魏松鋒，高 明

綜 述

miRNA在分化型甲狀腺癌中的研究進(jìn)展

魏松鋒，高 明

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，其中以分化型甲狀腺癌的發(fā)病率增加為主。目前以分子標(biāo)記物為指導(dǎo)的個(gè)體化治療理念為分化型甲狀腺癌的規(guī)范化診治提供新的思路，miRNA作為重要的分子標(biāo)記物在分化型甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展、輔助診斷、治療和預(yù)后等方面的重要地位日益重視，推動(dòng)miRNAs在DTC規(guī)范性診治領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用。

分化型；甲狀腺癌；miRNA

甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見病，經(jīng)高分辨率超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為20%～76%。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)甲狀腺結(jié)節(jié)中甲狀腺癌的患病率為5%～15%，其中90%以上的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌（differentiated thyorid carcinoma，DTC）。近年來，甲狀腺癌發(fā)病率在許多國家呈逐年上升的趨勢(shì)，其中主要以占DTC絕大多數(shù)的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的發(fā)病率增加為主。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，2011年美國新發(fā)甲狀腺癌例數(shù)占女性全身各部位惡性腫瘤的5%，成為女性第5位最常見的惡性腫瘤[1]。我國2015年國家癌癥中心的數(shù)據(jù)表明，甲狀腺癌已成為我國近十年增長(zhǎng)最為迅速的女性惡性腫瘤，已經(jīng)躍居為30歲之前女性惡性腫瘤的首位[2]。大部分DTC進(jìn)展緩慢，死亡率低，10年生存率較高。但延誤治療或診治不規(guī)范的DTC也會(huì)發(fā)生病期加重或復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)較常見，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。因此，如何更合理地規(guī)范化個(gè)體化綜合治療DTC患者尤為重要。近年來，以分子標(biāo)記物為指導(dǎo)的患者個(gè)體化治療理念為DTC的規(guī)范化診治提供了新的思路，其中研究較多的就是MicroRNA（miRNA）。miRNA作為重要的分子標(biāo)記物在DTC的發(fā)生發(fā)展、輔助診斷、治療和預(yù)后等方面的重要地位被越來越多的研究證實(shí)。

1 PTC中miRNA的差異表達(dá)

1.1 miRNAs差異表達(dá)在PTC發(fā)生發(fā)展中的作用 在許多研究中表明碘過量可能與PTC的發(fā)生相關(guān)，但是由于碘的作用機(jī)制較為復(fù)雜，其在甲狀腺癌中的作用尚未能明確。TSH是調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)及其分泌功能的主要因素，TSH過高與PTC的發(fā)生率有關(guān)，過多的碘攝入可引起TSH水平的升高。在TSH調(diào)節(jié)作用方面，cAMP與PIK3的轉(zhuǎn)錄調(diào)控起著重要作用，而Akama等[3]研究表明miRNA與調(diào)控TSH的基因表達(dá)有關(guān)。TSH可以使正常甲狀腺細(xì)胞中部分miRNAs表達(dá)下調(diào)，其中下調(diào)較為明顯的部分miRNAs在PTC中為高表達(dá)。金明月[4]等的研究發(fā)現(xiàn)，PTC細(xì)胞經(jīng)碘及TSH處理后，miR-21、miR-221和miR-222表達(dá)量均上調(diào)，p27kip1蛋白表達(dá)量下調(diào)，AP-1及AKT蛋白表達(dá)量上調(diào)。因此，碘、TSH對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路起到上調(diào)作用。此外，三種miRNAs表達(dá)量和蛋白AP-1、AKT的表達(dá)上調(diào)以及p27kip1的表達(dá)下調(diào)均與碘、TSH的濃度相關(guān)。

