曹俊杰，陸瀅，馬俊霞，張丕勝，劉旭輝，杜小紅，陳冬，裴仁治

·臨床研究·

利妥昔單抗聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療中高危及復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效觀察

曹俊杰，陸瀅，馬俊霞，張丕勝，劉旭輝，杜小紅，陳冬，裴仁治

目的觀察利妥昔單抗聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植（ASCT）治療中高危及復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的臨床療效。方法回顧分析24例接受利妥昔單抗聯(lián)合ASCT治療的DLBCL患者的臨床資料。結(jié)果初治17例，復(fù)發(fā)7例；初診時臨床分期Ⅱ期9例，Ⅲ期11例，Ⅳ期4例；生發(fā)中心型11例，非生發(fā)中心型13例；15例患者伴有B癥狀；IPI評分高危6例，中危18例。所有患者均移植成功，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。初治患者移植前3例PR患者移植后均達(dá)到CR，復(fù)發(fā)患者移植前3例PR患者移植后2例PR患者再次達(dá)到CR。移植前疾病達(dá)CR組復(fù)發(fā)率低于移植前疾病達(dá)PR組（＜0.05），且移植前疾病達(dá)CR組無病生存高于移植前疾病達(dá)PR組（＜0.05）。結(jié)論利妥昔單抗聯(lián)合ASCT作為鞏固治療時，移植前處于CR的患者可獲得了長期生存。

淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞；利妥昔單抗；自體外周血干細(xì)胞移植

NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療[4-5]。復(fù)發(fā)是移植失敗的主要原因，主要與移植物中及患者體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞有關(guān)。利妥昔單抗有助于清除患者體內(nèi)及移植物中殘留的淋巴瘤細(xì)胞，減少疾病復(fù)發(fā)。本文回顧分析利妥昔單抗聯(lián)合ASCT治療高危及復(fù)發(fā)DLBCL的療效及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2010年1月至

2014年12月在寧波大學(xué)附屬鄞州醫(yī)院收治的DLBCL患者24例，均經(jīng)病理確診，無心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全。其中男10例，女14例；中位年齡42（23～62）歲；初治17例，復(fù)發(fā)7例；初診時臨床分期Ⅱ期9例，Ⅲ期11例，Ⅳ期4例；生發(fā)中心型11例，非生發(fā)中心型13例；15例患者伴有B癥狀；IPI評分高危6例，中危18例。

1.2 移植前治療及狀態(tài)17例初治患者接受CHOP±利妥昔單抗4～6個療程化療，其中14例患者達(dá)到完全緩解（CR），3例達(dá)到部分緩解（PR）。7例復(fù)發(fā)患者接受3～6個療程二線化療方案，4例患者再次達(dá)到CR，3例達(dá)到PR。1.3外周血干細(xì)胞的動員采用環(huán)磷酰胺4 g/m2+利妥昔單抗375 mg/m2化療，白細(xì)胞降至最低加用粒細(xì)胞集落刺激因子（5～10 g/kg）動員外周血干細(xì)胞，當(dāng)白細(xì)胞＞4×109/L使用COBESpectra細(xì)胞分離機(jī)采集外周血造血干細(xì)胞。

1.4 預(yù)處理方案采用BEAM+R（司莫司汀250mg/m2×1d+阿糖胞苷400mg/m2× 4 d+依托泊苷200 mg/m2×4 d+馬法蘭140 mg/m2×1 d+利妥昔單抗375 mg/m2×―1、+8 d）方案預(yù)處理化療。

1.5 隨訪和療效評價移植后第1年每3個月1次、第2年每6個月1次、第3年及以后每年1次對患者進(jìn)行淺表淋巴結(jié)B超、頸部+胸部及全腹部CT或PET/CT、乳酸脫氫酶、2微球蛋白檢查。療效根據(jù)WHO的評價標(biāo)準(zhǔn)分為CR、 PR、穩(wěn)定和進(jìn)展。總生存（OS）時間從診斷明確開始計(jì)算直到患者死亡或最后1次隨訪；無病生存（EFS）時間從疾病緩解直到出現(xiàn)新的進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或最后1次了解疾病無進(jìn)展。1.6統(tǒng)計(jì)方法使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。兩組樣本中位數(shù)比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；率的比較采用檢驗(yàn)；生存情況通過Kaplan-Meier方法分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 造血干細(xì)胞均采集到足夠的造血干細(xì)胞，中位采集次數(shù)為2次。采集到單個核細(xì)胞（MNC）中位數(shù)為7.75（4.23～13.58）×108/kg，CD34+細(xì)胞中位數(shù)為3.92（1.68～11.26）×106/kg。

2.2 移植后造血功能重建患者均成功植活，中性粒細(xì)胞數(shù)（ANC）＞0.5×109/L，中位時間為11（9～15）d；連續(xù)3 d不輸注血小板（PLT）情況下PLT＞20×109/L，中位時間為12（10～17）d。

