物在組織的分布不同，CRH-2R主要分布于免疫細(xì)胞、胎盤(pán)、血管內(nèi)皮等外周組織，位于不同組織器官的CRH-R介導(dǎo)不同的作用。CRH-R的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括cAMP依賴(lài)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Ca2+激活的信號(hào)通路兩條。研究顯示，CRH通過(guò)CRH-1R激活cAMP的活性高于CRH-2R[20]。在中樞和免疫細(xì)胞，CRH-R均可介導(dǎo)免疫作用。在中樞，CRH可導(dǎo)致局部粒細(xì)胞脫粒，引起CRH-1R介導(dǎo)的免疫抑制作用；而在外周，其作用比較復(fù)雜，甚至可以誘導(dǎo)促炎因子釋放從而起到促炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，CRH對(duì)不同活性單核細(xì)胞的IL-1釋放均有調(diào)節(jié)作用，從而對(duì)炎癥起調(diào)節(jié)作用。CRH-R的表達(dá)和激活受CRH和CRH結(jié)合蛋白的調(diào)控，CRH結(jié)合蛋白對(duì)CRH具有高度特異性，可中和循環(huán)系統(tǒng)中的大量CRH。

在鼠的毛囊，CRH-1R的表達(dá)具有周期依賴(lài)性。C57BL/6小鼠皮膚毛囊在整個(gè)周期過(guò)程中均表達(dá)CRH-1R mRNA，CRH-1R位于ORS的角蛋白細(xì)胞、毛發(fā)生長(zhǎng)初期Ⅵ的真皮乳突、內(nèi)毛根鞘(IRS)的角蛋白細(xì)胞和退行早期的ORS區(qū)。離體試驗(yàn)表明，CRH促進(jìn)毛囊角細(xì)胞的增殖具有周期依賴(lài)性，CRH促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)初期Ⅳ和靜止期角蛋白細(xì)胞增生，抑制生長(zhǎng)初期Ⅱ角蛋白細(xì)胞增殖[19]。對(duì)惡性黑色素細(xì)胞株的研究表明，CRH可以引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放，且可被α-CRH拮抗。在人類(lèi)正常毛囊中也已經(jīng)檢測(cè)到CRH-R的存在，并且可以被UVB上調(diào)。

1.2.3 前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素(POMC)的結(jié)構(gòu)及表達(dá)調(diào)控 在中樞，POMC經(jīng)過(guò)細(xì)胞特異的剪接加工和修飾作用，可以產(chǎn)生ACTH、內(nèi)啡肽、促黑激素(MSH)和促脂解素。在POMC的加工修飾過(guò)程中，激素原轉(zhuǎn)化酶PC1和PC2的裂解作用起重要作用。PC1主要在促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)控ACTH的合成和釋放；而在促黑激素細(xì)胞，PC1、PC2和羧肽酶E共同調(diào)控α-MSH和β-內(nèi)啡肽的產(chǎn)生和釋放。POMC的合成和釋放具有組織特異性，且受多種激素調(diào)控。在垂體，CRH、AVP、血清素、催產(chǎn)素、AngⅡ、緩激肽和瘦素上調(diào)其合成和釋放，腎上腺糖皮質(zhì)激素具有雙重作用，GABA抑制其合成和釋放。促炎因子IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α、γ促進(jìn)POMC基因表達(dá)和POMC合成[21]。IL-1和TNF-α的調(diào)節(jié)有微效短環(huán)和強(qiáng)效長(zhǎng)環(huán)兩條途徑，而IL-6主要通過(guò)長(zhǎng)環(huán)起作用，TNF-γ對(duì)POMC的快速刺激效果后伴隨著顯著的抑制效果。促炎因子的上述效果通過(guò)酪氨酸酶的磷酸化和增強(qiáng)CRH對(duì)POMC的促進(jìn)效果起作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β可以激活細(xì)胞信號(hào)通路的抑制劑，抑制POMC基因表達(dá)和相關(guān)蛋白的釋放，從而形成POMC表達(dá)的負(fù)反饋通路[22]。由于皮膚缺乏獲得下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌因子的通路，推測(cè)免疫系統(tǒng)在皮膚POMC調(diào)節(jié)中起重要作用。

