唐 曉張 娟

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛藥物治療的合理選擇

唐 曉1張 娟2

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛；藥物治療；聯(lián)合用藥

帶狀皰疹是人體中水痘-帶狀皰疹病毒再次活躍所致的一種綜合征。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）是帶狀皰疹的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥[1]。神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療，包括預(yù)防用藥和治療用藥（緩解疼痛），應(yīng)考慮藥物的有效性、安全性和耐受性，以及患者的臨床情況（如:并發(fā)癥、禁忌證等）。對(duì)于難治性神經(jīng)病理性疼痛可考慮聯(lián)合用藥[2]，藥物選擇應(yīng)個(gè)體化。關(guān)于PHN的藥物治療國(guó)內(nèi)外大體類似，這些治療已經(jīng)在學(xué)會(huì)達(dá)成共識(shí)：如國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)（IASP）（2007年）[3]、歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟（EFNS）（2010年）[4]、美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（2004年）[5]、中國(guó)神經(jīng)病理性疼痛診療專家組（2013年）[6]。臨床研究[7-13]顯示，帶狀皰疹疫苗、加巴噴丁+抗病毒藥、阿米替林+抗病毒藥等在預(yù)防PHN方面有很好的效果。目前推薦的治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑（如普瑞巴林、加巴噴?。?、三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制藥（SNRI）以及5%利多卡因貼片。其他治療用藥包括阿片類鎮(zhèn)痛藥、曲馬多、抗癲癇藥（如拉莫三嚓、托毗醋）、NMDA受體拮抗劑及局部辣椒素等。

1 預(yù)防用藥：

在50歲以上的帶狀皰疹患者中，PHN發(fā)生率為10%～20%,且患PHN的風(fēng)險(xiǎn)和疼痛的嚴(yán)重程度隨著年齡增長(zhǎng)而增加[7]。目前還沒(méi)有哪種方法對(duì)預(yù)防PHN有效。當(dāng)前比較有效的方法是通過(guò)疫苗或者藥物來(lái)預(yù)防帶狀皰疹和PHN的發(fā)生，在一個(gè)大樣本臨床試驗(yàn)中（＞38 000人且＞60歲），疫苗顯示出了它的有效性和安全性，它能夠減少61.1%帶狀皰疹和66.5%PHN的發(fā)生[8-9]。但是，疫苗的應(yīng)用時(shí)間較短，沒(méi)有有效的數(shù)據(jù)顯示它在預(yù)防帶狀皰疹和PHN的長(zhǎng)期有效性[10]。同時(shí)也有文獻(xiàn)指出，48%的接種者注射點(diǎn)出現(xiàn)了局部反應(yīng)，如紅斑，腫脹等過(guò)敏反應(yīng)[11]。在一個(gè)133人（＞50歲）的開(kāi)放性試驗(yàn)中，在發(fā)疹的72h內(nèi)給予伐昔洛韋（1000mg 1天3次，7天）+加巴噴?。?00-3600mg/d，4～8周），帶狀皰疹性疼痛的發(fā)生率為9.8%[12]，低于10%～20%的水平。說(shuō)明在皰疹剛開(kāi)始的72h內(nèi)給予加巴噴丁+抗病毒藥，能夠減少PHN的發(fā)生率[12]。在一個(gè)72人（＞60歲）的對(duì)照試驗(yàn)中，在診斷帶狀皰疹后給予阿米替林（25mg/d）+抗病毒藥,帶狀皰疹治愈6個(gè)月后，PHN發(fā)生率下降一半以上[13]。

