張蕾 趙微微 王春麗

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·綜述·

肺結核并發(fā)肺癌患者臨床特征的研究現(xiàn)狀

張蕾 趙微微 王春麗

肺結核(PTB)和肺癌都是影響人類健康的重大疾病，近年來2種疾病并發(fā)的現(xiàn)象日益受到臨床醫(yī)生的關注。筆者通過文獻綜述，總結PTB并發(fā)肺癌的發(fā)病機制、臨床特征(臨床表現(xiàn)、影像學特點、組織學類型、臨床檢驗診斷)、治療、預后及患者性別對PTB并發(fā)肺癌的影響，并且對2種疾病并發(fā)的相關性分析進行初步探討。

結核，肺； 肺腫瘤； 疾病特征； 組織學, 比較； 預后； 綜述文獻(主題)

肺結核(pulmonary tuberculosis，PTB)是全球關注的公共健康問題，其發(fā)病率及死亡率在發(fā)展中國家尤為嚴重。我國是全球22個結核病(TB)高負擔國家之一，是PTB高發(fā)的國家，2015年我國TB發(fā)病例數(shù)達93萬例，僅次于印度、印度尼西亞，居于世界第三位[1]。而肺癌是導致腫瘤相關死亡的主要原因，其發(fā)病率及死亡率也呈逐年上升趨勢[2]。早在1810年，Dacosta等[3]第一次報道了PTB與肺癌共存的現(xiàn)象后，PTB與肺癌之間的關系日益受到人們的關注，關于二病的患者研究被陸續(xù)發(fā)表，但對于其發(fā)生的相關性尚無統(tǒng)一的定論；此外，對于PTB并發(fā)肺癌的臨床表現(xiàn)、影像學特點、組織學類型、預后，以及患者性別對于PTB并發(fā)肺癌的影響缺乏系統(tǒng)的總結，故筆者對PTB并發(fā)肺癌患者的臨床特征做一綜述。

一、PTB及肺癌的發(fā)病現(xiàn)狀

TB是由結核分枝桿菌(MTB)引起的慢性傳染性疾病，常侵及全身多個臟器，但以PTB最為常見。而中國是受TB影響的眾多國家之一，我國每年罹患TB的患者例數(shù)不斷增加。WHO發(fā)布的全球結核病報告中指出：在2015年世界范圍內(nèi)約有1040萬例新發(fā)患者、約140萬例死亡患者，其中印度、印度尼西亞、中國、尼日利亞、巴基斯坦及南非的患者占新發(fā)病例總數(shù)的60%[4]。同時，近年來由于大氣污染、環(huán)境破環(huán)(如霧霾日趨嚴重)，肺癌已成為我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，超過1/4的腫瘤相關性死亡由肺癌引起[2]。有文獻指出，2015年我國肺癌發(fā)病患者約為73萬例，死亡患者達61萬例[5]。由于PTB及肺癌的發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢，PTB與肺癌之間的關系也備受人們關注。既往有報道指出，PTB病史是肺癌發(fā)生的一個重要危險因素，PTB病史超過20年的患者罹患肺癌的風險是一般人群的1.5～2.5倍，并且其可能增加肺癌患者的死亡風險[6]。同樣有研究顯示，在PTB患者中肺癌的發(fā)病率較無PTB的患者高7%～30%；而在肺癌患者中，并發(fā)活動性肺結核者較未并發(fā)活動性肺結核者高25%[7]。此外，有數(shù)據(jù)顯示PTB并發(fā)肺癌的發(fā)生率為0.22%～2.7%，60歲以上患者發(fā)生率相對更高，達10%～15%[8]。