POMC及其衍生物在外周系統(tǒng)也有表達(dá)，但和中樞POMC mRNA的長(zhǎng)度存在差異。在皮膚，β-內(nèi)啡肽主要在皮質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，ACTH主要在表皮和ORS的角蛋白細(xì)胞表達(dá)，β-MSH主要存在于毛囊、汗腺導(dǎo)管和表皮角蛋白細(xì)胞。POMC的表達(dá)具有毛囊周期依賴(lài)性，POMC mRNA及其相關(guān)蛋白在毛發(fā)生長(zhǎng)初期表達(dá)活躍，靜止期檢測(cè)不到表達(dá)；對(duì)小鼠皮膚提取物的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，β-內(nèi)啡肽在毛囊生長(zhǎng)初期表達(dá)增加，退行期下降，靜止期表達(dá)活性最低；神經(jīng)束和毛囊周?chē)纳窠?jīng)末梢在整個(gè)周期中均表達(dá)α-MSH，而在ORS的角蛋白細(xì)胞和頭發(fā)干細(xì)胞，只在毛發(fā)生長(zhǎng)初期Ⅳ中可檢測(cè)到其表達(dá)[23]。這表明POMC在毛囊周期中具有一定作用，但是否只有和中樞等長(zhǎng)的POMC在毛囊周期中起作用還有待研究。ACTH的免疫活性和β-內(nèi)啡肽具有類(lèi)似的毛囊周期依賴(lài)性。此外，在毛發(fā)生長(zhǎng)初期Ⅲ～Ⅳ時(shí)，可以在真皮皮脂腺檢測(cè)到POMC mRNA，而POMC mRNA在表皮最初出現(xiàn)是在表皮角蛋白細(xì)胞和毛囊生長(zhǎng)初期Ⅰ的ORS，在毛發(fā)生長(zhǎng)初期Ⅳ達(dá)到最高。上述過(guò)程均伴隨著轉(zhuǎn)化酶PC1和PC2的相應(yīng)變化。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物地塞米松可以抑制POMC mRNA在皮膚中的表達(dá)，該過(guò)程可能通過(guò)下調(diào)α-MSH受體(MC1R)和降低酪氨酸酶活性起作用。同時(shí)，地塞米松可以促進(jìn)毛囊向退行期轉(zhuǎn)化并快速抑制黑色素細(xì)胞活性。

1.2.4 黑皮質(zhì)素受體(MCR)MCR是POMC衍生物的受體，包括MC1R-MC5R五種亞型，皮膚只表達(dá)MC1R、MC2R、MC5R三種受體[24]。不同類(lèi)型受體對(duì)底物親和力不同，MSH、ACTH同MCR作用，β-內(nèi)啡肽同阿片肽受體作用。MC1R對(duì)α-MSH有高度親和力，在調(diào)節(jié)皮膚著色方面起重要作用。MCR屬于G蛋白偶連受體家族，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能包含cAMP通路和PKC通路。cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)環(huán)境中鈣離子具有依賴(lài)性，但也有研究表明，POMC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程沒(méi)有PKC途徑也可以正常進(jìn)行。對(duì)ACTH受體的研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子和脂氧合酶產(chǎn)物在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起一定作用。α-MSH激活的MC5R通路包括JAK2和STAT1通路。在單核細(xì)胞系，α-MSH通過(guò)MC1R激活cAMP通路抑制促炎因子引起的細(xì)胞核NFkB的表達(dá)，而NFkB的活性在細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)中有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，MCR和配體結(jié)合后，會(huì)發(fā)生內(nèi)化并定位于高爾基體，表明在胞內(nèi)同樣存在MSH受體。

