王偉 楊婭 王蒨 于薇 袁慧 楊士偉 周玉杰 王綠婭

多學(xué)科合作更好管理純合型家族性高膽固醇血癥
——安貞醫(yī)院經(jīng)驗

王偉 楊婭 王蒨 于薇 袁慧 楊士偉 周玉杰 王綠婭

多學(xué)科；純合子；家族性高膽固醇血癥；安貞醫(yī)院

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是一種常染色體顯性遺傳病，其主要臨床特征包括：低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平極度升高、皮膚肌腱等多部位出現(xiàn)黃色瘤、早發(fā)冠心病和全身嚴重的動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）［1-2］。三個主要致病基因為：低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）、載脂蛋白B（apolipoprotein-B，APOB）和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9（proprotein convrtase subtilisin/kexin 9，PCSK9）基因。這些基因突變會引起體內(nèi)膽固醇代謝障礙，最終導(dǎo)致LDL-C水平大幅升高。

FH臨床分為純合（homozygous familial hyperlipidemia，HoFH）和雜合（heterozygous familial hyperlipidemia，HeFH）兩種類型。HoFH患病率約為1/100萬～1/16萬，未經(jīng)治療的患者青少年期即可發(fā)生冠心病（cardiovascular disease，CAD），甚至猝死［3］。HeFH 患病率約為 1/200～1/500，20～40歲患者冠心病風(fēng)險超過普通人群100倍，50%男性60歲之前死于心肌梗死。近些年，F(xiàn)H引起國際相關(guān)組織的高度重視，自2013年起歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會、心血管學(xué)會等出臺多項FH防治指南［4-5］及HoFH診療意見書［6］，提出早期診斷、早期干預(yù)是減少FH患者冠心病死亡率的重要策略［7］， 將9月24日定為FH警示日（The FH awareness week/day）［7］。但我國對 FH 認識嚴重不足，指示病例（index case，在流行病學(xué)調(diào)查中是指在一定人群中的最初病例）不足百例。安貞醫(yī)院自2001年起在院領(lǐng)導(dǎo)的支持下，建立多學(xué)科HoFH管理團隊，收集了大量HoFH家系，已發(fā)表相關(guān)論文數(shù)十篇。本文總結(jié)了近15年來安貞醫(yī)院HoFH患者的管理經(jīng)驗，旨在喚起更多醫(yī)師對HoFH的關(guān)注。

1 建立臨床信息登記隨訪制度

北京安貞醫(yī)院動脈硬化門診王綠婭教授聯(lián)合超聲科楊婭教授、核醫(yī)學(xué)科王蒨教授和張曉麗教授、醫(yī)學(xué)影像科于薇教授、檢驗科袁慧教授以及心內(nèi)科楊士偉教授，在院所領(lǐng)導(dǎo)的大力支持下，組成多學(xué)科交叉團隊。自2001年起收治大量FH患者，在患者簽署知情同意書并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準后，依據(jù)國際推薦的荷蘭臨床診斷評分標準［8］（dutch lipid clinic network，DLCN）進行篩選，包括：家族史、臨床病史、體格檢查、生化及基因檢測等，有無黃色瘤為診斷FH患者的必要標準，總分大于8分者可確診為FH患者；進一步結(jié)合2013年國際動脈粥樣硬化學(xué)會提出HoFH診斷標準［1］，確診HoFH患者。截至目前，安貞醫(yī)院已篩查到60個HoFH家系，完善的臨床信息登記，為HoFH患者進一步診治與基因診斷提供了信息。

對HoFH患者早期給予他汀類藥物、依折麥布、普羅布考等三聯(lián)降脂治療，長期隨訪血脂、肝功能及磷酸肌酸激酶等指標。由于As發(fā)展極其迅速，建議患者每1～2年來我院免費檢查心血管病變進展，并及時調(diào)整治療策略，以延緩As進展。

2 建立無創(chuàng)心血管影像學(xué)檢測平臺

由于HoFH患者出生起即受到極高膽固醇水平的影響，兒童期即可出現(xiàn)全身As，因此無創(chuàng)心血管檢查非常必要。北京安貞醫(yī)院超聲科、核醫(yī)學(xué)科以及醫(yī)學(xué)影像科共同建立了無創(chuàng)心血管影像學(xué)檢測平臺。對4～30歲HoFH患者進行經(jīng)胸多普勒超聲，發(fā)現(xiàn)所有患者均有頸動脈明顯增厚及主動脈斑塊；45%患者斑塊累及冠狀動脈開口；冠狀動脈血流儲備（coronary fl ow reserve，CFR）均明顯減低，提示患者存在心肌缺血［9］；37%患者主動脈瓣反流，52%二尖瓣反流，26%患者主動脈瓣上狹窄，41%患者CFR＜2.0［10］。HoFH患者大血管CTA檢查發(fā)現(xiàn)主動脈發(fā)育不良，管腔內(nèi)徑狹窄。