二、PTB并發(fā)肺癌的可能機制

眾所周知，PTB和肺癌都是慢性消耗性疾病，PTB患者的細胞免疫功能異常，如輔助性T細胞中Th1/Th2比例失衡或CD4+T細胞減少，會導致機體抗腫瘤免疫功能減弱，癌細胞逃逸增加，從而促進腫瘤形成。而機體感染MTB后，其炎性反應會刺激炎性介質如白細胞介素(IL-1、IL-6)和干擾素(IFN)等的產(chǎn)生，進而導致感染部位的白細胞活化產(chǎn)生羥自由基(NO)、活性氧(ROS)，而ROS作為內(nèi)源性的致癌因子會引起DNA表達異常，從而促進肺癌發(fā)生[9]。此外，結核病灶的長期刺激可導致病灶及周圍上皮組織化生，為癌癥的發(fā)展創(chuàng)造條件；而結核性瘢痕組織可引起淋巴系回流受阻，導致致癌物質聚集，從而誘發(fā)瘢痕癌；并且TB導致的支氣管擴張也為致癌物質滯留提供了有利條件，這些均有利于肺癌的發(fā)生[10]。

三、PTB并發(fā)肺癌的臨床特征

(一)臨床表現(xiàn)特點

PTB與肺癌患者臨床表現(xiàn)有諸多相似之處，如咳嗽、咯痰、咯血、發(fā)熱、胸痛，以及不同程度的呼吸困難等，僅憑臨床表現(xiàn)難以區(qū)分二者，易導致誤診或漏診。而王飛等[11]發(fā)現(xiàn)，若PTB患者出現(xiàn)劇烈刺激性干咳、痰中帶血、持續(xù)性胸痛、氣短、進行性消瘦等癥狀，且抗結核藥物治療效果不明顯，或足量有效的抗結核藥物治療下，出現(xiàn)治療初期效果明顯，而后期癥狀加重時，要充分考慮到二者共存的可能。而同樣有研究證實，PTB并發(fā)肺癌的患者以50歲以上的男性患者為主，除了常見的呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)外，發(fā)熱較少，常伴有聲音嘶啞、貧血、杵狀指、骨關節(jié)肥大，骨質破壞等肺外表現(xiàn)，對于伴有胸腔積液的患者，胸腔積液抽液后會反復，并且常為血性積液[12]。

(二)影像學特點

CT是檢查肺部疾病的有效技術。CT掃描圖像顯示，PTB病灶常發(fā)生在上葉尖后段及下葉背段，以腺泡結節(jié)、樹芽征、纖維條索、硬結節(jié)鈣化灶、邊緣光滑整齊結節(jié)影以及硬壁空洞為主；而肺癌的CT特征主要為結節(jié)邊緣見毛刺征、分葉征，胸膜凹陷征及血管集束征等征象，病灶可見小泡征及偏心小空洞影。當影像學上出現(xiàn)以下表現(xiàn)時應高度懷疑PTB并發(fā)肺癌[13]：(1)原有病灶或新病灶出現(xiàn)液化或者分葉、毛刺；(2)肺部出現(xiàn)空洞、空腔影或者壁厚不均勻；(3)出現(xiàn)阻塞性肺疾病和肺不張；(4)肺部出現(xiàn)團塊結節(jié)影，單側肺門影增大；(5)出現(xiàn)刺激性咳嗽、氣短、消瘦等明顯臨床癥狀，但胸部X線攝影檢查病變與上述臨床表現(xiàn)不符，且癥狀不斷加重。如上所述，要謹慎排除2種疾病并發(fā)可能，以免延誤治療。

(三)組織學類型特點

PTB對肺癌組織學類型的影響一直存在爭議。2001年我國臺灣的一項研究證實，在鱗癌、腺癌、小細胞肺癌中PTB是一個獨立的危險因素[14]；Liang等[15]發(fā)現(xiàn)罹患PTB與發(fā)生肺腺癌關系密切；Cicènas等[16]的一項大型臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在PTB并發(fā)肺癌的患者中鱗癌超過50%。隨后又有研究報道稱，PTB可以導致肺鱗狀細胞癌和腺癌，而非肺小細胞癌[17]。但目前發(fā)現(xiàn)，PTB增加肺癌風險的主要類型仍是鱗癌。究其原因可能與種族、區(qū)域分布、樣本量大小等原因有關。而知曉PTB對肺癌各組織學類型的影響，可以幫助臨床醫(yī)生更詳細地了解肺癌病因及確定高危人群的篩查，因此需要更多大型的臨床回顧性或流行病學研究去探索PTB與肺癌組織學類型之間的關系。