2 治療用藥

2.1 一線治療用藥

2.1.1 鈣離子通道調(diào)節(jié)劑 （1）加巴噴丁、普瑞巴林：兩者的主要作用機(jī)制是抑制鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少來(lái)發(fā)揮作用[14]。加巴噴?。?200～3600 mg/d）[15]和普瑞巴林（150～600mg/d）[16]，在PHN治療中均顯示出有效性和安全性，且普瑞巴林優(yōu)于加巴噴丁，這是因?yàn)榍罢哂懈玫纳锢枚群透焖龠_(dá)到最高血藥濃度。不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡沒(méi)有關(guān)系[16]，即使對(duì)于慢性腎功能不全的患者，減量使用也很安全。普瑞巴林和加巴噴丁最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是嗜睡和頭暈，也可能引起口干、外周水腫和體質(zhì)量增加，然而這些不良反應(yīng)隨著治療的進(jìn)展會(huì)自行緩解，不必終止治療[17]。但有文獻(xiàn)指出，在PHN的治療中，加巴噴丁與普瑞巴林不能起到有效的作用，可能原因包括：①?zèng)]有達(dá)到最小有效劑量；②給藥的方法；③維持一個(gè)合適的藥物劑量；④治療過(guò)程中病人的忍耐程度[18]。（2）卡馬西平、奧卡西平：主要機(jī)制是阻滯可興奮細(xì)胞膜的鈉通道?？R西平（200～1200mg）是最早應(yīng)用于臨床的抗癲癇類藥，且目前仍在廣泛使用，可作為三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的一線用藥。主要不良反應(yīng)為：皮膚紅斑，廣泛脫皮，壞死；也包括肝酶誘導(dǎo)，低鈉血癥以及一些全身癥狀（鎮(zhèn)靜，頭暈等）[19]。有報(bào)道約翰遜（Stevens-Jonnson）綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等嚴(yán)重副作用，故在應(yīng)用時(shí)要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，尤其用于老年人時(shí)[20]。在一個(gè)開(kāi)放性臨床試驗(yàn)[20]中，卡馬西平或加巴噴丁沒(méi)有良好效果的患者再給予奧卡西平單藥治療8周，起始劑量為150mg/d,以后每2天增加150mg，直到維持900mg/d。結(jié)果顯示，1周后表現(xiàn)出有效性，在觸誘發(fā)痛方面有明顯的治療效果，并改善患者的生理功能和提高生活質(zhì)量。而且?jiàn)W卡西平有較好的耐受性,只有極少數(shù)患者出現(xiàn)輕中度的頭暈、惡心和鎮(zhèn)靜等不適。故奧卡西平對(duì)PHN的治療有不錯(cuò)的前景。

2.1.2 三環(huán)類抗抑郁藥 阿米替林、去甲替林和地昔帕明，通過(guò)增加5-羥色胺和去甲腎上腺素水平以及阻斷電壓依賴鈉離子通道和腎腺素能受體，調(diào)節(jié)疼痛下行通路來(lái)發(fā)揮作用[21]。有臨床研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，阿米替林（65～100mg/d）、去甲替林（30～75mg/d）和地昔帕明（50～150mg/d）治療PHN有效，地昔帕明的療效不如阿米替林，去甲替林與阿米替林療效相似，且去甲替林耐受性較好[24]。有分析顯示，大部分患者對(duì)三環(huán)類抗抑郁藥有輕微的不良反應(yīng)，除眩暈和鎮(zhèn)靜作用外，最多的是抗膽堿能作用（口干、便秘、尿潴留），這可能與心臟毒性有關(guān)，包括心肌梗死和心律不齊[25]。因此，對(duì)于易受藥物不良反應(yīng)和心臟毒性影響的患者（如老年人），需要考慮其他治療。

2.1.3 5%利多卡因貼片 通過(guò)阻滯電壓依賴鈉離子通道，降低初級(jí)傳入神經(jīng)疼痛感受器產(chǎn)生的異常沖動(dòng)來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在一項(xiàng)四年的臨床研究中[26]， 80%的PHN患者得到滿意的效果，19%的患者出現(xiàn)輕度局部皮膚反應(yīng)（有可能對(duì)透氣敷料有反應(yīng)），如瘙癢、紅疹和皮炎。故應(yīng)用5%利多卡因貼片有很好的有效性和耐受性。隨著治療的進(jìn)展，局部止痛效果沒(méi)有減弱，藥物相關(guān)性副作用也沒(méi)有增加，故可以長(zhǎng)期應(yīng)用。對(duì)眼部的PHN，5%利多卡因滴眼劑有很好的有效性和耐受性，單次應(yīng)用15min后，平均緩解疼痛36h，僅出現(xiàn)局部輕微的刺激癥狀，停藥幾個(gè)小時(shí)后自行緩解[27]。也有臨床試驗(yàn)顯示，利多卡因的治療效果不會(huì)低于普瑞巴林[26]。