NF-κB在甲狀腺癌發(fā)生中的重要的作用已早被闡述[5]。在對(duì)乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)miR-146能夠通過調(diào)控NF-kB的表達(dá)而影響乳腺癌細(xì)胞的集落形成與轉(zhuǎn)移[6]。在甲狀腺癌的研究中也有相似的結(jié)果[7]。此外，miR-146還作用于白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶-1、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6、IL-8、IL-6等發(fā)揮相應(yīng)作用。KIT是細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)過程中重要的酪氨酸激酶受體，在細(xì)胞分化生長(zhǎng)中起重要作用，是多種癌癥的致癌基因[8]。在PTC研究中，miR-146b、miR-221以及miR-222的靶基因可能為c-酪氨酸蛋白激酶受體（c-KIT），抑制KIT蛋白的生成，使得組織中的KIT表達(dá)下調(diào)。He等[9]研究者對(duì)PTC的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)PTC標(biāo)本中miR-146、miR-221和miR-222都有過度表達(dá)，而對(duì)KIT蛋白的檢測(cè)則明顯下降或無法檢出。其可能的原因是miRNAs與KIT的部分區(qū)域關(guān)鍵部位結(jié)合出現(xiàn)單核甘酸多態(tài)性，從而導(dǎo)致KIT轉(zhuǎn)錄下降和KIT蛋白水平的低下，促進(jìn)PTC的形成[10]。有研究表明miR-146、miR-221和miR-222過度表達(dá)的甲狀腺癌患者的預(yù)后會(huì)相對(duì)的較差[11-12]，通過原位雜交的技術(shù)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)miR-146b的高表達(dá)在PTC中較濾泡狀甲狀腺癌（FTC）和未分化癌（ATC）更為普遍[13]。

PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路是生物體內(nèi)重要的生存信號(hào)通路，在甲狀腺癌組織中也可被激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡，增殖和遷移，在腫瘤形成和發(fā)展過程產(chǎn)生重要的作用。PTEN是一種腫瘤抑制基因，主要是通過脂質(zhì)磷酸酶活性作用于PI3K的下游靶分子PIP3，從而阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路所介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝及存活，實(shí)現(xiàn)其抑癌作用。PI3K活化的增強(qiáng)或者是PTEN活化的減弱導(dǎo)致AKT活化增強(qiáng)[14]。激活的AKT通路可以抑制p27kip1，進(jìn)而影響細(xì)胞周期的蛋白的表達(dá)[15]。Talotta等[16]在一項(xiàng)對(duì)大鼠甲狀腺細(xì)胞的研究中，通過抑制miR-21增加了PTEN的表達(dá)，從而減少了腫瘤細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲，相反增加miR-21的量則可觀察到相反的結(jié)果。miR-221和miR-222的序列與p27kip1的3’UTR區(qū)域內(nèi)有多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，推斷其為miR-221和miR-222的靶基因。兩者通過負(fù)向調(diào)節(jié)p27kip1蛋白的表達(dá)影響細(xì)胞周期，從而加強(qiáng)了細(xì)胞的增殖[17]。相反，抑制二者的表達(dá)，又可以使p27kip1的蛋白水平增加[16]。Mardente通過[18]體外研究發(fā)現(xiàn)，miR221/222可以通過抑制PTEN從而促進(jìn)了人甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞系BCPAP和未分化癌細(xì)胞系CAL62增值。

RET/PTC-RAS-BRAF信號(hào)通路改變是PTC的重要分子學(xué)表現(xiàn)[19]。BRAF基因突變持續(xù)激活BRAF激酶,造成MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路持續(xù)活化，細(xì)胞無限制分裂、增殖，而促進(jìn)腫瘤形成[20]。許多研究表明miRNAs與甲狀腺癌相關(guān)基因突變狀態(tài)有極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。Huang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在BRAF基因突變的PTC及正常甲狀腺細(xì)胞株中有多種miRNAs存在差異表達(dá)，推測(cè)這些miRNAs可能與BRAF基因突變有關(guān)。在RET/PTC融合基因的細(xì)胞中，也發(fā)現(xiàn)多種不同差異表達(dá)的miRNAs，部分miRNAs可能參與PTC發(fā)生的過程[22]。Nikiforova等[23]比較了BRAF、RAS、RET/PTC這三種不同突變的PTC，多種miRNAs表現(xiàn)出差異表達(dá)。在BRAF基因突變的樣本中，miR-221、miR-222、miR-146b表達(dá)具有明顯差異，miR-187在RAS突變的樣本中表達(dá)下降，而在RET/PTC突變組中miR-155出現(xiàn)明顯上調(diào)。2010年發(fā)表在《THYROID》雜志的文章顯示，在BRAF基因突變的PTC中miR-146b表達(dá)顯著高于對(duì)照的BRAF基因未突變組[24]。但Sheu等[25]研究卻顯示，miR-146b、miR-181b、miR-21、miR-221、miR-222雖然在PTC癌灶與正常甲狀腺組織之間有表達(dá)差異，卻未能發(fā)現(xiàn)在BRAF基因突變型組與野生型組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于miRNAs的失調(diào)與甲狀腺相關(guān)基因的關(guān)系，仍處于不斷研究中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能受標(biāo)本類型、例數(shù)和檢測(cè)方法等因素的影響，有待大樣本分組進(jìn)行深入研究。雖然目前報(bào)道了一系列的miRNAs在甲狀腺乳頭狀癌中表達(dá)異常，但對(duì)這些miRNAs的功能研究還相對(duì)缺乏，他們?cè)诩谞钕侔┌l(fā)生發(fā)展中的具體機(jī)制還不為人們熟知。由于不同的miRNA可以同時(shí)與不同的目的mRNA結(jié)合，同一miRNA可以同時(shí)與同一目的mRNA結(jié)合，這些特殊的生物學(xué)行為對(duì)單一的miRNA研究帶來了困難。所以未來我們還需借助于大數(shù)據(jù)的分析手段如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等組學(xué)的優(yōu)勢(shì)，深入地研究miRNAs的表達(dá)異常怎樣驅(qū)動(dòng)甲狀腺癌發(fā)生。

