韋菊英,周暉,陳小會,錢文斌
·專家論壇·
結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的診斷和分層治療策略
韋菊英,周暉,陳小會,錢文斌
結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTL)鼻型屬于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種少見的特殊類型,占NHL的3.6%~14.9%。ENKTL來源于NK細(xì)胞或NK樣T細(xì)胞,好發(fā)于中青年,男女比例2∶1~4∶1,中位發(fā)病年齡為43.1歲。在亞洲包括中國,ENKTL較多見,占外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的22%左右。系統(tǒng)性ENKTL惡性程度高且侵襲性強(qiáng),預(yù)后較差。ENKTL治療策略根據(jù)疾病不同階段而定。本文就近年來對ENKTL診治方面的進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。
ENKTL多發(fā)生于鼻部,其次為咽、扁桃體,鼻外部位常發(fā)生于皮膚、胃腸道等,骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見,很少累及淋巴結(jié)。局部腫脹、糜爛、壞死等浸潤癥狀明顯。我國大樣本病例分析顯示,ENKTL確診時59.2%患者伴有B癥狀,62%處于III~I(xiàn)V期。ENKTL的絕大部分起源于NK細(xì)胞,少數(shù)起源于T細(xì)胞,幾乎所有病例與EBV病毒感染相關(guān)。其病理形態(tài)學(xué)具有以血管為中心的多形性淋巴細(xì)胞浸潤,瘤細(xì)胞浸潤破壞血管繼而引起壞死等特點。免疫表型主要為腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)CD56等NK細(xì)胞相關(guān)抗原,CD2、胞質(zhì)CD3、CD8和CD45RO等T細(xì)胞相關(guān)抗原以及Granzyme B、TIA-1和Perforin等細(xì)胞毒性顆粒相關(guān)蛋白;同時原位雜交大部分EBER陽性。而少部分CD2、胞質(zhì)CD3、GranzymeB、TIA-1、Perforin和EBER陽性,TCR受體重排陽性而CD56陰性者,為來源于T細(xì)胞的ENKTL。
國際預(yù)后指數(shù)(IPI)是彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤的良好預(yù)測指數(shù)。但在67例ENKTL患者的回顧性研究中,無論治療模式如何(放射治療、CHOP或CHOP-like方案),低危(IPI0~1)患者的10年期總生存(OS)都明顯好于中高?;颊撸↖PI>2,52%9%),提示IPI評分系統(tǒng)不太適合ENKTL。Lee等回顧性研究262例患者,提出4種預(yù)后因素(B癥狀、疾病分期、LDH和局部淋巴結(jié)受累)。依據(jù)危險因素的數(shù)量,ENKTL被分為低危(0)、低中危(1)、中高危(2)和高危組(3~4),其5年OS率分別為81%、64%、34%和7%。并提出ENKTL的風(fēng)險因素包括:年齡>60歲,B癥狀,ECOG體能狀態(tài)評分(PS)>2,LDH升高,區(qū)域性淋巴結(jié)受累,腫瘤局部入侵(LTI)(骨或皮膚),高Ki-67染色的組織學(xué)證據(jù),EBVDNA滴度>6.1×107拷貝/ml。與IPI相比,KPI能夠更好地區(qū)分不同危險度的患者,并具有更合理、均勻的患者分布。林彤瑜等建立了一個新的預(yù)后模型,獨(dú)立預(yù)后因子包括總蛋白(TP)<60 g/L,空腹血糖>100 mg/dl。Kwong等認(rèn)為應(yīng)將PET/CT和EBV DNA也納入危險預(yù)后因子來更好的篩選出低危和高?;颊摺?/p>
3.2 局部早期鼻腔外淋巴瘤的治療鼻外ENKTL予CHOP或放療預(yù)后都較差。Lee等給予13例皮膚、軟組織、消化道ENKTL患者CHOP聯(lián)合放療的三明治法,ORR為69%,CR為54%,但CR持續(xù)時間很短,57%患者復(fù)發(fā)和死亡,3年OS為50%。Kwong等給予11例鼻外的淋巴瘤患者接受SMILE方案化療,ORR為72.7%,CR為54.5%。由于一般的檢查不能完全明確鼻腔是否受累,鼻外ENKTL患者在治療前完善PET-CT檢查以明確疾病累及部位,并予以全身化療及相關(guān)區(qū)域放射治療是必要的。
3.3 晚期和復(fù)發(fā)/難治性ENKTL的治療
3.3.1 L-ASP為基礎(chǔ)的化療方案相對于早期患者,晚期患者預(yù)后差;以往含蒽環(huán)類方案的常規(guī)化療CR率為14%~45%,5年OS率僅7%~31%。由于大多數(shù)NK/T細(xì)胞表達(dá)多藥耐藥性蛋白,如P-糖蛋白,而蒽環(huán)類藥物耐藥性可能與P-糖蛋白表達(dá)有關(guān),因此含蒽環(huán)類藥物方案療效欠佳。近年來,含LASP方案顯示出了很好的療效。L-ASP聯(lián)合CHOP方案序貫放療治療新診斷的進(jìn)展期ENKTL獲得CR 50%,2年P(guān)FS50%,2年OS50%。首創(chuàng)的SMILE方案治療復(fù)發(fā)難治的ENKTL,ORR為70%~79%,CR為45%~66%,1年OS為50%~55%,但有60%~92%患者出現(xiàn)了3度及以上粒細(xì)胞減少和感染,并有早期治療相關(guān)死亡。因此SMILE方案療效雖佳但不良反應(yīng)嚴(yán)重,感染和死亡的風(fēng)險較大,適合年輕或體能評分好的患者。