劉雨蒙 祖凌云 高煒

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·綜述·

ω-3多元不飽和脂肪酸與動脈粥樣硬化及其危險因素

劉雨蒙 祖凌云 高煒

ω-3多元不飽和脂肪酸； 動脈粥樣硬化； 高血壓； 高脂血癥； 糖尿病

多元不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)是人體生長的必需物質，與人體健康密切相關。PUFAs中第一個雙鍵出現(xiàn)在甲基端碳原子的第3位的一大類稱之為ω-3 PUFAs。ω-3 PUFAs是人體的必需脂肪酸，體內不能合成，主要由食物直接供給。早在1976年，學者們就發(fā)現(xiàn)，以海魚、鯨類、海豹等海洋動物為主要食物來源的愛斯基摩人心肌梗死的發(fā)病率明顯低于丹麥人[1]。近些年來，大量的臨床研究及動物實驗發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFAs具有改善血管內皮功能、抗血小板凝集和抗炎的作用，進而可以穩(wěn)定斑塊及延緩動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，同時對動脈粥樣硬化的危險因素如高血壓病、高脂血癥、糖尿病等亦有一定益處[2]。本文對ω-3 PUFAs在動脈粥樣硬化的進程中的作用及其對動脈粥樣硬化危險因素的影響做一綜述。

1 ω-3 PUFAs的主要來源

ω-3 PUFAs主要包括α-亞麻酸(alpha-linolenic acid，ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)，其來源分為天然食物和生物合成兩類。(1) 天然食物：ALA在亞麻籽油、植物油、胡桃仁油中含量及其豐富，亞麻籽油中含量最高，可達57%，其次是大豆油、菜籽油、小麥胚芽油，一些哺乳動物(如牛、羊肉)與其奶制品，同樣可以提供ALA。DHA和EPA在海洋生物如魚、蝦、藻類等中含量豐富，其中高脂肪魚類可以提供大量的DHA和EPA，EPA在黃藻綱、金藻綱、隱藻綱和綠藻綱等藻類含量豐富，但是在其中DHA含量卻極少，人們也可以通過動物內臟、蛋黃和肉類攝取一定量的EPA[3]。(2)生物合成：ALA可以通過一系列碳鏈延長酶和去飽和酶的作用，合成DHA和EPA。

2 ω-3 PUFAs在動脈粥樣硬化進程中的作用

動脈粥樣硬化包括一系列復雜的病理過程，血管內皮功能障礙是其始發(fā)因素，隨之而來的是細胞因子、血管壁細胞，細胞外基質、先天性和適應性免疫細胞之間的復雜相互作用引起的炎癥損傷。這一過程最終導致斑塊的形成。在大量體外和體內進行的研究中獲得的證據(jù)表明， ω-3 PUFA對動脈粥樣硬化進程的許多步驟具有抑制作用[4]。

2.1 內皮和血管平滑肌細胞

動物和人類研究已經證明，ω-3 PUFAs可以通過不同機制改善正常或受損的內皮功能。首先，ω-3 PUFAs通過激活NO合酶(NO synthase，eNOS)，從而提高NO的效用，這可能是ω-3PUFAs對內皮細胞最主要的作用[5]。有報道稱，載脂蛋白E敲除小鼠模型喂食ω-3 PUFAs后，可以觀察到超氧化物陰離子產生的減少和蛋白的脂氧化損傷的降低，從而證明ω-3 PUFAs對內皮細胞抗氧化作用，延緩了動脈粥樣硬化的進程[6]。此外，體外培養(yǎng)的人內皮細胞中加入EPA后，可以發(fā)現(xiàn)內皮素-1合成的減少，并且這個過程與EPA對NO的影響作用無關，從而得出ω-3 PUFAs可以降低內皮素-1的血管收縮效應這一結論[7]。在健康受試者和心血管高風險人群中，通過口服ω-3 PUFAs可以刺激內皮祖細胞生成，同時降低循環(huán)內皮微粒體數(shù)量，從而顯示其促血管再生能力[8]。