研究表明，MSH受體的表達(dá)僅限于細(xì)胞周期的G2期。促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP產(chǎn)生的因素，如MSH和ACTH，均可上調(diào)其受體的表達(dá)，從而形成自反饋調(diào)節(jié)回路。在黑色素細(xì)胞，眾多細(xì)胞因子均可以上調(diào)MC1R基因的表達(dá)[25-26]；而維甲酸在刺激MCR表達(dá)的同時(shí)，抑制MSH引起的黑色素表達(dá)；TNF-α抑制黑素細(xì)胞MC1R表達(dá)；刺鼠信號(hào)蛋白(ASP)競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-MSH對(duì)MC1R的作用。

1.3 應(yīng)激疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ) 業(yè)已證實(shí)，應(yīng)激與機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和代謝存在密切聯(lián)系。應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子不僅可以作用于神經(jīng)組織或細(xì)胞，引起機(jī)體多種炎癥因子的分泌，而且可以作用于免疫器官，動(dòng)員炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移[27]。胸腺激素、炎癥因子等也可以作用于相應(yīng)器官，調(diào)節(jié)應(yīng)激相關(guān)激素的分泌。應(yīng)激使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，此外，應(yīng)激會(huì)伴隨機(jī)體糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝紊亂。目前，應(yīng)激導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)[28-30]、氧化應(yīng)激反應(yīng)[31]和代謝障礙[32]已被公認(rèn)為應(yīng)激類(lèi)疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

2 毛發(fā)

2.1 毛發(fā)的結(jié)構(gòu) 人類(lèi)毛發(fā)分為長(zhǎng)毛、短毛、毳毛和胎毛。作為長(zhǎng)毛，頭發(fā)由皮膚外部的毛干和內(nèi)部的毛根、毛囊三部分組成。毛干和毛根由內(nèi)至外可分為毛髓質(zhì)、毛皮質(zhì)、毛小皮三層，由角蛋白細(xì)胞組成。毛根末端膨大為毛球。毛球中央內(nèi)凹，和毛囊真皮乳頭連接。生長(zhǎng)初期毛球主要包含角蛋白細(xì)胞、黑色素細(xì)胞及其干細(xì)胞，角蛋白細(xì)胞是組成毛干和內(nèi)毛根鞘的成分，黑色素細(xì)胞則是合成黑色素的場(chǎng)所。真皮乳頭中包含神經(jīng)末梢，對(duì)毛囊起一定的調(diào)節(jié)作用。在毛囊皮脂腺下部，毛囊突起，認(rèn)為是毛囊干細(xì)胞庫(kù)，在毛囊周期中將干細(xì)胞補(bǔ)充至毛球[33]。

2.2 毛發(fā)的生長(zhǎng)與著色

2.2.1 黑色素干細(xì)胞和黑色素細(xì)胞 黑色素干細(xì)胞衍生自神經(jīng)嵴，并通過(guò)間充質(zhì)遷移至表皮、真皮、毛囊及眼睛色素層等部位。其遷移過(guò)程受多種因子調(diào)控，毛囊分泌的干細(xì)胞因子(SCF)對(duì)c-KIT(對(duì)黑素細(xì)胞的活化有重要作用)陽(yáng)性黑色素干細(xì)胞的誘導(dǎo)有重要作用[34]。黑色素干細(xì)胞到達(dá)靶部位后，分化成黑色素細(xì)胞。在皮膚，真皮黑色素干細(xì)胞數(shù)量在孕期下降，并在出生前逐漸消失；而表皮-真皮連接處的黑色素干細(xì)胞分化成黑色素細(xì)胞并產(chǎn)生黑色素。生長(zhǎng)初期的毛囊黑色素細(xì)胞根據(jù)毛囊不同，可以特異性地分化成不同亞型，具有黑色素合成活性的黑素細(xì)胞主要存在于頭發(fā)生長(zhǎng)初期的毛球部，位于角蛋白細(xì)胞的下方。