法國GELA和GOELAMS研究組報道AspaMetDex(L-ASP、甲氨蝶呤和地塞米松)治療19例復(fù)發(fā)/難治性ENKTL患者,ORR率78%,CR率達(dá)到61%,1年的OS為47%;共42%的患者發(fā)生3/4級中性粒細(xì)胞減少,無治療相關(guān)死亡病例。盡管SMILE和AspaMetDex方案取得了良好的效果,多達(dá)近半數(shù)的進(jìn)展期ENKTL患者對此仍無反應(yīng),研究者積極尋找更有效和更安全的方案。Ji等報道使用吉西他濱代替甲氨蝶呤治療ENKTL晚期患者,組成新的GLIDE化療方案(包含L-ASP、吉西他濱、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、地塞米松),獲得達(dá)到57%的CR率,3年OS為56%,但2例死于粒缺伴發(fā)熱。
3.3.2 PEG-ASP為基礎(chǔ)的化療方案L-ASP使用過程中易發(fā)生過敏,不良反應(yīng)較多。聚乙二醇門冬酰胺酶(PEG-ASP)的療效與常規(guī)L-ASP療效相似,但不良反應(yīng)降低,特別是過敏反應(yīng)等明顯減輕。張銘志及張磊等分別報道DDGP(吉西他濱、PEGASP、順鉑和地塞米松)治療復(fù)發(fā)難治的ENKTL,獲得53%~60%的CR率,ORR為88%~91.3%,1年和2年OS為82%和87.1%,其中一半的患者出現(xiàn)3/4級的粒細(xì)胞減少。黃慧強(qiáng)等報告了P-GEMOX方案治療117例新診斷Ⅲ/Ⅳ期和復(fù)發(fā)難治患者,有效率88%,CR率59%,3年OS和PFS分別為73%和58%,無治療相關(guān)死亡病例。
3.3.3 造血干細(xì)胞移植由于ENKTL侵襲性強(qiáng),惡性度高,常規(guī)治療療效不佳,發(fā)病時較少伴有骨髓侵犯,自體造血干細(xì)胞移植(AHSCT)一直受到人們的關(guān)注。一項多中心研究顯示,患者在CHOP或CHOP樣化療后伴或不伴放療獲得CR后行AHSCT治療,5年OS達(dá)87%;而未行移植的歷史數(shù)據(jù)僅為68%。但未獲CR者行AHSCT,5年OS僅29%,與化療者療效相似。Lee等治療47例高危患者,在緩解期移植后獲得更好的生存,HSCT和non-HSCT的5年 OS分別為87.3%67.8%0.027;另幾項研究也得到同樣的結(jié)論。與AHSCT相比,異基因造血干細(xì)胞移植的優(yōu)勢在于可能存在移植物抗腫瘤效應(yīng)。Murashige等回顧性分析了28例NK細(xì)胞腫瘤(其中ENKTL患者22例)接受異基因干細(xì)胞移植,12例化療敏感,16例不敏感;分別有12例和8例出現(xiàn)II~I(xiàn)V度急性和慢性移植物抗宿主病;CR率40%,2年P(guān)FS和OS分別為34%和40%(中位隨訪34個月),治療相關(guān)病死率29%。Tse等研究顯示,18例ENKTL患者接受異基因造血干細(xì)胞移植,5年OS為57%,5年無事件生存為51%,治療相關(guān)病死率22%。因此,最新NCCN指南中,積極推薦化療敏感復(fù)發(fā)患者接受AHSCT鞏固治療,并在有合適供者的條件下,推薦異基因造血干細(xì)胞移植。
總之,盡管ENKTL侵襲性強(qiáng),預(yù)后不佳,迄今仍未有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。以L-ASP為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療使得ENKTL的療效有了比較明顯的提高。對于早期局部的ENKTL,采用局部放療為主聯(lián)合化療效果較好,晚期患者以全身化療為主。AHSCT鞏固治療有助改善高危的初治患者及對化療敏感的復(fù)發(fā)患者遠(yuǎn)期生存,而靶向治療如組蛋白去乙酰化酶抑制劑和其他新療法值得進(jìn)一步探索。由于ENKTL在西方國家發(fā)生率低,國際上缺乏隨機(jī)對照臨床研究。我國的發(fā)病率相對較高,更有條件開展臨床隨機(jī)對照研究,應(yīng)積極開展此類研究,提高臨床診治水平。(參考文獻(xiàn)略,讀者需要可向編輯部索取)
10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.001
R733.4
C
1671-0800(2016)12-1549-03
2016-11-23
(本文編輯:孫海兒)
國家自然科學(xué)基金(81670178);杭州市科技局項目(20140633B08)
310003杭州,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院(韋菊英、錢文斌);杭州市第二人民醫(yī)院(周暉、陳小會)
錢文斌,男,醫(yī)學(xué)博士,博士生導(dǎo)師,教授,主任醫(yī)師。浙江省血液腫瘤診治重點實驗室副主任、國家中醫(yī)藥管理局中藥藥理(血液病)三級實驗室主任。兼任中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會感染學(xué)組成員;浙江省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會常務(wù)委員、侯任主任委員;浙江省醫(yī)師協(xié)會血液醫(yī)師分會常務(wù)委員、副會長,總干事;浙江省血液質(zhì)量管理委員會委員;浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液分會副主任委員;浙江省抗癌協(xié)會血液淋巴專業(yè)委員會委員;浙江省免疫學(xué)會血液免疫分會委員。Email:qianwenb@hotmail.com