(四)相關檢查方法及特點

由于臨床表現(xiàn)及影像學上的相似性，PTB與早期肺癌常常難以鑒別，因此能盡早明確PTB及肺癌的診斷至關重要。目前，臨床常用檢測PTB的方法包括胸部X線攝影及痰涂片抗酸染色、MTB培養(yǎng)等，但均有一定的局限性。胸部X線攝影檢查早期難以區(qū)分兩種疾?。惶低科顾崛旧舾行缘?，需要痰標本載菌量高，受痰樣本采集和檢測方法的制約；痰標本MTB培養(yǎng)需要時間長，導致延誤治療。目前，區(qū)分PTB與肺癌最有效、準確的方法是通過肺組織穿刺活檢或纖維支氣管鏡取樣進行病理檢查，但二者都具有一定的創(chuàng)傷性，因而尋找診斷PTB與肺癌簡單有效的檢測技術迫在眉睫。

1.神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase, NSE)檢測：NSE是存在于神經(jīng)組織中參與糖酵解的烯醇化酶，其還存在于腦組織、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如小細胞癌中。在肺小細胞癌中，NSE濃度明顯升高，臨床醫(yī)生通過檢測NSE來評估治療效果及疾病是否復發(fā)。而對于NSE與PTB的關系，早在1994年Collazos等[18]的研究就發(fā)現(xiàn)，肺癌并發(fā)活動性肺結核的患者血清NSE濃度明顯比并發(fā)肺部良性疾病升高。近期Nam等[19]做了一項單中心的回顧性研究，將60例PTB患者分為2組(廣泛感染組及局部感染組)，研究發(fā)現(xiàn)PTB患者的血清NSE濃度明顯高于正常值，治療后NSE水平降低，并且在實驗中還發(fā)現(xiàn)平均血清NSE濃度在廣泛感染組(25.12 μg/ml)明顯高于局部感染組(20.23 μg/ml)。此外，Nam等[19]還指出，血清NSE及高敏感C反應蛋白(CRP)濃度與肺部感染嚴重程度相關，治療后NSE及CRP濃度均降低。因此，血清NSE與CRP聯(lián)合檢測是診斷是否為PTB的有效指標；與此同時，免疫組織化學檢測結果發(fā)現(xiàn)，PTB患者的血清NSE來源于肉芽腫病變的巨噬細胞。上述實驗證實血清NSE與肺癌及PTB均存在一定的相關性，但在PTB患者與肺癌患者中，血清NSE的表達能否作為區(qū)分PTB與肺癌的指標，需要進一步的研究來證實。

2.MicroRNA (miRNA) 檢測：miRNA是一類內(nèi)生的、長度約為20～24個核苷酸的小分子RNA，其在細胞內(nèi)具有多種重要的調節(jié)作用。由于miRNA穩(wěn)定，不易被酶降解及不易受溫度和時間的影響，近年來廣泛應用于腫瘤細胞的檢測。Wang等[20]報道了一組Meta分析的結果，顯示miRNA作為非小細胞肺癌的非創(chuàng)傷性標志物，敏感度和特異度分別為75%和79%，并且多個miRNA聯(lián)合檢測比單一檢測更精確。而對于PTB的檢測，Liu等[21]曾在3例痰涂片陽性的PTB患者外周血中提取到miRNA。而Zhang等[22]通過Solexa測序的方法測定血清中miRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)有6種血清miRNA(hsa-miR-378,hsa-miR-483-5p,hsa-miR-22,hsa-miR-29c,hsa-miR-101,hsa-miR-320b)在PTB組、健康組及肺部疾病(非小細胞肺癌)組中差異有統(tǒng)計學意義；通過logistic回歸分析顯示，聯(lián)合6種血清miRNA診斷PTB的敏感度和特異度高達90.0%和91.8%，因此miRNA可作為PTB非創(chuàng)傷性的診斷標志物；且由于檢測血清要比痰標本更精確、更準確，因此檢測多個血清miRNA是診斷非小細胞肺癌及PTB的潛在標志物。盡管在PTB和非小細胞肺癌中均可以檢測到miRNA，且差異具有統(tǒng)計學意義，但是否可用于鑒別PTB與所有類型的肺癌還需進行更深入地探索。綜上所述，外周血可以反映身體各個部位病理和免疫的變化，通過檢測血液指標可簡單、快速診斷，應得到廣泛應用。