ω-3 PUFAs通過細胞色素P450代謝途徑產生環(huán)氧化物分子，這些環(huán)氧化物通過激活鈣和電壓激活的鉀通道，導致血管平滑肌細胞的超極化和松弛，從而起到強烈的血管舒張和降低血壓作用。這可能是ω-3 PUFAs影響內皮介導的血管舒張作用和血管平滑肌細胞功能的另一機制[9]。在臨床試驗中可以檢測到服用魚油的受試者血漿脂聯(lián)素水平增加[10]，體外培養(yǎng)的血管周圍脂肪細胞在加入魚油后脂聯(lián)素水平也會升高[11]。脂聯(lián)素具有舒張血管的性質，這可能是ω-3 PUFAs影響血管平滑肌細胞功能的機制之一。

通過內皮刺激引起的血管舒張(flow-mediated vasodilatation，F(xiàn)MD)反應下降是心血管事件的獨立預測因子。然而，關于ω-3 PUFAs與內皮依賴性血管舒張反應之間的關系，結論卻不太一致[12]。2012年發(fā)表的兩項薈萃分析顯示ω-3 PUFAs可以顯著改善FMD。第一項薈萃分析包括16項隨機對照試驗，涉及901例參與者，他們服用ω-3 PUFAs 量為0.45～4.5 g/d，平均時間達56 d。在該分析中，接受ω-3 PUFAs治療的患者肱動脈檢測到的FMD反應比安慰劑組高2.30%(95%CI0.89%～3.72%，P=0.0001)[13]。第二個薈萃分析包括23項研究，涉及1385例參與者，以魚油作為ω-3 PUFAs的來源，劑量范圍0.45～4.53 ng/d，為期2～52周。接受ω-3 PUFAs治療的患者中，肱動脈的FMD反應比安慰劑組高1.49%(95%CI0.48%～2.50%，P=0.004)[14]。然而，2013年和2015年發(fā)表的兩項研究卻顯示ω-3 PUFAs對FMD沒有明顯改善[12, 15]。所以，ω-3 PUFAs與FMD的相關性還需進一步研究。

2.2 炎癥和血栓形成

ω-3 PUFAs能夠影響參與動脈粥樣硬化形成進程的一些炎癥途徑。有效攝入ω-3 PUFAs可以提高炎性細胞膜中磷脂的含量，從而替代細胞膜中的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，AA是多種促炎和促血栓性類花生酸的代謝前體[4]。 EPA在形成類花生酸的代謝途徑中，與AA競爭和相關代謝酶的作用，從而導致AA代謝產物前列腺素，白三烯和血栓素產生的減少[16]，同時，ω-3 PUFAs代謝產生的血栓素A3(TXA3)與AA的代謝產物TXA2競爭，從而削弱了TXA2的促血栓形成作用；此外，作為脂氧合酶和環(huán)氧合酶的代謝底物，ω-3 PUFAs是一系列促炎癥消退介質(消退素，保護素和新的抗炎介質maresins)的前體，促炎癥消退介質通過減少促炎細胞因子與抑制炎癥部位的白細胞遷移和巨噬細胞活化起到終止急性炎癥反應的作用[17]。在一項試驗中健康受試者攝取超過2 g/d的ω-3 PUFAs，與空白對照組相比，從實驗組人群獲取的單核細胞的原代培養(yǎng)物產生的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白細胞介素-1(IL-1)和白細胞介素-6(IL-6)較少[18]。 此外，ω-3 PUFAs還可以減少白細胞介素-2(IL-2)的生成和T淋巴細胞的增殖，減少阻礙單核細胞遷移到血管壁的黏附分子的表達，并減弱血小板活化因子的促血栓形成作用[18]。

ω-3 PUFAs通過與G蛋白耦聯(lián)受體120(一種游離脂肪酸受體)結合，下調激活蛋白-1(Activator protein-1 ，AP-1)和核因子κB(NF-κB)等促炎癥轉錄因子[19]。 AP-1激活TNF-α的產生，而NF-κB參與促炎癥細胞因子和黏附分子編碼基因的表達。