1.2 miRNAs在PTC中的表達(dá)及與臨床病理特征關(guān)系 許多學(xué)者在miRNAs與甲狀腺腫瘤的關(guān)系方面做了大量研究，包括在甲狀腺結(jié)節(jié)組織和患者血液中采用miRNA芯片分析和逆轉(zhuǎn)錄熒光定量PCR等方法進(jìn)行分析，這對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷以及甲狀腺癌侵襲和預(yù)后判斷有重要作用。雖然PTC屬于高分化腫瘤，預(yù)后較好，10年生存率90%以上，但在部分PTC甚至是微小PTC早期就可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至侵犯周圍神經(jīng)、血管及肌肉等組織，生物學(xué)行為與大多數(shù)PTC有著明顯不同。若能通過miRNAs的檢測(cè)預(yù)測(cè)PTC臨床生物學(xué)特征，則具有重要臨床意義。

一系列運(yùn)用基因芯片等方法對(duì)PTC的miRNAs表達(dá)情況分析可見，與正常的甲狀腺組織相比，多種miRNAs在PTC中有不同水平的上調(diào)或下調(diào)，如miR-21、miR-146、miR-155、miR-181、miR-197、miR-221、miR-222、miR-224等。2005年，He等[9]首先通過微陣列分析技術(shù)分析了15例PTC患者的30個(gè)標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)許多異常表達(dá)的miRNAs。與周圍正常甲狀腺組織中的表達(dá)相比，miR-221、miR-222、miR-146的表達(dá)有明顯差異。PTC中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織標(biāo)本中miR-146具有很大的差異，暗示了其在PTC的轉(zhuǎn)移中具有重要作用。此外，功能研究表明miR-146可以調(diào)控細(xì)胞周期、遷移及轉(zhuǎn)移[26-27]。許多PTC的miRNA研究證明miR-221/222上調(diào)與甲狀腺癌的臨床病理特征高度相關(guān)[28-29]。Sun等[30]的研究表明在高表達(dá)miR-221/222患者中更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，TNM分期也會(huì)更高。在體外的功能研究中發(fā)現(xiàn)，miR-221/222可以促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞系的增殖能力、克隆形成能力及細(xì)胞遷移能力。Gao等[31]按照侵襲轉(zhuǎn)移能力的強(qiáng)弱將PTC細(xì)胞株（IHH4）分為強(qiáng)弱兩組，在裸鼠中種植后，觀察淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及miRNAs的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，與侵襲相對(duì)弱組比較，侵襲較強(qiáng)組中有11種差異表達(dá)的miRNAs與轉(zhuǎn)移相關(guān)，其中miR-let-7b、miR-200a、miR-222、miR-106、miR-193表達(dá)上調(diào)，而miR-199b、miR-26a、miR-34、miR-29、miR-15a、miR-16 表達(dá)下調(diào)。推測(cè)這些miRNAs可能與PTC的侵襲能力和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。為了觀察miRNAs表達(dá)異常與PTC侵襲性之間的關(guān)系，Yip等[32]通過對(duì)PTC中miRNAs表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，與非侵襲性相比，侵襲性PTC患者組織中miR-146b、miR-221、miR-222、miR-155 和miR-31的表達(dá)上調(diào)，而miR-1、miR-34b、miR-130b、miR-138表達(dá)下調(diào)。其中miR-146b和miR-222的上調(diào)和miR-34b和miR-130b的下調(diào)具有顯著差異，且在進(jìn)一步的驗(yàn)證試驗(yàn)中同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，miR-146b在BRAF基因突變的腫瘤中與侵襲性PTC明顯相關(guān)。而且MET可能為miR-34b和 miR-1的靶基因，表現(xiàn)為在侵襲性腫瘤中，miR-34b和miR-1表達(dá)下降，而MET相應(yīng)高表達(dá)。Yu等[33]對(duì)245例PTC患者、良性結(jié)節(jié)患者及正常成人的miRNAs的檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于良性結(jié)節(jié)和正常成人，PTC患者血清中l(wèi)et-7e、miR-151-5p和miR-222的表達(dá)明顯增高，3種miRNAs對(duì)于診斷敏感性及特異性均較高。且3種miRNAs的表達(dá)與腫瘤大小、腫瘤分期等臨床病理特征有較強(qiáng)的相關(guān)性。在腫瘤被切除后，血清中的miR-151-5p和miR-222表達(dá)相應(yīng)下降。通過Pearson相關(guān)分析顯示，組織與血清的miRNAs具有相關(guān)性。