2.2 其他治療用藥

2.2.1 阿片類鎮(zhèn)痛藥 阿片類藥物治療PHN一直存在爭(zhēng)議。臨床試驗(yàn)表明，強(qiáng)阿片類藥羥考酮、嗎啡、美沙酮和芬太尼類治療PHN有效[28-29]。而在與去甲替林和去郁敏的比較中，嗎啡和美沙酮沒(méi)有被證明存在明顯優(yōu)勢(shì)，推薦使用緩釋劑型,可以維持一個(gè)合理的血藥濃度[30]。長(zhǎng)期使用這些藥物會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)為便秘、惡心、疲勞和食欲減退[31]，如出現(xiàn)成癮性，需逐步停藥。當(dāng)局部應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥取得良好的效果時(shí)，轉(zhuǎn)用芬太尼透皮貼后,便秘、惡心癥狀較口服嗎啡緩釋片治療明顯減輕,嘔吐癥狀也有所減輕;在使用2～10周后皮膚反應(yīng)有所減輕,一些不良反應(yīng)如頭痛、腹瀉、呼吸困難、出汗增多等癥狀在增加劑量初期出現(xiàn)[32]。與口服緩釋嗎啡相比,絕大多數(shù)患者偏愛(ài)芬太尼透皮貼劑止痛治療，說(shuō)明芬太尼透皮貼劑可以穩(wěn)定地控制疼痛,減輕口服藥物的不良反應(yīng),具有良好的耐受性。作用于阿片受體和5-羥色胺-去甲腎上腺素受體的曲馬多，其有效性較強(qiáng)阿片類藥物差，但耐受性較強(qiáng)阿片類藥物好[33]。研究表明，曲馬多（100～400mg/d）對(duì)于出現(xiàn)自發(fā)性疼痛的PHN患者有效，但注意不要與5-羥色胺能藥物同時(shí)使用，以避免5-羥色胺綜合征的發(fā)生，該藥成癮性低，如果出現(xiàn)，需緩慢停藥[33]。

2.2.2 局部辣椒素 辣椒素是辣椒素I型受體激動(dòng)劑，通過(guò)先激活后降低皮膚內(nèi)神經(jīng)纖維的敏感性來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。研究表明，辣椒素軟膏（0.025%和0.075%）和NGX-4010（8%辣椒素貼片）對(duì)PHN治療有效且安全，辣椒素軟膏在開(kāi)始治療兩周內(nèi)即可產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛作用，但達(dá)到最大的鎮(zhèn)痛效果至少要治療4周；需要每天應(yīng)用，并且引起局部燒灼感限制了它的應(yīng)用[34-36]。NGX-4010（8%辣椒素貼片）較辣椒素軟膏（0.025%和0.075%）更有效[37]，在應(yīng)用后快速達(dá)到治療效果，并且持續(xù)約5個(gè)月的時(shí)間，僅發(fā)現(xiàn)局部短暫的輕中度的紅斑、疼痛、水腫，上述癥狀在試驗(yàn)過(guò)程中逐漸減輕或消失[37]。

2.2.3 硫酸鎂 雖然沒(méi)有廣泛用于治療PHN,但研究顯示，在抗驚厥類藥和三環(huán)類抗抑郁藥治療PHN沒(méi)有效果的情況下，與安慰劑組相比，硫酸鎂靜脈注射20和30min時(shí)，疼痛明顯減輕，且靜脈注射硫酸鎂安全、耐受性良好[38-39]。

2.2.4 其他 抗癲癇藥（如拉莫三嗪、托毗醋等），NMDA受體拮抗劑（氯胺酮、右美沙芬、美金剛和金剛烷胺等）等藥物治療效果尚不明確[4]。

3 聯(lián)合用藥

3.1 加巴噴丁+去甲替林 聯(lián)合用藥（加巴噴?。?600mg/d+去甲替林＜100mg/d）的效果明顯優(yōu)于兩種藥物單用（加巴噴?。?600mg/d，去甲替林＜100mg/ d），除聯(lián)合用藥組口干的發(fā)生率高于加巴噴丁治療外，最大耐受劑量聯(lián)合用藥和單藥治療的不良反應(yīng)相似;聯(lián)合用藥可顯著改善PHN的主要并發(fā)癥（睡眠障礙）[29]。因此，聯(lián)合用藥可更好地緩解PHN患者的疼痛。