2.2.2 黑色素小體 在合成真黑素的黑色素細(xì)胞中，根據(jù)黑色素小體的結(jié)構(gòu)、含黑色素?cái)?shù)量可以將其成熟過(guò)程分為四個(gè)(Ⅰ～Ⅳ)時(shí)相。黑色素小體在高爾基體合成，在其裝配過(guò)程中，可以從高爾基體內(nèi)獲得合成黑色素所需的酶和結(jié)構(gòu)蛋白 (除酪氨酸酶)；在Ⅱ相中，黑色素小體變的狹長(zhǎng)，從高爾基體中獲得酪氨酸酶，并開(kāi)始出現(xiàn)少量黑色素沉積[35]。Pmel 17作為重要的黑素小體結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)Ⅰ/Ⅱ相轉(zhuǎn)化起重要作用[36]；Ⅲ相黑色素小體開(kāi)始大量合成黑色素并在內(nèi)部纖維上沉積；Ⅳ相黑色素小體呈橢圓形，有大量黑色素沉積，酪氨酸酶活性降低。棕黑素小體的發(fā)育過(guò)程與此類(lèi)似，但一直保持圓形且不出現(xiàn)纖維化。

2.2.3 黑色素的合成 哺乳動(dòng)物中黑色素包括真/棕黑素兩種[37]。真黑素是由5，6-二羥吲哚(DHI)和5，6-二羥吲哚-2羧酸(DHICA)組成的高度異質(zhì)性的復(fù)合體，棕黑素是含硫的苯丙噻唑衍生物。黑色素合成至少有酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸相關(guān)蛋白1(TYRP1)和多巴異構(gòu)酶(DCT)三種酶參與。TYR是合成黑色素最重要的酶，催化酪氨酸形成黑色素中間體；TYRP1和DCT進(jìn)一步將黑色素中間體加工成不同類(lèi)型。在TYR合成過(guò)程中，鈣連接蛋白對(duì)TYR的正確折疊起重要作用。此外，TYRP1在酪氨酸酶向黑素小體的運(yùn)輸中起關(guān)鍵作用，DCT在黑素小體中具有解毒作用。黑色素的合成還包括一些諸如結(jié)構(gòu)蛋白和調(diào)節(jié)PH的相關(guān)蛋白等黑色素細(xì)胞特異蛋白的參與[38]。黑色素的合成過(guò)程大致為：酪氨酸酶催化酪氨酸轉(zhuǎn)化成多巴(DOPA)，DOPA被進(jìn)一步氧化成多巴醌，多巴醌經(jīng)過(guò)多步的脫羧、氧化和聚合作用生成二羥吲哚(DHI)，進(jìn)而形成DHI黑色素(真黑素)。然而，當(dāng)DCT存在時(shí)，催化多巴醌生成二羥吲哚羧酸(DHICA)，進(jìn)而形成DHICA黑色素(棕黑素)。棕黑素的合成與真黑素有共同通路，但在形成多巴醌后要經(jīng)過(guò)半胱氨酸的軛合作用形成半胱氨酸多巴，最終形成棕黑素[39]。

2.3 毛發(fā)顏色研究的現(xiàn)狀 目前關(guān)于毛發(fā)顏色的研究主要集中于年齡因素和“少白頭”。其機(jī)制目前主要有以下幾個(gè)方面：①遺傳因素[40]。②氧化應(yīng)激因素[41-42]。③免疫炎癥因素[28-43]。④精神因素[44-45]。這些因素直接或間接引起黑色素合成減少或轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂，導(dǎo)致毛發(fā)顏色改變。

張聯(lián)珠和姜英勤等[46-47]通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，“少白頭”表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳特點(diǎn)；Shi Y等[48]發(fā)現(xiàn)，“少白頭”是機(jī)體抗氧化功能減弱的結(jié)果；Sharguie KE等[41]發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在“少白頭”的發(fā)生發(fā)展中起作用；Arck PC等[49]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，毛囊氧化應(yīng)激引起組織損傷和黑色素細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)白發(fā)產(chǎn)生；Gould RM等[43]研究表明，自身免疫可能與“少白頭”發(fā)生存在關(guān)聯(lián)；而Davis T[28]等發(fā)現(xiàn)，維爾納綜合征患者會(huì)出現(xiàn)“少白頭”現(xiàn)象，可能和患者體內(nèi)高濃度炎癥因子有關(guān)；Ralf Paus[44]通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)，在人受到應(yīng)激時(shí)，會(huì)產(chǎn)生毛發(fā)顏色的變化。Tobin DJ等[50]發(fā)現(xiàn)在“少白頭”患者中，不僅有黑色素細(xì)胞數(shù)量和酪氨酸酶活性的下降，黑色素小體的轉(zhuǎn)運(yùn)也發(fā)生障礙。