大量的研究已經(jīng)證明miRNAs在其他的惡性腫瘤中的轉(zhuǎn)移及預(yù)后發(fā)揮著重要的作用。一些先進(jìn)的研究技術(shù)如二代測(cè)序技術(shù)已經(jīng)能夠幫助我們識(shí)別成千上萬miRNAs，然而只有一小部分的miRNAs被證明與甲狀腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)。單靠這些少量的miRNA去合理的評(píng)估患者的病情，指導(dǎo)治療和預(yù)后尚存在困難。因此，我們?nèi)孕枰罅康捏w內(nèi)和體外的研究去尋找更多的與甲狀腺癌臨床病理特征相關(guān)miRNAs，揭示其促進(jìn)甲狀腺癌發(fā)生與發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制。

1.3 miRNAs表達(dá)在PTC診斷中的應(yīng)用 據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，甲狀腺結(jié)節(jié)中有5%～15%是甲狀腺癌，因而臨床中有相當(dāng)大部分甲狀腺結(jié)節(jié)無需行手術(shù)切除。甲狀腺FNA細(xì)胞學(xué)檢查被認(rèn)為能較好地對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行術(shù)前鑒別，但除因受采集細(xì)胞數(shù)、病理細(xì)胞數(shù)的臨床經(jīng)驗(yàn)等因素的限制，其應(yīng)用受限，且約10%～40%結(jié)節(jié)的FNA細(xì)胞學(xué)檢查不能明確診斷。鑒于miRNAs相對(duì)于其他RNA具有相對(duì)穩(wěn)定、容易檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，因而借助miRNAs的檢測(cè)實(shí)現(xiàn)對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確診斷應(yīng)運(yùn)而生。

多種良性甲狀腺疾病和甲狀腺癌可以通過幾種miRNAs得以區(qū)分。研究發(fā)現(xiàn)，在濾泡性腺瘤中，miR-339和miR-224表達(dá)明顯上調(diào)[34]；在橋本甲狀腺炎中則可見到miR-141的表達(dá)下調(diào)[35]；Graves病中則發(fā)現(xiàn) miR-154、miR-376b 和miR-431下調(diào)明顯，而且其下調(diào)可能與病情活動(dòng)有密切相關(guān)性。PTC中miR-146b、miR-221和miR-222表達(dá)明顯升高；miR-187則在FTC中表達(dá)上調(diào)；而ATC中miR-125b和miR-26a表達(dá)下調(diào)[32]，miR-146a則表達(dá)上調(diào)，并且后者可能通過NF-kB中起作用。