3.2 普瑞巴林+阿米替林 在一項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床研究中（45人）[40]，聯(lián)合用藥（普瑞巴林75mg 1天2次+阿米替林25mg 1天1次）的效果優(yōu)于兩種藥物單用（普瑞巴林75mg，1天2次，阿米替林25mg，1天1次）。在治療8周后，聯(lián)合用藥和單藥治療的不良反應(yīng)相似，阿米替林組的患者普遍出現(xiàn)口干，普瑞巴林組出現(xiàn)乏力和頭暈，聯(lián)合用藥組同時(shí)出現(xiàn)頭暈和口干。故可認(rèn)為單獨(dú)用藥效果不好的情況下可以嘗試聯(lián)合用藥。

3.3 嗎啡+加巴噴丁 研究[41]顯示，與單藥治療（嗎啡120mg/d,加巴噴丁3200mg/d）相比，嗎啡和加巴噴丁聯(lián)用（嗎啡60mg/d+加巴噴丁2400mg/d）可更好地緩解疼痛。聯(lián)合用藥組便秘和鎮(zhèn)靜的發(fā)生率高于加巴噴丁單藥治療組，口干的發(fā)生率高于嗎啡單藥治療組。最大耐受劑量方面聯(lián)合用藥和單藥治療的不良反應(yīng)相似。與單用嗎啡相比，聯(lián)合用藥更能減輕情緒反應(yīng)，有更好的效果和社會(huì)功能評(píng)分。因此，聯(lián)合用藥更有效且不良反應(yīng)沒(méi)有明顯增加，表明聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥。

3.4 5%利多卡因貼片+普瑞巴林 在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（148人）[29]中，5%利多卡因貼片或普瑞巴林（150～600mg/d）單藥治療4周后，治療效果不理想的患者接受5%利多卡因貼片+普瑞巴林（150～600mg/d）聯(lián)合用藥8周，PHN疼痛緩解。大部分不良反應(yīng)與普瑞巴林有關(guān)，當(dāng)向普瑞巴林治療中加入5%利多卡因貼片時(shí)，普瑞巴林用量減少。因此，聯(lián)合用藥更易耐受。

3.5 新型用藥 A型肉毒素（BTX-A）[42]、EMA401[43]、KA1-1678[44]、JTS-653[45]等藥物在治療PHN方面具有一定效果。

預(yù)防用藥的主要目的是阻止或減少PHN的發(fā)生。盡早應(yīng)用疫苗、加巴噴丁+抗病毒藥、阿米替林+抗病毒藥能夠起到不錯(cuò)的效果，尤其對(duì)于年齡＞60歲的帶狀皰疹患者。治療用藥的主要目的是通過(guò)緩解疼痛來(lái)提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)于輕中度疼痛的PHN患者或者老年P(guān)HN患者，應(yīng)先給予局部用藥，與全身用藥相比，局部用藥效果確切且副作用小，患者有更好的耐受性，5%利多卡因貼片較8%辣椒素貼片、芬太尼透皮貼更有效且局部不良反應(yīng)更少。治療效果不好的患者或中重度疼痛的患者應(yīng)考慮聯(lián)合用藥，選擇兩種全身用藥或一種全身用藥加局部用藥較單獨(dú)用藥有效；與應(yīng)用兩種全身用藥相比，應(yīng)用一種全身用藥加局部用藥不良反應(yīng)更少且耐受性更好。對(duì)于以上方法治療效果不好的患者，最后再考慮應(yīng)用其他用藥或其他治療手段來(lái)治療PHN。

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（收稿：2016-05-31 修回：2016-06-13）

國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81202823/H2902）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃（No.2014KYA157）；浙江省科技廳創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)課題（No. 2011R50022-2）；浙江省自然科學(xué)基金（No.LY16H290003）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）；2浙江省中醫(yī)院麻醉科（杭州，310006）

張娟，Tel：17826865090；E-mail：haishi46@163.com