3. IFN檢測：Bloom等[23]發(fā)現(xiàn)，PTB患者血液檢測IFN是由IFN釋放誘導的血液轉錄應答，而肺癌是由過表達的炎癥感染誘導，故而可通過血液檢測IFN來鑒別二者。IFN檢測簡單快速、無創(chuàng)傷性，在組織學檢查不能應用時可考慮使用。從基因的角度來講，有研究發(fā)現(xiàn)PTB組DNA損傷頻率更高，細胞質分裂異常，存在凋亡和壞死細胞更多；而肺癌組并沒有觀察到染色體異常，染色體畸變率低于肺結核組[24]。提示，IFN檢測雖可以作為PTB與肺癌的鑒別指標，但要應用于臨床工作中還需多次測試及大樣本實驗的驗證。

四、PTB并發(fā)肺癌與患者生存期的關系

并發(fā)PTB或既往罹患PTB是否會影響肺癌患者的生存期一直存在爭議。一方面認為其可以改善肺癌患者的生存期，Kuo等[25]在研究中發(fā)現(xiàn)，伴有活動性PTB的Ⅱ期及Ⅳ期非小細胞肺癌的生存期明顯優(yōu)于單獨的肺癌組，特別是肺鱗癌的存活率優(yōu)于腺癌，且有生存優(yōu)勢的患者與腫瘤細胞高表達CD3-及CXCR3-有關。可能是由于患者腫瘤細胞高表達CD3-及CXCR3-，其可激活T淋巴細胞，誘導免疫反應從而延長患者生存期，這一結果也提示局部免疫治療可以有效增強腫瘤細胞周圍的抗腫瘤免疫反應；而對于腫瘤組織無CD3-及CXCR3-表達的肺癌患者，并發(fā)PTB仍是肺癌患者生存期縮短的獨立影響因素。另一方面的研究認為，PTB會增加肺癌患者的死亡率；Zhou等[26]的研究分析了782例非小細胞肺癌術后的患者，64例伴有陳舊性PTB，發(fā)現(xiàn)陳舊性PTB可以增加肺鱗癌的死亡風險[風險比(hazard ratio,HR)][HR(95%CI)=1.72(1.12～2.64)]，提示PTB是肺癌生存的獨立影響因素。Huang等[27]在研究中也發(fā)現(xiàn)PTB增加肺鱗癌Ⅲ期及Ⅳ期男性患者的死亡風險[HR(95%CI)=1.21 (1.20～1.22)]，提示PTB是Ⅲ期肺鱗癌男性患者存活率差的獨立影響因素，可能與PTB增加肺部炎癥反應過程，使MTB的免疫清除降低有關,而這樣的生物微環(huán)境也使腫瘤細胞清除率降低，更傾向于致癌，導致患者死亡率增加。