Pallante等[26]通過對(duì)比穿刺針吸活檢取到的腫瘤組織與正常組織miRNAs表達(dá)發(fā)現(xiàn)有5種miRNAs相對(duì)有較高表達(dá)水平，其中miR-221、miR-222和miR-18b具有顯著差異。Nikiforova等[36]利用7種高表達(dá)的miRNAs在穿刺標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miRNAs具有較好的應(yīng)用價(jià)值。若以單個(gè)miRNA增加2倍以上為標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)診斷的準(zhǔn)確度95%，敏感度為100%，特異度94%；若多個(gè)miRNAs增加2倍以上，則腫瘤的診斷準(zhǔn)確度上升為98%，敏感度為88%，特異度100%。Chen等[37]通過用RT-PCR檢測(cè)分析手術(shù)標(biāo)本以及細(xì)針穿刺活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，與FTC、增生結(jié)節(jié)和正常甲狀腺組織相比，在PTC中miR-146b具有明顯高表達(dá)，而在FTC，濾泡狀腺瘤以及良性結(jié)節(jié)樣增生組織中表達(dá)水平很低，并成功在細(xì)針穿刺的標(biāo)本中得到驗(yàn)證。Mazeh等[38]研究發(fā)現(xiàn)miR-221在27例PTC細(xì)針穿刺組織中19例表達(dá)上調(diào)，且其診斷PTC敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值、陽性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率可分別達(dá)95%、100%、96%、100%和98%。

Kitano等[39]對(duì)FNA難以診斷的47例甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)切除后的甲狀腺組織通過RT-PCR方法進(jìn)行了miRNAs的表達(dá)分析顯示，與良性甲狀腺腺瘤相比，34種miRNAs在惡性腫瘤中的表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中miR-146b、miR-222、miR-221等 14種 miRNAs表達(dá)上調(diào)，而 miR-126、miR-7、miR-451、miR-144等20種miRNAs表達(dá)下調(diào)。其中，miR-7、miR-126對(duì)良惡性的鑒別診斷準(zhǔn)確性最高，ROC曲線下面積分別達(dá)0.81和0.77，并認(rèn)為兩者有助于FNAB的術(shù)前診斷。Vriens等[40]對(duì)104例不同類型甲狀腺組織的miRNAs表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，miR-100、miR-125b、miR-138、miR-768-3p過度表達(dá)于濾泡細(xì)胞起源的惡性腫瘤中。將此4種miRNAs運(yùn)用在125例FNA診斷不清的樣本中區(qū)別良惡性腫瘤，其整體準(zhǔn)確率為79%，其中miR-138在FNA樣本中的準(zhǔn)確度75%。Keutgen等[41]分析29例FNA難診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)組織的miRNAs表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)將 miR-222、miR-21、miR-181a、miR-146b運(yùn)用在特定模型中后，整體的敏感性、精確性、特異性均較好。而將其運(yùn)用在72例細(xì)胞病理診斷不明確的FNA標(biāo)本上，在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別上的敏感性為100%、特異性為86%。

雖然現(xiàn)有的研究已經(jīng)初步顯示了miRNAs在甲狀腺癌診斷方面的應(yīng)用價(jià)值及其潛在優(yōu)勢(shì)，但這些miRNAs的變化僅是一個(gè)量的變化而并非質(zhì)的變化，這一特點(diǎn)使得miRNAs在臨床的病理診斷中應(yīng)用受到限制。隨著檢測(cè)miRNAs的技術(shù)如原位雜交技術(shù)、RT-PCR、測(cè)序技術(shù)的不斷完善，越來越多的miRNAs的臨床意義將被人們認(rèn)識(shí)，這將為甲狀腺癌的診斷和預(yù)后帶來很大的幫助。

2 甲狀腺濾泡癌中miRNAs的差異表達(dá)

在臨床上，因甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma,FTC）與濾泡性腺瘤等良性結(jié)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)相似，臨床常規(guī)檢查如彩色超聲準(zhǔn)確率低，影響FTC的早期治療。因此通過miRNAs的表達(dá)，提高FTC患者的診斷率，降低此類患者的漏診率對(duì)FTC患者具有積極而重要的意義。但目前，針對(duì)FTC相關(guān)miRNA的研究還較少。