ω-3 PUFAs還可以抑制炎癥微粒的活性，炎癥微粒是非特異免疫系統(tǒng)在面對有害刺激時，胞漿內復合物裝配的一組感應和受體蛋白。炎癥微?？梢酝ㄟ^感染、損傷細胞的宿主分子和心血管疾病危險因素相關分子(如高級糖基化終產物和被氧化的低密度脂蛋白)來激活。有證據(jù)表明，EPA和DHA可以通過抑制NF-κB和刺激炎癥微粒溶酶體自噬來抑制炎癥微粒的激活[20]。

2.3 斑塊形成和穩(wěn)定性

ω-3 PUFAs可以作用于動脈粥樣硬化斑塊形成的最早期階段。血管內膜中層厚度(Intima-media thickness，IMT)是一項監(jiān)測早期動脈粥樣硬化損傷的易獲得的標記性指標。 Colussi等[21]報道關于單純性高血壓的研究證明，ω-3 PUFAs與IMT具有一定相關性，受試者食用富含ω-3 PUFAs的魚類每周三次，持續(xù)一年后，其頸動脈IMT顯著降低，而這種變化僅在飲食干預后紅細胞膜ω-3 PUFAs含量增加的患者中才能夠觀察到，那些通過飲食干預后細胞膜ω-3 PUFAs含量增加和頸動脈IMT降低的患者，在干預前細胞膜ω-3 PUFAs含量都較少。但是Murie-Fernandez等[22]的研究卻并未發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFAs與IMT降低的顯著關聯(lián)性。細胞膜中ω-3 PUFAs基線含量的差異也許可以解釋ω-3 PUFAs對IMT影響的研究結果的不一致性。

除了斑塊形成早期，ω-3 PUFAs對已存在的動脈粥樣硬化斑塊也有影響。在頸動脈內膜切除術術前患者中發(fā)現(xiàn)，口服補充魚油可以增加斑塊內ω-3 PUFAs含量，減少斑塊內炎癥，并且使斑塊纖維帽增厚[23]。 在冠狀動脈中也觀察到ω-3 PUFAs對纖維帽的相同作用[24]。 ω-3 PUFAs可能是通過抑制金屬蛋白酶活性來發(fā)揮這一作用的[25]。 ω-3 PUFAs還可以通過增加高密度脂蛋白(HDL)水平和減少脂蛋白(a)來達到其穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的效果[26-27]。

2.4 動脈僵硬度及重構

Pase 等[28]進行的一項包含10個隨機對照試驗的薈萃分析表明，ω-3 PUFAs膳食補充可以有效降低脈搏波速度，從而證明ω-3 PUFAs在降低動脈僵硬度方面發(fā)揮的正面作用。Tousoulis等[29]針對代謝綜合征患者的研究也證實了這一點。 此外，據(jù)報道，不論在出生后攝入魚類量多與否，只要母體在懷孕后期攝入富含高脂肪魚類，都可以降低胎兒余生的動脈硬化概率[30]。

肱動脈的橫截面直徑的大小是心血管事件的獨立預測因素，在Colussi等[31]一項分析ω-3 PUFAs與動脈結構關聯(lián)的研究中發(fā)現(xiàn)，飲食攝入脂肪酸的含量與肱動脈的橫截面直徑成反比，攝入ω-3 PUFAs有助于延緩血管重構。 此外，ω-3 PUFAs細胞膜含量越高，肱動脈直徑就越小，同時內皮非依賴性血管舒張反應就越強[31]。上述研究結果，都可以進一步支持ω-3 PUFAs具有血管保護作用這一說法。

3 ω-3 PUFAs對動脈粥樣硬化危險因素的影響

眾所周知，高血壓病、高脂血癥、糖尿病是動脈粥樣硬化的重要危險因素，人們?yōu)榱颂骄喀?3 PUFAs與上述疾病的關系，進行了大量的流行病學研究與隨機對照試驗，下面，將分別闡述ω-3 PUFAs對高血壓、高脂血癥、糖尿病的影響。