五、性別對PTB并發(fā)肺癌的關系

性別對二者的影響也有一定的關系，2001年我國臺灣的一項研究就證實肺癌與女性PTB患者關系更密切[14]。Huang等[28]在其一項大型的以人群為基礎的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，在肺鱗癌患者中PTB對于男、女性患者的患病風險分別為：HR男=1.37、HR女=2.10，在腺癌中分別為HR男=1.33、HR女=1.86，小細胞癌中分別為HR男=1.27、HR女=2.23。以上證實PTB可以增加肺癌風險，且女性PTB患者的風險更高。而在Jian等[29]的回顧性研究中卻發(fā)現(xiàn)，PTB對肺癌男性的影響高于女性，對男性肺腺癌患者各分期的生存預后均不良，且可以增加男性肺腺癌患者的死亡風險，可能是雌激素受體b導致PTB對男女影響的不同。曾有文獻指出雌激素受體b在女性非小細胞肺癌組織中表達更廣泛，并與腫瘤細胞分化程度、淋巴結是否轉移、生存期長短密切相關[30]；而過表達的雌激素受體b與表皮生長因子受體(EGFR)突變率增加、腫瘤分化良好有關，并且EGFR突變率增加的肺腺癌患者的無癥狀生存期更長[31]。有報道認為，上皮調節(jié)蛋白(epiregulin)是進展期或晚期非小細胞肺癌及EGFR細胞突變的標志，而PTB慢性感染會導致其表達增加，故可認為慢性炎癥與EGFR突變有關[32-33]；正如我國臺灣的一項回顧性研究顯示，并發(fā)瘢痕癌或陳舊性PTB的肺腺癌患者EGFR的突變率更高，尤其是19外顯子(19 exon)缺失，而這種患者生存期更長[34]。因此，女性PTB患者由于受雌激素受體b及MTB感染的影響，EGFR的突變率更高，相對于男性患者生存期更長。而Chang等[35]也證實，有TB病史的男性肺腺癌患者相對于女性患者對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的治療反應差，患者治療后1年無進展生存期相對于女性患者更短。以上提示，TB病史對肺癌的影響，在性別方面是存在差異的。盡管PTB病史是影響肺癌患者的獨立預后因素，可增加肺癌患者的死亡風險，但對于女性肺腺癌的患者生存期及預后相對較好。

六、PTB并發(fā)肺癌的治療原則

目前，針對PTB并發(fā)肺癌的治療實行雙重的抗結核和抗癌治療。首先應判斷TB的活動狀態(tài)，給予正規(guī)的抗結核藥物治療，若為陳舊性TB應重點增強患者免疫力，預防TB再活動；而肺癌的治療，要綜合考慮腫瘤的病理類型、部位、大小、分期，以及全身狀況后制定綜合治療方案。臨床醫(yī)師應以積極謹慎的態(tài)度來權衡患者是否進行手術治療，若為非小細胞肺癌首選外科切除，如若發(fā)生轉移則考慮進行放療、化療、分子靶向治療等方法，而對小細胞肺癌患者，則考慮化療、放療、中醫(yī)中藥等綜合治療模式[36]。PTB并發(fā)肺癌的患者免疫功能更低，應適當增加抗結核藥物治療的療程，并且密切觀察病情變化，視具體情況調整治療方案，不可隨意停藥。并且在治療過程中應避免使用對肝腎功能損傷、骨髓抑制強的抗腫瘤化療藥物，同時應避免選用可能導致白細胞下降、肝功能損傷的抗結核藥物，以免加重患者的病情，影響治療效果及延誤治療周期。目前，在腫瘤治療中備受關注的免疫治療在TB治療中的意義也在研究中，是否能找到一種對于PTB及肺癌均有效的制劑是未來的發(fā)展方向。

綜上所述，由于PTB與肺癌患者在臨床表現(xiàn)及影像學特征等方面有諸多相似之處，廣大醫(yī)務工作者在臨床診斷中需要充分結合病史，知曉PTB并發(fā)肺癌的臨床特征，了解PTB對肺癌的影響，詳盡考慮輔助檢查的特點，加強對PTB并發(fā)肺癌在細胞水平、分子水平、基因水平的研究，積極尋找發(fā)病機制，探索簡單、有效的檢測PTB并發(fā)肺癌的方法，尋求有效的治療方法。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

The investigation of clinical features of pulmonary tuberculosis complicated with lung cancer

ZHANGLei,ZHAOWei-wei,WANGChun-li.

Departmentof9thInternalMedicine,HeilongjiangInfectiousDiseaseHospital.Harbin150500，China

WANGChun-li，Email：510961124@qq.com

Pulmonary tuberculosis (PTB) and Lung cancer are serious diseases, which affect human health. In recent years PTB complicated with lung cancer had been concerned by doctors. The pathogenesis and clinical characteristics including clinical manifestations, imaging features, histological type and laboratory tests, treatment, prognosis and the factor of gender on PTB complicated with lung cancer were reviewed. The correlation between PTB and lung cancer was discussed.

Tuberculosis, pulmonary； Lung tumor； Disease characteristics； Histology, comparative； Prognosis； Review literature (topic)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.04.021

150500 哈爾濱，黑龍江省傳染病防治院內(nèi)九科

王春麗，Email：510961124@qq.com

2016-10-11)