Stokowy等[42]通過對(duì)23例FTC、20例濾泡腺瘤和4例正常甲狀腺組織的分析研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TC與濾泡狀腺瘤組織之間存在差異表達(dá)的miRNAs，其中miR-192、miR-197、miR-328及miR-346，特別是miR-197和miR-346在FTC中過度表達(dá)。將miR-197和miR-346轉(zhuǎn)染至FTC株后發(fā)現(xiàn)，任何一個(gè)在體外過度表達(dá)都可以誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，而如果其表達(dá)被抑制，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)也會(huì)停滯。在PTC中過度表達(dá)的miR-221和miR-222不在濾泡瘤樣病變中發(fā)揮作用。此外，miR-197和miR-346的過度表達(dá)可抑制相應(yīng)靶基因在體內(nèi)外的表達(dá)水平。miR-197的靶基因ACVRl和TSPAN3在FTC中比濾泡腺瘤中表達(dá)明顯下調(diào)，而miR-346靶基因EFEMP2和CFLAR在FTC中表達(dá)也有所下調(diào)。因而推測(cè)這些miRNAs和靶基因可用于術(shù)前診斷。Nikiforova等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，在典型FTC中 miRNAs表達(dá)上調(diào)最多有 miR-187、miR-221、miR-155、miR-222和miR-224等，而在嗜酸細(xì)胞亞型中觀察到miR-183、miR-187、miR-197、miR-221、miR-222和 miR-339表達(dá)升高。對(duì)幾類甲狀腺癌的miRNA表達(dá)進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，濾泡上皮組織來源分化程度不一的甲狀腺癌組織相應(yīng)miRNA表達(dá)差異也不同。miR-187，miR-22l，miR-222及miR-181b在癌組織中均較高表達(dá)，但表達(dá)增高程度在各腫瘤組織中略有不同。其中miR-187在PTC中表達(dá)平均增高達(dá)73.7倍，在FTC中增高在33.4～53.7倍之間，而在低分化癌中增高為23.5倍。miR-22l在PTC中表達(dá)平均增高為19.1倍，在FTC中增高在3.6～46.9倍之間，在低分化癌中增高為20.6倍。

此外，Colamaio等[43]通過對(duì)miR-191在濾泡腺瘤、FTC、PTC、甲狀腺去分化癌和PTC濾泡亞型的表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，miR-191在FTC、濾泡腺瘤和PTC濾泡亞型中均表達(dá)下調(diào)。在FTC和濾泡腺瘤中，CDK6的過表達(dá)與miR-191的表達(dá)下降有關(guān)，認(rèn)為miR-191可能通過調(diào)節(jié)CDK6來發(fā)揮作用。因此認(rèn)為miR-191的表達(dá)下降在甲狀腺濾泡組織類型的腺瘤中起重要作用。Vriens等[40]對(duì)104例甲狀腺標(biāo)本的和125例FNA診斷不清的樣本miRNAs分析顯示，僅miR-125b在FTC中過度表達(dá)。

盡管研究miRNA與分化型甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)與遺傳學(xué)機(jī)制有重要的意義。但目前尚無分化型甲狀腺癌特異性miRNA并應(yīng)用于術(shù)前診斷、靶向治療及術(shù)后隨訪，但隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的理念深入人心，借助臨床大樣本的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)手段，miRNAs在DTC發(fā)生及發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制一定會(huì)取得突破性進(jìn)展，從而推動(dòng)miRNAs在DTC規(guī)范性診治領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用。

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文稿所含圖表的具體要求

本刊采用三橫線表，如遇有合計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理內(nèi)容（如t值、P值等），則在此行上面加一條分界橫線；表內(nèi)數(shù)據(jù)要求同一指標(biāo)有效位數(shù)一致，一般按標(biāo)準(zhǔn)差的1/3確定有效位數(shù)。表格中注釋用的角碼符號(hào)采用單個(gè)角碼的形式，按a、b、c、d、e、f…順序選用，在表注中依先縱后橫的順序依次標(biāo)出。單一角碼用于表示P＜0.05；若用表示P＜0.01，則用雙角碼，如“aP＜0.05；aaP＜0.01”。線條圖的高寬比例以5∶7為宜。

圖片要求有良好的清晰度和對(duì)比度，建議采用tif格式，按其在正文中出現(xiàn)的先后次序連續(xù)編碼。組織（病理）學(xué)圖片應(yīng)注明染色方法和放大倍數(shù)。圖片若為人像，應(yīng)征得本人的書面同意，或遮蓋其能被辨認(rèn)出系何人的部分。

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R736.1

A

1007-6948(2017)06-0684-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.06.032

國家自然科學(xué)基金（81472580）

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院甲狀腺頸部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津 300060）

高明，E-mail:headandneck@126.com

（收稿：2016-11-12 修回：2017-10-25）

（責(zé)任編輯 張靜喆）