3 應(yīng)激和毛發(fā)顏色關(guān)系的研究進(jìn)展

3.1 HPA軸系統(tǒng)和黑色素合成 POMC基因敲除的小鼠表現(xiàn)出腎上腺功能減退和毛色變淺現(xiàn)象；在人的POMC基因發(fā)生突變時(shí)，也表現(xiàn)出類(lèi)似現(xiàn)象。當(dāng)POMC表達(dá)過(guò)量時(shí)，黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素增多，皮膚著色加深。

目前認(rèn)為對(duì)著色有促進(jìn)作用的激素主要有ACTH、α-MSH和β-MSH三種，起作用的為其中的His-Phe-Arg-Trp氨基酸序列。γ-MSH可以通過(guò)調(diào)節(jié)黑色素細(xì)胞對(duì)促黑素激素的敏感性，間接調(diào)節(jié)黑色素合成。對(duì)嚙齒動(dòng)物黑素細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，MCR不僅可以通過(guò)激活cAMP信號(hào)通路調(diào)節(jié)黑色素細(xì)胞功能，也可以對(duì)細(xì)胞增殖產(chǎn)生作用。對(duì)人黑色素細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，ACTH、α-MSH和β-MSH在正常生理濃度下可以通過(guò)TYR活性、TYRP活性和真/褐黑素比例調(diào)節(jié)黑色素合成，而且可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、突起形成和cAMP產(chǎn)生。此外，α-MSH可以抑制TNF-α介導(dǎo)的人黑素細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1的表達(dá)。MC1R基因的突變可以導(dǎo)致人的頭發(fā)變紅。在體研究發(fā)現(xiàn)[44]，MSH對(duì)黑色素合成的作用受細(xì)胞基因型和毛囊周期的影響。人類(lèi)整體使用α、β-MSH和ACTH可以刺激皮膚著色，α-MSH在皮下使用則促進(jìn)局部著色加深。此外，在皮膚著色加深的患者，其α-MSH分泌增多。

對(duì)人的研究發(fā)現(xiàn)，ACTH的過(guò)度表達(dá)可以導(dǎo)致多毛癥[51]。對(duì)鼬鼠和貂的研究發(fā)現(xiàn)，垂體切除可以抑制換毛，α-MSH和ACTH可改善癥狀。雙側(cè)腎上腺切除可以誘導(dǎo)垂體ACTH的快速釋放和毛發(fā)周期向初期轉(zhuǎn)化。皮內(nèi)注射ACTH可以直接促進(jìn)貂的毛發(fā)生長(zhǎng)。在C57BL/6小鼠，ACTH可以促進(jìn)靜止期毛發(fā)向生長(zhǎng)初期轉(zhuǎn)化，并提前進(jìn)入退行期。在毛發(fā)生長(zhǎng)著色過(guò)程中，局部免疫系統(tǒng)、黑色素合成轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、MC1R活性和POMC的合成與毛囊周期保持一致，此外，神經(jīng)對(duì)毛囊的支配也發(fā)生周期性變化。研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚存在CRH-POMC系統(tǒng)，其作用與中樞該系統(tǒng)作用類(lèi)似[52]。在皮膚，由于局部POMC對(duì)相應(yīng)受體有競(jìng)爭(zhēng)作用，皮膚外組織產(chǎn)生并轉(zhuǎn)運(yùn)至皮膚的POMC在皮膚中的作用具有局限性，只有在皮膚POMC產(chǎn)量下降時(shí)，其他部位產(chǎn)生的POMC才具有一定的作用。

