孫 邈，司富春*

（河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000）

循環(huán)miRNA在冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用

孫 邈，司富春*

（河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000）

冠心病是當(dāng)今社會(huì)危害人類(lèi)健康和生命最主要的疾病之一，微小RNA（miRNA）是一類(lèi)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)的小分子RNA，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，研究表明多種miRNA都與冠心病密切相關(guān)，本文就miRNA在冠心病中發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

微小RNA；冠心?。粍?dòng)脈粥樣硬化

冠心病即為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）性心臟病，由于粥樣硬化使冠狀動(dòng)脈管腔狹窄閉塞而導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧甚或壞死。冠心病是我國(guó)居民死因構(gòu)成中上升最快的疾病嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康和生命[1，2]。miRNA高度表達(dá)于人體循環(huán)系統(tǒng)，是血管生成的一種重要調(diào)控因子，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性的維持，在冠心病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色。

1 微小RNA

miRNA是一類(lèi)內(nèi)生的、進(jìn)化上高度保守的、長(zhǎng)度約為20～24個(gè)核苷酸的非編碼小分子單鏈RNA，其通過(guò)抑制信使RNA翻譯或誘導(dǎo)其降解而在轉(zhuǎn)錄后對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。人類(lèi)基因組90% 以上是由非編碼RNA 組成的，而miRNA是一類(lèi)可調(diào)控基因表達(dá)的內(nèi)源性非編碼RNA，通過(guò)與靶基因3'UTR結(jié)合，調(diào)控mRNA 轉(zhuǎn)錄后水平，在細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、血管形成等理化重要進(jìn)程中發(fā)揮作用。每個(gè)miRNA可以有多個(gè)靶基因，而幾個(gè)miRNA也可以調(diào)節(jié)同一個(gè)基因。這種復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)既可以通過(guò)一個(gè)miRNA來(lái)調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá)，也可以通過(guò)幾個(gè)miRNA的組合來(lái)精細(xì)調(diào)控某個(gè)基因的表達(dá)。

2 微小RNA與AS

近年來(lái)有研究表明miRNA與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，miRNA廣泛參與了AS的全部進(jìn)程：LDL沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜下使得內(nèi)皮細(xì)胞紊亂、細(xì)胞因子的釋放、單核細(xì)胞的黏附與遷移、單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的保護(hù)性吞噬作用、泡沫細(xì)胞的形成、巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的炎癥放大作用、平滑肌細(xì)胞的增殖遷移、纖維帽基質(zhì)的合成與降解等。如miRNA-221和miRNA-222的過(guò)表達(dá)會(huì)減少人動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中的氮氧化物合酶，且降低其活性，從而造成細(xì)胞功能障礙，而miRNA-126的低表達(dá)和miRNA-125b的過(guò)表達(dá)則會(huì)上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)性蛋白的分泌[3]；miRNA-29在維持動(dòng)脈結(jié)構(gòu)完整性方面發(fā)揮的重要作用得益于其作用于彈性蛋白合成過(guò)程[4]；miRNA-147可負(fù)性調(diào)節(jié)小鼠巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放[5]；miR-126在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)增高，具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能和白細(xì)胞聚集的作用[6]。由此可見(jiàn)，miRNAmiRNA在血管內(nèi)皮功能異常、炎癥、細(xì)胞凋亡、新生血管形成、動(dòng)脈粥樣硬化和新生內(nèi)膜增生或再狹窄等病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，參與了血管內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、巨噬細(xì)胞激活及細(xì)胞因子釋放等過(guò)程[7]。

3 微小RNA與內(nèi)皮功能障礙

動(dòng)脈粥樣硬化是高血脂誘導(dǎo)的動(dòng)脈壁的慢性炎癥性疾病，主要發(fā)生在內(nèi)皮功能異常致血液層流改變的部位，其早期病變主要涉及內(nèi)皮功能改變、內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積以及單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的招募與聚集，內(nèi)皮功能損害是AS發(fā)病的首要和最早環(huán)節(jié)。研究表明miRNA在調(diào)節(jié)內(nèi)皮炎癥信號(hào)通路中發(fā)揮著重要作用，血流狀態(tài)的改變調(diào)控著內(nèi)皮細(xì)胞中miRNA的表達(dá)，如miRNA-126調(diào)控了TNF-α刺激所產(chǎn)生的VCAM-1粘附至內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)減少了miRNA-126的表達(dá)后，VCAM-1出現(xiàn)過(guò)表達(dá)，使得白細(xì)胞更多地粘附在血管內(nèi)皮上；TNF-α誘導(dǎo)表達(dá)的miR-31和miR-17-3P還能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的ICAM-1和E-selection的表達(dá)。

4 miRNA與血管生成

早在200多年前，先行的醫(yī)者通過(guò)尸檢就已發(fā)現(xiàn)了AS患者的動(dòng)脈斑塊中存在新生血管，血管生成在AS動(dòng)脈斑塊的發(fā)展過(guò)程中與局部新生血管和斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，新生血管通過(guò)斑塊內(nèi)脂質(zhì)的堆積、炎癥細(xì)胞的滲漏使得基質(zhì)降解而促進(jìn)斑塊脂池的增大，最終斑塊破裂，引發(fā)嚴(yán)重的心血管事件?，F(xiàn)已有研究證實(shí)miRNA參與調(diào)控血管生成，miRNA-221/miRNA-222通過(guò)是直接減弱細(xì)胞生存、遷移和內(nèi)皮管道響應(yīng)干細(xì)胞因子調(diào)控新生血管再生；miRNA-126可以通過(guò)增強(qiáng)VEGF和FGF的表達(dá)及抑制Spred-1的表達(dá)而起到了促進(jìn)血管生成及維持血管完整性的作用。

5 討 論

miRNA在冠心病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，目前關(guān)于冠心病的miRNA研究尚處于探索階段，隨著研究領(lǐng)域的進(jìn)一步拓展與發(fā)掘，將會(huì)加深對(duì)冠心病病理生理過(guò)程的認(rèn)識(shí)，對(duì)科學(xué)指導(dǎo)冠心病的臨床診斷模式、新型治療方法、預(yù)后及預(yù)防等方面具有很大潛力。

[1] Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis：a perspective for the 1990s[J].Nature April,1993,362(6423)：801-901.

[2] Finn AV,Nakano M,Narula J,Kolodgie FD,Virmani R. Concept of vulnerable/unstable plaque[J].Arterioscler Thromb VascBiol,201,30(7)：1282-192.

[3] Rippe C,Blimline M,Magerko KA,et al.MicroRNA changes in human arterial endothelial cells with senescence：relation to apoptosis,eNOS and inflammation[J].Exp Gerontol,2012,47(1)：45-51.

[4] Boon RA,Seeger T,Heydt S,et al.MicroRNA-29 in aortic dilation：implications for aneurysm formation[J].Circ Res,2011,109(10)：1115-1119.

[5] Liu G,Friggeri A,Yang Y,et al.miR-147,a microRNA that is induced upon Toll-like receptor stimulation,regulates murine maerophage inflammatory responses[J].Proc Natl Aead Sci U S A,2009,106(37)：15819-15824.

[6] Fish JE,Santoro MM,Morton SU,et al.miR-1 26 regulates angiogenic signaling and vascular integrity[J].Dev Cell,2008,15(2)：272-284.

[7] 馬 蘭,張基昌,崔 燕,等.Micrornas 與冠心病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2013,17(7)：1354-1357.

本文編輯：吳宏艷

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ISSN.2095-6681.2017.13.20.02

司富春，教授，博士研究生導(dǎo)師，sifc2000@hotmail.com