2.3 移植相關(guān)并發(fā)癥患者在預(yù)處理期間均出現(xiàn)不同程度的胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，8例患者出現(xiàn)腹瀉，給予對癥處理后均減輕。骨髓抑制期間14例繼發(fā)輕中度感染，3例繼發(fā)肺部感染，1例臨床診斷肺部真菌感染，1例繼發(fā)急性中耳炎，抗感染治療后均治愈。6例發(fā)生口腔黏膜炎，應(yīng)用B族維生素，加強(qiáng)口腔護(hù)理等措施均治愈。6例出現(xiàn)輕度肝功能異常。所有患者未出現(xiàn)心、肺、腎等重要臟器的功能損傷，以及利妥昔單抗相關(guān)的過敏表現(xiàn)。

2.4 療效評估初治患者移植前3例PR患者移植后均達(dá)到CR。復(fù)發(fā)患者移植前3例達(dá)到PR，移植后2例PR患者再次達(dá)到CR。患者中位隨訪時間19.5（6～54）個月，5例在移植后3～13個月復(fù)發(fā)，其中4例在復(fù)發(fā)后3～6個月死亡；其余19例患者均無病存活，2年OS及EFS分別為83.3%和79.2%。移植前疾病達(dá)CR 18例，移植后中位隨訪時間26（6～54）個月，復(fù)發(fā)1例，其余17例均EFS，中位EFS為26個月。移植前疾病達(dá)PR6例，移植后復(fù)發(fā)4例，中位EFS和OS分別為5.5和11.5個月。移植前疾病達(dá)CR組復(fù)發(fā)率低于移植前疾病達(dá)PR組＜0.05），且移植前疾病達(dá)CR組EFS高于移植前疾病達(dá)PR組＜0.05）。見圖1。

3 討論

ASCT是治療高危和復(fù)發(fā)惡性淋巴瘤的有效手段。Ladelto等[6]報(bào)道，采用利妥昔單抗聯(lián)合造血干細(xì)胞移植治療NHL，65%患者獲得臨床和分子生物學(xué)緩解，4年的EFS和OS率為67%和85%。本組DLBCL患者IPI評分均為中高危，29.2%為復(fù)發(fā)患者，2年OS及PFS分別為83.3%和79.2%。提示利妥昔單抗聯(lián)合ASCT可以改善患者生存。

移植后復(fù)發(fā)是嚴(yán)重影響患者長期生存的重要因素。復(fù)發(fā)的原因可能與移植物中或體內(nèi)殘存的惡性淋巴瘤細(xì)胞有關(guān)。利妥昔單抗可通過抗體依賴的細(xì)胞毒性作用、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及干擾抗凋亡途徑增加淋巴瘤細(xì)胞對化療的敏感性等機(jī)制來殺傷腫瘤細(xì)胞。Galimberti等[7]報(bào)道經(jīng)利妥昔單抗的體內(nèi)凈化，80%～90%的造血干細(xì)胞采集產(chǎn)物檢測不出腫瘤細(xì)胞。本研究證實(shí)，利妥昔單抗體內(nèi)凈化對造血干細(xì)胞采集量和造血干細(xì)胞功能無不良影響。本研究顯示，移植前疾病達(dá)CR的18例患者，移植后中位隨訪26個月，僅1例患者復(fù)發(fā)，當(dāng)利妥昔單抗聯(lián)合ASCT治療時，移植前處于緩解的患者可獲得長期生存，達(dá)到了基本治愈水平，提高了治愈率。而移植前疾病達(dá)PR的6例患者，移植后5例患者再次達(dá)到CR，中位隨訪11.5個月，4例患者再次復(fù)發(fā)。移植前是否達(dá)到CR不但影響患者移植后總體生存率，也是移植后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。本組PR患者移植后PFS和OS低于文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道，可能與患者移植前反復(fù)多次應(yīng)用利妥昔單抗、腫瘤細(xì)胞耐藥有關(guān)。

本組患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、黏膜炎，骨髓抑制期間14例繼發(fā)輕中度感染，給予對癥支持治療均能順利完成治療，無治療相關(guān)死亡病例發(fā)生。利妥昔單抗聯(lián)合ASCT能在造血干細(xì)胞動員和采集過程中達(dá)到體內(nèi)凈化的目的，在預(yù)處理過程中達(dá)到清除腫瘤殘留病變的作用。當(dāng)利妥昔單抗聯(lián)合ASCT作為鞏固治療時，移植前處于緩解的患者可獲得了長期生存，提高了治愈率；當(dāng)利妥昔單抗聯(lián)合ASCT作為強(qiáng)化治療，移植前達(dá)到PR的患者，自體移植后能使這些患者不用反復(fù)化療，提高了生活質(zhì)量。

圖1 24例非霍奇金淋巴瘤患者生存曲線

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A

1671-0800(2016)12-1556-02彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常見的非霍奇金淋巴瘤，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為R-CHOP，總有效率70%以上[1-2]；但仍有超過1/3的患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后中位生存期僅3～4個月。淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分為中/高危和高危的患者的長期生存率分別是46%和32%[3]。對于復(fù)發(fā)、初發(fā)難治、進(jìn)展的高度惡性淋巴瘤患者單純放化療效果不佳，高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）成為對化療敏感的復(fù)發(fā)或難治侵襲性

2016-10-08

（本文編輯：孫海兒）

315040寧波，寧波大學(xué)附屬鄞州醫(yī)院

裴仁治，Email：peirz @163.com