核素心肌灌注顯像（MPI）對于評價患者心肌缺血意義重大。本團隊對28例HoFH患者進行MPI檢測，發(fā)現(xiàn)MPI可以很好地定位患者的心肌缺血部位［11-12］。此外，本團隊還對1例患者進行MPI聯(lián)合18F-FDG PET檢測，結(jié)果不僅發(fā)現(xiàn)了心肌缺血部位，還檢測到了梗死區(qū)存活心肌數(shù)量，為進一步治療提供了幫助［13］。

3 建立基因檢測及功能檢測平臺

FH為顯性遺傳疾病，HoFH的父母往往為雜合患者，因此對HoFH先證者進行基因檢測有助于整個家系明確診斷。本團隊建立了完善的基因篩查和突變基因功能學(xué)驗證的實驗方法，有利于HoFH患者的確診及功能驗證。

為發(fā)現(xiàn)我國FH人群突變特點，探討基因型與表型關(guān)系，本團隊先后開展了全基因組關(guān)聯(lián)分析［14］，全外顯子組掃描［15］以及靶向外顯子捕獲等基因檢測技術(shù)［16］，分別檢測患者的突變類型，發(fā)現(xiàn)了我國FH患者較為常見的突變類型及新的突變［17-19］。并采用定點誘變技術(shù)構(gòu)建質(zhì)粒，進而對突變位點進行了功能驗證。此外，還使用激光共聚焦、雙突變質(zhì)粒構(gòu)建等技術(shù)進一步探討突變體對LDL代謝功能的影響［20］。

4 建立產(chǎn)前基因診斷平臺

產(chǎn)前診斷是降低HoFH患兒出生缺陷的有效措施，對于優(yōu)生優(yōu)育、早期干預(yù)及提高我國人口素質(zhì)有重要意義。絨毛膜及羊水胎兒脫落細胞基因檢測是安全、可靠的產(chǎn)前診斷方法，本團隊聯(lián)合協(xié)和醫(yī)院產(chǎn)科建立了產(chǎn)前基因檢測平臺。前期對在北京安貞醫(yī)院診治的3例曾生育純合患兒并再次妊娠的婦女進行了產(chǎn)前診斷［21］。迄今為止，我們已為12名孕婦免費提供了產(chǎn)前診斷，經(jīng)隨訪未見HoFH患兒出生。

5 建立FH病友組織患者交流平臺

為加強FH管理，需要衛(wèi)生保障系統(tǒng)、患者組織和相關(guān)民間組織以及健康網(wǎng)絡(luò)開展密切合作，建立新的慢病管理模式。本團隊緊跟國際步伐，率先在國內(nèi)建立HoFH病友交流QQ群和微信群，2016年8月攜手中國罕見病發(fā)展中心與FH患者共同建立了中國FH關(guān)愛中心，旨在匯集全國HoFH患者，讓更多的病友相互鼓勵，并利用網(wǎng)絡(luò)在線工具與醫(yī)師及時溝通，醫(yī)師可及時了解患者病情變化。目前，已經(jīng)有來自全國的HoFH患者或其家系成員，以及來自北京安貞醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、南昌大學(xué)附屬第二醫(yī)院、江蘇大學(xué)附屬常州醫(yī)院及第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院等多位心血管專家參與患者教育、常見問題解答等活動。最近由王綠婭和周玉杰教授聯(lián)合主編的科普書籍《家族性高膽固醇血癥100問》由科學(xué)出版社出版，已于2017年9月24日國際FH警示日當日發(fā)行。

6 小結(jié)與展望

我國是人口大國，F(xiàn)H疾病負擔(dān)較為嚴重，但多數(shù)臨床醫(yī)師對該疾病認識不足，臨床診斷率和治療率均不足1%，誤診和漏診現(xiàn)象時有發(fā)生。因此，我們收集了典型的HoFH患者及家系資料，并總結(jié)了團隊15年的HoFH管理經(jīng)驗，以便更好地管理和救助HoFH患者，喚起更多醫(yī)師關(guān)注FH這個高心血管疾病風(fēng)險的疾病，讓更多的FH患者可以早診斷、早治療、早獲益。

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R589.2

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 11. 012

國家自然科學(xué)基金資助項目（81471098、81670811、81670314）

100029 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京市心肺血管疾病研究所動脈硬化研究室（王偉，楊士偉，王綠婭，周玉杰），超聲科（楊婭），核醫(yī)學(xué)科（王蒨），醫(yī)學(xué)影像科（于薇），檢驗科（袁慧），心內(nèi)科12病房（楊士偉，周玉杰）；黑龍江哈爾濱，黑龍江省農(nóng)墾總局總醫(yī)院康復(fù)科（王偉）

王綠婭，Email：wangluya@126.com

2017-05-19）