3.1 ω-3 PUFAs對血壓的影響

絕大多數(shù)研究認為，ω-3 PUFAs具有一定的降血壓作用。早在1990年Bonaa等[32]就觀察到ω-3 PUFAs可能具有一定的降血壓作用。在高血壓患者中，血漿DHA水平和紅細胞膜中ω-3 PUFAs的含量與平均24 h血壓水平呈負相關[33-34]。Prisco等[35]的一項研究中，輕度高血壓患者人群隨機服用4 g/d的DHA + EPA或安慰劑，2個月后，受試者血壓水平顯著降低：收縮壓從(154±4) mmHg降至(148±5)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓從(97±8)mmHg降至(92±6)mmHg。Colussi等[36]發(fā)現(xiàn)，紅細胞膜ω-3 PUFAs含量與24小時動態(tài)血壓水平呈負相關。Campbell等[37]薈萃分析指出，攝入魚油對正常人的血壓沒有影響，然而可以輕度降低高血壓病患者的血壓水平，此外，ω-3 PUFAs對血壓的影響與劑量大小無關。Yang等[38]在2016年發(fā)表的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，對于血壓正常人群，最大劑量攝入ω-3 PUFAs組較攝入劑量最小組未來發(fā)生高血壓風險要低27%。ω-3 PUFAs的降血壓機制可能如下：(1)激活大電導Ca2+激活的K+通道，上調血管緊張素轉化酶Ⅱ活性，擴張血管，降低血壓；(2)促進內皮細胞釋放前列環(huán)素和NO，改善動脈順應性。

總之，目前的證據(jù)支持這樣的假設：即飲食補充ω-3 PUFAs在高血壓病患者中具有降低血壓水平的作用，并且可以降低新發(fā)高血壓發(fā)病率。然而，ω-3 PUFAs對血壓的降低效果作用相當微弱，并且與服用劑量無關。

3.2 ω-3 PUFAs的血脂調節(jié)作用

高甘油三酯血癥被認為是心血管疾病重要的危險因素。有證據(jù)表明，高甘油三酯血癥患者服用大劑量的ω-3 PUFAs(主要是EPA和DHA)，大約每天2～4 g，可以顯著的降低血漿三酰甘油、乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)顆粒水平。ω-3 PUFAs的降三酰甘油效果取決于受試者基礎膳食脂肪攝入水平、給藥劑量以及基線血漿三酰甘油濃度[39]。Kanji等[40]發(fā)現(xiàn)在治療高甘油三脂血癥時，ω-3 PUFAs與他汀類藥物合用可以比單用他汀類藥物能夠更有效地降低三酰甘油水平。ω-3 PUFAs可能通過如下機制降低三酰甘油水平：(1)抑制膽固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c的表達，從而減少肝脂肪生成，這反過來導致三酰甘油、脂肪酸和膽固醇合成酶的表達下降。(2)增加脂肪酸的β-氧化代謝，導致三酰甘油和VLDL合成所需的可用底物減少。(3)抑制肝臟三酰甘油合成關鍵酶(如磷脂酸磷酸酶和二酰基甘油?；D移酶)的作用。(4)增加脂蛋白脂肪酶(富含三酰甘油脂蛋白生物合成途徑的關鍵組分)的表達，從而導致VLDL和乳糜微粒循環(huán)清除率增加[41]。

然而，魚油或ω-3 PUFAs制劑卻沒有使血漿總膽固醇水平顯著降低的效果。補充DHA 或ω-3 PUFAs 可能會增加低密度脂蛋白的顆粒體積，導致體積較大的低密度脂蛋白顆粒數(shù)量的增加，改變低密度脂蛋白的體積分布，從而改善動脈粥樣硬化狀態(tài)[42]。攝取魚油或高劑量的DHA每天4 g，持續(xù)6周，可能會導致HDL濃度升高，但是對于EPA 的相關實驗卻沒有觀察到這一現(xiàn)象[43]。