調(diào)節(jié)皮膚CRH-POMC系統(tǒng)的因素有多種。UVB可以促進(jìn)CRH、POMC及其受體的產(chǎn)生，進(jìn)而影響皮膚著色。皮膚免疫系統(tǒng)的產(chǎn)物同樣可以調(diào)CRH-POMC系統(tǒng)活性。例如，IL-1不僅促進(jìn)皮膚細(xì)胞POMC、ACTH、α-MSH及β-LPH的表達(dá)，而且促進(jìn)MC1R的表達(dá)。CRH、POMC及其受體的表達(dá)也隨毛發(fā)生長(zhǎng)周期改變。研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松不僅抑制人的皮膚細(xì)胞表達(dá)CRH、POMC及其受體的表達(dá)，而且通過(guò)促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)初期向靜止期的轉(zhuǎn)化抑制黑色素合成。此外，機(jī)體的病理性改變和細(xì)胞代謝產(chǎn)物也可以對(duì)POMC系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

3.2 應(yīng)激和毛發(fā)顏色的關(guān)系 目前針對(duì)應(yīng)激和毛發(fā)顏色關(guān)系的研究主要集中于精神因素對(duì)毛發(fā)顏色影響的調(diào)查研究、UVB引起的皮膚紫外線(xiàn)損傷、應(yīng)激相關(guān)激素對(duì)毛發(fā)周期和著色的影響等方面。路玉蘭等[45]對(duì)青年學(xué)生調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心理壓力大和長(zhǎng)期失眠學(xué)生，其“少白頭”發(fā)生率顯著高于對(duì)照人群；張煥春[53]的調(diào)查研究也得得出了類(lèi)似結(jié)論；Poeqqeler B等[54]發(fā)現(xiàn)，電離輻射通過(guò)皮膚氧化應(yīng)激引起毛囊損傷和毛囊細(xì)胞的DNA氧化損傷；Wei Chin Chou等[55]發(fā)現(xiàn)，UVB暴露造成的皮膚損傷可以導(dǎo)致小鼠毛色變淺，該過(guò)程和ACTH和MC1R介導(dǎo)的黑色素細(xì)胞和黑色素干細(xì)胞由毛囊向皮膚表皮轉(zhuǎn)移相關(guān)；Chiang-Wen Lee等[56]發(fā)現(xiàn)，抗炎和抗氧化治療可以有效緩解UVB引起的皮膚損傷；Peters EM和Arck PC等[57-58]證實(shí)，應(yīng)激引起的P物質(zhì)的釋放，在調(diào)節(jié)毛發(fā)周期和誘導(dǎo)角蛋白細(xì)胞凋亡中可能起到重要作用。Peters EM等[59]還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激可以引起毛發(fā)周期向靜止期轉(zhuǎn)化，該過(guò)程通過(guò)神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)炎癥實(shí)現(xiàn)。

4 小結(jié)

隨著人們生活水平的提高，對(duì)外表的關(guān)注程度也隨之增加。而毛發(fā)作為外表的重要載體，越來(lái)越受到人們的重視。因此，對(duì)毛發(fā)著色的研究，不僅具有科學(xué)意義，而且具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。雖然目前針對(duì)應(yīng)激和毛發(fā)顏色關(guān)系的研究取得了一定成果，但缺乏軀體心理應(yīng)激對(duì)毛發(fā)顏色影響的試驗(yàn)報(bào)道。本文可以為了解應(yīng)激和毛色關(guān)系與相關(guān)研究提供參考。

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The article introduces the relationship between stress and hair coloring from three aspects.①The definition，the HPA shaft system of stress reaction and pathophysiological basis of stress-induced diseases.②The anatomical structure of hairs，the process of coloring and recent research progress on hair colors.③Recent researches on the relationship between stress and hair colors to provide scientific references for the relationship between stress and hair colors.

Stress；Hair colors；Relationship

1005-619X(2017)11-1140-06

10.13517/j.cnki.ccm.2017.11.007

申曉亮

2017-08-10)