ω-3 PUFAs的攝入可以有效降低血漿三酰甘油水平，其機制可能是ω-3 PUFAs能夠抑制脂肪的肝臟合成、增加脂肪酸代謝以及增加VLDL和乳糜微粒的循環(huán)清除率。但是ω-3 PUFAs對血漿膽固醇水平影響較小，DHA可以增加大體積低密度脂蛋白的數(shù)量，增加HDL的濃度，從而改善動脈粥樣硬化狀態(tài)，但是EPA卻沒有類似的特性。

3.3 ω-3 PUFAs對血糖的影響

早在1991年，F(xiàn)eskens等[44]進行的前瞻性隊列研究就發(fā)現(xiàn)，海洋魚類攝入量的增加可以使老年人糖耐量受損的相對風險降低60%，并且可以有效降低餐后2 h血糖。Bjerregaard等[45]的橫斷面研究表明，膳食中富含海洋魚類的格陵蘭因紐特人糖尿病發(fā)生率較低。2010年Huang等[46]在中國進行的一項病例對照研究得出以下結論：血清ω-3 PUFAs水平與空腹及隨機血糖均呈明顯的負相關，并且指出增加攝入ω-3 PUFAs可以改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性。同時還有很多動物實驗也證明ω-3 PUFAs對提高胰島素敏感性和改善葡萄糖代謝有正面作用[47]。ω-3 PUFAs改善胰島素抵抗機制可能如下：(1)通過下調TNF-α介導的“TNF-α-TAK1-JNK(腫瘤壞死因子-α-轉化生長因子激酶1-c-Jun氨基末端激酶)”炎癥信號通路，解除了對胰島素“Ins/IRS-PI3K-AKT(胰島素/胰島素受體底物-磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B)”信號的抑制，改善肥胖2型糖尿病肝胰島素抵抗；(2)ω-3 PUFAs可以增加脂類代謝，從而削弱脂毒性對胰島素敏感度的負面作用。然而，也有一些研究結果與上述結論相反：補充ω-3 PUFAs不能增加胰島素敏感性，并且對血糖(例如空腹血糖或糖化血紅蛋白水平)沒有明顯影響[48-49]。

目前ω-3 PUFAs對血糖代謝影響的機制仍有待進一步研究，但我們仍期待未來可以明確其在調節(jié)血糖方面的積極作用。

近年來，關于ω-3 PUFAs的生物學效應及其在心血管健康中的作用相關研究越來越多，并且對ω-3 PUFAs的抗動脈粥樣化機制提出了許多新的可能解釋：(1)改善血管內皮功能；(2)抗炎和抗血小板凝集；(3)抑制斑塊早期形成和穩(wěn)定斑塊；(4)改善動脈僵硬度和抑制血管重構。不僅在動脈粥樣硬化進程本身，ω-3 PUFAs對其相關危險因素也有著一定的影響：ω-3 PUFAs可以有效降低血壓和血漿三酰甘油水平，同時對血糖水平也有著復雜的影響。根據(jù)以上分析,猜測ω-3 PUFAs的飲食補充有益于動脈粥樣硬化的預防和疾病的進展，但是尚未有可以證實ω-3 PUFAs具備降低心血管事件風險的明確證據(jù)。希望未來可以有更多大型的ω-3 PUFAs相關研究，以明確其對心血管的保護作用，從而對未來心血管疾病預防與發(fā)展領域產生重大指導意義。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.05.012

國家自然科學基金面上項目(81670323)

100191 北京，北京大學第三醫(yī)院 心內科 ，衛(wèi)生部心血管分子生物學與調節(jié)肽重點實驗室，分子心血管學教育部重點實驗室，心血管受體研究北京市重點實驗室

高煒，Email：dr_gaowei@medmail.com.cn

R54

2017-01-05)